Activators hemorrhagic fevers and them epidemiology

Abstract


The current epidemiological characteristics of pathogens of especially dangerous infections abroad and in the Russian Federation are given. The biology of the causative agents of hemorrhagic fevers, as well as their species and subspecies, is especially reflected. The biology and epidemiology of the most common causative agents of hemorrhagic fevers are described in more detail: Dengue, Ebola, Marburg, Lassa, Machupo (Bolivian), Hanin (Argentinean) fever, Rift Valley fever, Omsk, Congo-Crimean, and renal fever their intermediate hosts - mosquitoes and ticks, the options for getting these pathogens into the human body. The most severe and widespread human infections, caused by alpha viruses and flaviviruses, the most severe epidemics in various countries are characterized. The modern systematics and immunopathogenesis of the causative agents of these infections, the features of virological and immunological diagnostics using both classical and modern techniques are presented. The new pathogens of hemorrhagic fevers, which have been fatal in recent years, are described. Given the current tense situation associated with the causative agents of hemorrhagic fevers, measures are proposed that are aimed at preventing the entry of pathogens into the Russian Federation, as well as the algorithm of actions of employees of medical institutions when patients with suspected infection associated with causative agents of especially dangerous infections are admitted.

Full Text

В Советском Союзе была развитая система кон- троля за эпизоотиями в природных очагах. Этому способствовали структуры противочумной системы. Каждый случай выявления возбудителей особо опас- ных инфекций (ООИ) анализировался, проводились противоэпидемические мероприятия. Успешность борьбы с инфекциями и результативность их лечения во многом определяются эффективностью методик их ранней диагностики. Особенно велика роль микро- биологических исследований при диагностике особо опасных и высококонтагиозных инфекций. В настоящее время в связи со значительно возросшей миграцион- ной активностью населения возникновение случаев заболевания связано не столько с активностью при- родных очагов, сколько с завозом инфекций. Так, на территорию Российской Федерации (РФ) ежегодно прибывает из-за рубежа более 42 тысяч самолетов, привозящих более чем 4,3 млн пассажиров, в том чис- ле 1 млн 640 тысяч из неблагоприятных по ООИ стран Азии, Африки, Америки. Кроме того, современный этап характеризуется появлением 1-2 новых возбудителей в год и увеличением на 25-57 % числа инфекционных болезней с атипичными проявлениями. Все чаще по- являются случаи гриппа, вызванные новыми штаммами с пандемическим потенциалом. Стала абсолютной реальностью угроза завоза и распространения дикого и вакцинородственного полиовируса. Зарегистриро- ваны активизация и расширение ареала циркуляции новых вариантов энтеровирусов, природноочаговых инфекций (вспышка сибирской язвы на полуострове Ямал на фоне крупной эпизоотии среди северных оленей). Продолжаются вспышки кори, а также не- однозначная ситуация с вакциноуправляемыми ин- фекциями (краснуха, ветряная оспа, коклюш и др.). Имеет место увеличение роли инфекционных агентов в соматической патологии, а также глобальное распро- странение лекарственной резистентности и снижение эффективности этиотропной терапии (на 20-90 %) [6]. На этом фоне распространение возбудителей гемор- рагических лихорадок представляется особо важным, так как многие случаи заканчиваются летально [5, 7]. В настоящее время опасность возникновения за- возных случаев заболевания большей частью связана с возбудителями геморрагических лихорадок (ГЛ). К ним относятся возбудители ГЛ Эбола, Марбург, Ласса, Мачупо (Боливийской), Хунин (Аргентинской), лихорадки долины Рифт, Денге, Желтой лихорадки, Венесуэльской, Омской, Конго-Крымской, Гуанарито, Чикунгунья, ГЛ с почечным синдромом (ГЛПС), Кья- санурской лесной болезни, Сабиа и др. Появились новые ГЛ: Алкхурма (Alkhurma), тяжелая лихорадка с геморрагическим синдромом (severe fever with thrombocytopenia syndrome - SFTS), Lujo ГЛ. Поэтому пересмотреть существующую и проанализировать но- вую информацию о возбудителях ГЛ представляется чрезвычайно важным. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 163 Обзоры Установлено, что наиболее часто выявляется ли- хорадка Денге (ЛД), таблица 1. Таблица 1 Наиболее часто выявляемые лихорадки, заболеваемость и летальность от них Лихорадка Заболеваемость Летальность, % Эбола 7026 случаев на 2015 год, 7 вспышек 60 Марбург 465 случаев на 2015 год, 2 вспышки 80 Ласса 300000-500000 ежегодно 20-60 Денге 50000000 ежегодно 20-50 Конго-Крымская Несколько тысяч в год 20-50 Рифт-Валли До 200 тысяч ежегодно 3,3 ЛД - это острая зооантропонозная арбовирусная инфекция с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя. Синонимы - Филлипинская, Тайская, Сингапурская геморрагическая лихорадка, инфекци- онная тромбопеническая пурпура. Характеризуется развитием тромбогеморрагического синдрома, шока, высокой летальностью. Распространена в странах с тропическим и субтропическим климатом. В РФ также наблюдается ее неуклонный рост. Так, в 2009 г. зарегистрированы 2 случая, в 2010 г. - 21, в 2011 г. - 42, в 2012 г. - 63, в 2013 г. - 170, в 2014 г. - 86, в 2015 г. - 136, в 2016 г. - 139, в 2017 г. - 93 случая. Заражение в основном происходило при посещении Таиланда, Индонезии, Индии, Вьетнама, Бангладеш. За последние 20 лет в Таиланде в 2013 г. отмечался самый высокий уровень заболеваемости. Число по- страдавших составило 153000 человек. Из них 132 человека погибли. В 2017 г. зарегистрированы эпи- демии в Индии, Вьетнаме, Перу. Выявлено 4 серотипа вируса, которые могут вызы- вать геморрагическую ЛД и шоковый синдром Денге. В патогенезе заболевания особо важная роль принад- лежит серотипам 1, 3, 4. То, что геморрагическая форма заболевания развивается лишь у местных жителей, было опровергнуто в 2017 г. М.А. Сайфуллиным [6]. В эпидемиологии заболевания установлены лесной, сельский, городской циклы. Во всех циклах перенос- чиком возбудителя являются комары Aedes aegypti у человека и Aedes albopictus у обезьян. Эндемичные районы - 42о северной и 40о южной широты, области с высокой влажностью. В очаге болеют преимуществен- но дети и приезжие. Ареалы Aedes aegypti выявлены и в РФ в Краснодарском крае. Так, сотрудники Сочинской причерноморской противочумной станции при сборе комаров еще в августе - сентябре 2001-2004 гг. всего на расстоянии 10-30 м от домов индивидуальной за- стройки идентифицировали их как Aedes aegypti. Существуют две самостоятельные клинические формы этой болезни. 1. ЛД, характеризующаяся повышением темпера- туры, сильными болями в мышцах и суставах, а также лейкопенией и формированием лимфаденита. Боли в суставах и мышцах вынуждают больного изменить походку, это и определило название болезни (англ. dandy - франт). 2. Геморрагическая ЛД, для которой помимо лихорадки характерны тяжелая геморрагическая диарея, шок и высокая летальность. Возбудителем ЛД и ГЛ Денге является один и тот же вирус, который был выделен и изучен в 1945 г. А. Себином. Этот вирус во многом подобен другим фла- вивирусам. Он имеет сферическую форму, диаметр вириона около 50 нм, на поверхности суперкапсида расположены выступы длиной 6-10 нм. Вирус патоге- нен для новорожденных мышей при заражении внутрь мозга и в брюшную полость, а также для обезьян; размножается в культурах некоторых перевиваемых клеток. Чувствителен к высокой температуре (бы- стро инактивируется при 56°С), эфиру, формалину и другим дезинфектантам, но долго сохраняется в лиофилизированном состоянии и при температуре 70°С. Единственным резервуаром вируса является человек, а основным переносчиком вируса - комары Aedes aegypti, иногда A. albopictus [7]. Поэтому и зоны очагов ЛД совпадают с ареалами этих комаров: тропические и субтропические районы Африки, Азии, Америки и Австралии. Имеются сведения о суще- ствовании джунглевого варианта ЛД в Малайзии, где переносчиком вируса служит комар A. niveus, однако эта форма существенного эпидемиологического значения не имеет. Основную роль играет городская форма ЛД. Эпидемии городской ЛД в определенных эндемичных районах наблюдаются регулярно и охва- тывают большое количество людей. В иммунопатогенезе ЛД много общего с другими вирусными ГЛ. Так, первичная репликация вируса происходит в клетках моноцитарно-фагоцитарной системы. Репликация сопровождается накоплением перекрестно реагирующих антитромбоцитарных и антиэндотелиальных антител. Это способствует раз- витию синдрома системного воспалительного ответа с последующей генерализацией воспалительной реакции, активации системы комплемента и повреж- дения сосудов микроциркуляторного русла. В течении ЛД выделяют бессимптомную сероконверсию вируса, недифференцированную вирусную лихорадку, класси- ческую ЛД, геморрагическую ЛД, лихорадочный пери- од от 3 до 15 суток, чаще 5-8 суток [3, 5]. Вот описание классической ЛД российскими туристами: «началась резкая боль в области спины, заболела голова, под- нялась высокая температура. Присоединилась сыпь. Аллергическая сыпь покрыла все тело. Зуд не давал спать. Сыпь была даже на ступнях, ощущения, что идешь по раскаленным углям». При скрининговом обследовании на маркеры ЛД используется иммуноферментный анализ (ИФА) с обнаружением антител изотипа М (IgM) - ИФА-IgM. Однако целесообразнее одновременное исполь- зование полимеразной цепной реакции (ПЦР) и ИФА-IgM. Обнаружение ИФА-IgM в сыворотке крови, 164 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры взятой позже 5-го дня заболевания, достаточно для подтверждения диагноза. ИФА-IgG позволяет диф- ференцировать первичную и повторную инфекции. Применение ИФА-IgG тест-систем не обеспечива- ет возможности дифференциальной диагностики флавивирусных инфекций по причине выраженных перекрестных реакций группоспецифических IgG- антител. Иммунохроматография используется для обнаружения IgG, IgM к вирусу Денге, NS1-антигена вируса Денге (до 10-го дня клинических проявлений) в сыворотке крови пациента [1, 7]. Среди возбудителей ГЛ наиболее представлены арбовиру сы. Под названием «арбовирусы» (лат. Arthropoda - членистоногие и англ. borne - пере- дающийся) в настоящее время понимают вирусы, передающиеся восприимчивым позвоночным (в том числе и человеку) через укусы кровососущих члени- стоногих. Участие переносчика в передаче возбуди- теля обусловливает такие особенности арбовирусных инфекций, как сезонность, связанную с жизненным циклом переносчика, и распространение в регионах его обитания. Эти вирусы не обязательно вызывают летальные инфекции у членистоногих, у них инфекция может протекать бессимптомно, не вызывая каких-ли- бо поражений или изменений. Арбовирусы обладают уникальной способностью к репликации как при тем- пературе тела теплокровных позвоночных, так и при сравнительно низких температурах внешней среды. Передача возбудителя у членистоногих из поколения в поколение может осуществляться трансовариально. Арбовирусы - нетаксономическое, собирательное по- нятие. В настоящее время насчитывается около 400 арбовирусов, относящихся в основном к семействам тогавирусов, флавивирусов, буньявирусов, арена- вирусов, реовирусов, рабдовирусов. Для человека патогенны около 100 из них. Природные очаги арбо- вирусных инфекций встречаются во всех районах зем- ного шара, но чаще в тропических дождевых лесных зонах из-за обилия видов теплокровных животных и членистоногих. В РФ встречаются лишь некоторые из арбовирусных инфекций [5, 7]. Заболевания, вызываемые арбовирусами, могут проявляться в виде трех клинических синдромов: 1) лихорадки недифференцированного типа с наличием мелкопятнистой сыпи или без нее и с относительно легким течением; 2) энцефалита, нередко с леталь- ным исходом; 3) ГЛ - часто с тяжелым течением и летальным исходом. Деление это весьма условно, так как один и тот же возбудитель может вызывать за- болевание с преобладанием тех или иных симптомов и различной тяжестью течения. Тогавирусы (лат. toga - плащ) подразделяют на 3 рода: 1) альфа-вирусы с типовым видом - вирусом Синдбис; 2) рубивирус передается воздушно-капель- ным путем; 3) пестивирусы, включающие вирусы чумы животных, поражающие слизистые оболочки. Флавивирусы (арбовирусы антигенной группы В), типовой - вирус желтой лихорадки. Все альфа- и боль- шинство флавивирусов полихозяинные и циркулируют в природе между позвоночными и членистоногими. Среди них многие служат возбудителями тяжелых заболеваний людей - желтой лихорадки (ЖЛ), ГЛ, клещевого и японского энцефалитов и т. д. (табл. 2). Все альфа-вирусы экологически связаны с комарами; флавивирусы связаны с комарами и клещами, но часть их выделяется только от позвоночных. Альфа-вирусы имеют геном, представленный одноцепочечной позитивной линейной рибонукле- иновой кислотой (РНК) с молекулярной массой 4,2 МД. Вирионы сферической формы, диаметр 60-80 нм. Геномная РНК покрыта капсидом, состоящим из 240 молекул С-белка, тип симметрии кубический, форма правильного дельта-икосаэдра (20 граней). Поверх капсида располагается бислойная липидная мембра- на, в которую встроены 240-300 гликопротеиновых комплексов, пронизывающих липидную мембрану. В их составе 2-3 белка (Е1, Е2, иногда Е3). Белки мембраны взаимодействуют с С-белком, благодаря чему они скрепляют мембрану с нуклеокапсидом. Гликозилированные части белков мембраны всегда находятся на наружной стороне липидного бислоя; комплексы этих белков формируют шипы длиной 10 нм, выступающие наружу с поверхности вириона. Альфа-вирусы имеют следующие антигены: видо- специфический суперкапсидный гликопротеид Е2 - антитела к нему нейтрализуют инфекционность вируса; группоспецифический суперкапсидный гли- копротеин Е1 (гемагглютинин); родоспецифический - нуклеокапсидный белок С [4, 6]. Альфа-вирусы включают 21 серотип; делятся на три антигенные группы: 1) комплекс вируса запад- ного энцефаломиелита лошадей (в том числе вирус Синдбис), 2) комплекс вируса восточного энцефало- миелита лошадей и 3) комплекс вируса леса Семлики; некоторые вирусы находятся вне групп. Альфа-вирусы размножаются в цитоплазме клетки. Когда нуклеокап- сид «раздевается», геномная РНК транслируется на рибосомах и образуется вирус-специфическая РНК- полимераза. Транскрипция альфа-вирусной РНК про- исходит следующим образом: сначала синтезируется комплементарная негативная нить РНК, а затем уже на ней синтезируется много копий РНК двух размеров: вирионная РНК 42S и меньшая РНК 26S. Синтез 42S РНК инициируется с 3’-конца, и транскрибируется полная цепь 42S РНК. 26S РНК продуцируется неза- висимо, инициация ее транскрипции начинается со второго сайта инициации, находящегося на расстоя- нии 2/3 длины от 3’-конца, и продолжается до 5’-конца молекулы матрицы. РНК 42S является вирионной РНК и идет на сборку новых нуклеокапсидов, а также ко- дирует синтез неструктурных белков. РНК 26S служит матрицей, направляющей синтез четырех структурных белков: капсидного С-белка и оболочечных Е1, Е2, Е3. Каждая из этих РНК транслируется в большой по- липептид, который последовательно подвергается каскадному расщеплению. Синтез белков оболочки происходит на мембраносвязанных рибосомах ше- роховатой эндоплазматической сети, а белок капсида ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 165 Обзоры Наиболее тяжелые и распространенные инфекции человека, вызываемые альфа-вирусами и флавивирусами Таблица 2 Заболевание Тип заболевания Основной переносчик Позвоночные хозяева Ареал Альфа-вирусные Лихорадка Чикунгунья Исход благоприятный Эпидемический Aedes aegypti Вероятно, обезьяны Тропический и субтропиче- ский пояса Африки и Азии Лихорадка О'Ньонг-Ньонг Исход благоприятный Эпидемический Aedes aegypti Не установлены Тропический и субтропи- ческий пояса Африки Венесуэльский энцефаломиелит лошадей Летальность низкая (0,5%) Эпидемический Комары многих видов Лошади, мелкие млекопитающие Центральная и Южная Америка, юг Соединенных Штатов Америки (США) Западный американский энцефа- ломиелит лошадей Летальность 2-3 % Эндемический и эпидемический Culex tarsalis Лошади, птицы Северная и Южная Америка, особенно США Восточный американский энце- фаломиелит лошадей Летальность 50-70 % Эндемический Culiseta melanura Лошади, птицы Северная и Южная Америка, США Флавивирусные Клещевой энцефалит (восточный и западный) Летальность до 20 % Эндемический в лесных районах Ixodes persul-catus, I. ricinus Мелкие дикие млекопи- тающие и птицы Россия, Центральная и Северная Европа Японский энцефалит Летальность у больных старших возрастов до 80 % Эндемический и эпидемический Culex tritaeniorhynchus, другие Culicinae Дикие птицы. Свиньи и лошади Япония, Китай, Корея, Индия, Мьянма, Вьетнам, Дальний Восток России Желтая лихорадка (городская) Летальность около 5 %, в случае тяжелого течения до 25 % Эпидемический Aedes aegypti Человек Тропический пояс Америки и Африки Желтая лихорадка (джунглевая) Летальность до 50 % Эндемический Haemagogus и некоторые виды Aedes Дикие лесные обезья- ны, сумчатые, грызуны Тропический пояс Америки и Африки Лихорадка денге Летальность до 5-10 % (чаще у детей) Эндемический и эпидемический A. aegypti, A. albopictus, иногда другие виды Человек, дикие обезьяны Юго-Восточная Азия, Океания, Африка, бассейн Карибского моря, Австралия Кьясанурская лесная болезнь Летальность до 5-10 % Эндемический и эпидемический Haemaphysalis Обезьяны и мелкие млекопитающие; воз- можно, птицы Индия, штат Карнатака (Майссур) Энцефалит Сент-Луис Летальность до 5-10 % Эндемический и эпидемический Culex pipiens, Culex tarsalis, другие Culicinae Птицы США Омская геморрагическая лихорадка Летальность низкая Эндемический Dermacentor pictus, D. marginatus Человек, грызуны Сибирь Лихорадка Западного Нила Летальность до 5-10 % Эндемический и эпидемический Culicinae, Anophelinae, Ixodidae, Argasidae Человек, птицы, грызуны Африка, Азия, Европа, в т.ч. юг России синтезируется на свободных рибосомах цитозоля. Далее вновь синтезированный капсидный белок при- соединяется к реплицированным копиям геномной РНК, что приводит к образованию нуклеокапсидов. Белки внешней оболочки включаются в мембрану эндоплазматической сети и там гликозилируются, потом транспортируются к комплексу Гольджи, где подвергаются дополнительному гликозилированию и затем переносятся к цитоплазматической мембране. Проходя сквозь нее, нуклеокапсиды обволакиваются участком мембраны, сильно обогащенным белка- ми внешней оболочки, которые встроены в липиды 166 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры клетки-хозяина. Далее происходит отпочковывание нуклеокапсида таким образом, что, отделяясь от по- верхности клетки, он оказывается окруженным зам- кнутым суперкапсидом [4, 6]. Флавивирусы во многом сходны с альфа-виру- сами и по предыдущей классификации в качестве самостоятельного рода входили в состав семейства тогавирусов. Геномная РНК одноцепочечная, линей- ная, позитивная, ее молекулярная масса 4-4,6 МД. Диаметр сферических вирионов 40-50 нм, иногда 25-45 нм (вирус клещевого энцефалита). Строение вирионов принципиально не отличается от такового у альфа-вирусов, но у флавивирусов капсидный белок имеет меньшую молекулярную массу (13,6 кД вме- сто 30-4 кД), а шипы состоят всегда из двух белков, только один из них гликозилирован (Е1) и обладает гемагглютинирующей активностью. Описано около 50 серотипов флавивирусов, которые делят на 4 подгруп- пы: клещевого энцефалита, японского энцефалита (в том числе лихорадки Западного Нила), ЖЛ и ЛД. Важная особенность флавивирусов - наличие раство- римого антигена, обладающего типоспецифической активностью в ИФА; это неструктурный белок, который образуется в инфицированных клетках в процессе репродукции. Внутриклеточная репродукция флави- вирусов протекает медленнее, чем альфа-вирусов, но проходит те же стадии с некоторыми отличиями: в инфицированных клетках обнаруживается только один класс мРНК - 45S; репликация вирионной РНК про- исходит на ядерной оболочке, а созревание вириона идет почкованием через мембраны эндоплазматиче- ской сети. Альфа-вирусы инактивируются протеаза- ми, в то время как флавивирусы устойчивы к ним [5, 7]. Тогавирусы нестабильны при комнатной темпера- туре, но сохраняются при -70 °С. Легко инактивируют- ся эфиром и дезоксихолатом натрия. Патогенны для различных животных, инфекция легко воспроизводит- ся на мышах при внутримозговом заражении. Особо восприимчивы новорожденные мыши. У чувствитель- ных позвоночных хозяев первичное размножение вируса происходит в миелоидной, лимфоидной ткани или в эндотелии сосудов. Размножение в централь- ной нервной системе (ЦНС) зависит от способности вируса проходить через гематоэнцефалический барьер и инфицировать нервные клетки. Вирусы размножаются в курином эмбрионе при заражении в желточный мешок или аллантоисную полость. Они хорошо размножаются в культурах клеток почек обе- зьян и фибробластов куриных эмбрионов, вызывая очаговую мелкозернистую дегенерацию [6]. Клещевой энцефалит - заболевание, которое реги- стрируется в России от Приморья до западных границ в лесной зоне, т. е. местах обитания переносчиков - ик- содовых клещей. Как самостоятельная нозологическая единица был выделен в 1937 г. в результате работы в сибирской тайге комплексной экспедиции, возглавляе- мой Л.А. Зильбером. В течение 3 мес. была установлена вирусная природа заболевания, определены особенно- сти вируса и основные эпидемиологические закономерности, в том числе природная очаговость, сезонность в связи с активностью клещей. Дальнейшие исследования этого заболевания показали его распространенность не только у нас в стране, но и за рубежом. Со времени выделения вируса клещевого энцефалита было обнару- жено более 500 его штаммов. По степени патогенности для мышей, отношению к культурам ткани фибробластов куриных эмбрионов и другим показателям они были разделены на 3 группы - две высоковирулентные, а в третью группу включены слабовирулентные штаммы [7]. В соответствии с видом переносчика различают два основных типа вируса клещевого энцефалита: персулькатный, восточный (переносчик Ixodes persul- catus) и рицинусный, западный (переносчик Ixodes rici- nus). Кроме того, в этом процессе могут участвовать клещи Dermacentor silvarum, Dermacentor marginatus, Dermacentor pictus, Ixodes plumbeum, Haemaphysilis concinna, Haemaphysilis japonica, а также некоторые виды гамазовых клещей. Изучение нуклеотидной по- следовательности геномной РНК у представителей восточного и западного типов вируса выявило у них 86-96% гомологии. В последние годы в Греции из клещей Rhipicephalus bursa был выделен третий тип вируса. По клиническому течению различают два основных варианта заболевания: восточный, проте- кающий тяжело, и западный, имеющий более легкое течение. Примерно в 80% случаев заражение про- исходит трансмиссивным путем при укусе клещей, в 20% случаев - алиментарным путем при употреблении сырого козьего, коровьего или овечьего молока. Из- вестны также случаи лабораторного заражения. Чаще заболевают дети дошкольного и школьного возрастов, а также работники геологических партий. Различают три основные формы клещевого энцефалита - лихо- радочную, менингеальную и очаговую. Лихорадочная форма составляет 30-50%, признаков менингита нет, исход благоприятный, астения наблюдается нечасто. Менингеальная форма составляет 40-60% заболевае- мости, характеризуется менингеальным синдромом с изменениями в ликворе, лихорадка может иметь двух- волновый характер, постинфекционный астенический синдром отмечается у 40% переболевших. Очаговые формы наблюдаются реже (8-15%), характерными признаками являются менингеальные симптомы и очаговые поражения нервной системы разной сте- пени выраженности, сопровождаемые параличами, потерей чувствительности и иной неврологической симптоматикой, поражением стволовых отделов моз- га, что ведет к нарушению дыхательной и сердечной деятельности. Летальность высокая, после болезни остаются стойкие осложнения [5, 6]. Японский энцефалит - природно-очаговое за- болевание, передающееся комарами рода Culex. Переносчиками возбудителя японского энцефалита являются различные виды комаров рода Culex и Aedes (Culex pipiens, Culex bitaeniorhynchus, Culex tritaeniorhynchus, Culex gelidus, Aedes togoi, Aedes japonicus, Aedes caspius dorsalis и др.) и других родов подсемейства Culicinae. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 167 Обзоры Очаги японского энцефалита зарегистрированы в Японии, в Северной и Южной Корее, в ряде районов Китая. Заболевание встречается также в Приморском крае РФ. Заболеваемость японским энцефалитом носит строго сезонный летне-осенний характер, чаще в виде спорадических случаев, редко возника- ют эпидемии. Впервые вирус был выделен в 1933 г. японским ученым М. Хаяши, в РФ он впервые выделен в 1938 г. во время работы комплексной экспедиции в Приморье А.К. Шубладзе (1940) и А.А. Смородин- цевым и В.Д. Неустроевым (1941). Заболевание рас- пространено на юге Восточной Азии, особенно в Япо- нии, где заболеваемость нередко достигает 250 на 100000 населения. В природе вирус сохраняется не только у членистоногих, но и у различных видов птиц и летучих мышей. Заболевания японским энцефалитом выявляются исключительно в летне-осенний период. Это одно из самых тяжелых заболеваний с наиболее высокой летальностью, составляющей от 20 до 70 и даже 80%, чаще у лиц пожилого возраста и женщин [5]. Основу патогенетических механизмов состав- ляют поражения сосудистой системы как в ЦНС, так и во всех органах и тканях, где вирус интенсивно размножается и распространяется гематогенным путем. Смерть может наступить уже в течение не- скольких первых часов. При более благоприятном течении развиваются судороги, генерализованное перенапряжение мышц, параличи [6, 7]. Переносчиком вируса лихорадки Западного Нила (ЛЗН) является комар Culex molestus. В РФ циркули- рует преимущественно 1-й генотип ЛЗН. 2-й генотип ЛЗН обнаружен в Астраханской и Волгоградской областях. В Краснодарском крае выявлен 4-й гено- тип. Всего за период 1999-2016 гг. в РФ маркеры ЛЗН были обнаружены на территории 62 субъектов. Наряду с комарами переносчиками являются и Ар- гасовые клещи. Желтая лихорадка. Возбудитель - вирус, содер- жащий РНК, Viceronhilus tropicus. Род - Flavivirus, семейство - Flaviviridae, группа арбовирусов. Мало- устойчив в окружающей среде. Длительно сохраняет биологическую активность при низких температурах. Острое природноочаговое трансмиссивное вирус- ное заболевание, характеризующееся поражением печени, геморрагическим синдромом, тяжелым клиническим течением. По международной класси- фикации болезней (МКБ-10) выделяют городскую (эпидемическая, антропонозная, классическая) форму ЖЛ. Эта форма болезни представляет глав- ную опасность, так как основным источником вируса становится инфицированный человек. Городская ЖЛ возникает при попадании человека в природный очаг ЖЛ джунглей. Вирус размножается в организме че- ловека, циркулирует в его крови и во внешнюю среду не выделяется. Человек становится заразным с конца инкубационного периода (он продолжается 3-6 дней, в отдельных случаях до 10-12 дней) и в первые 3-4 дня болезни (стадия вирусемии). Заражение проис- ходит преимущественно через укусы самки комара Aedes aegypti. Вирус размножается и накапливается в слюнных железах комара, сохраняется в нем до конца жизни комара (1-2 мес.), но потомству комара не передается. Комар нападает на человека обыч- но днем, ночью - редко; напитавшись, становится заразным при температуре 36-37°С через 4-5 сут, при 24°С - через 11 сут, при 21°С - через 18 сут. При температуре 18°С размножение вируса в организме комара приостанавливается, при температуре ниже 15°С комар становится малоподвижным и поэтому не способен передавать вирус. В связи с этими биологическими особенностями комара эпидемии ЖЛ возникают при высокой влажности и жаре, спо- собствующих массовому размножению комаров [5]. Лесная (эндемическая, джунглевая, зоонозная) форма ЖЛ. Основным резервуаром вируса служат приматы, хотя к вирусу чувствительны некоторые виды других животных (опоссумы, муравьеды, бро- неносцы и др.). Заражение обезьян (и других хозяев) происходит через укусы комаров: в Америке рода Haemagogus, а в Африке - рода Aedes. Эпизоотии среди обезьян повторяются через 3-4 г., после них вся популяция приматов или погибает, или приоб- ретает иммунитет [6]. Крупные эпидемии: Судан (1940 г.) - заболело 150000, умерло 15000 чел; Эфиопия (1960-1962 гг.) - заболело 200000, умерло 30000 чел. Эндемичные районы: 10-15о северной широты и 15-30о южной широты (страны Африки: Гвинея, Гамбия, Гвинея- Биссау, Мавритания, Кения, Сенегал, Эфиопия, Со- мали, Судан, Чад, Уганда, Танзания, Экваториальная Гвинея; страны Южной Америки: Бразилия, Парагвай, Боливия, Колумбия, Венесуэла, Перу, Панама, Эква- дор, Суринам, Тринидад и Тобаго) [7]. К основным проявлениям иммунопатогенеза не- обходимо отнести следующие. Репликация вируса проходит в лимфатических узлах. Вирусемия про- должается 3-6 суток. Развиваются генерализован- ный капилляротоксикоз, тромбогеморрагический синдром, цитокинопосредованный циркулятозный шок. Печень, почки увеличены, с мелкоточечными кровоизлияниями, жировой дистрофией, некрозом. Множественные кровоизлияния во всех внутренних органах. Вовлечение печени ассоциируется с высо- ким риском летального исхода. Заболевание про- текает субклинически, в стертой, легкой, среднетя- желой, тяжелой и молниеносной формах [6]. Омская геморрагическая лихорадка - эндеми- ческое заболевание, передающееся через укусы клещей рода Dermacentor и иногда путем заражения при прямом и непрямом контакте с ондатрами или водяными крысами. Регистрируется только в некото- рых лесостепных районах Омской и Новосибирской областей. Подъем заболеваемости отмечается в мае - июне, затем в сентябре - октябре. Вирус был выделен и изучен в 1947 г. М.П. Чумаковым. Инку- бационный период от 2 до 5-7, иногда до 10 дней. Начало острое: озноб с температурой до 39-40оС, головная боль, слабость. С 3-4-го дня развиваются 168 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры геморрагические симптомы - мелкоточечная сыпь, кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, ма- точные). Отмечаются также бронхит и пневмония. Иммунитет после тогавирусных и флавивирусных инфекций сохраняется длительное время, в ряде слу- чаев формируется стойкий пожизненный иммунитет. В эндемичных областях он может формироваться у людей в результате инаппарантной инфекции. Число людей с антителами к местным арбовирусам увеличивается с возрастом. При выздоровлении раньше всего, на 6-7-й день, в крови появляются антигемагглютинины, к концу 2-й недели обнаружи- вают комплементсвязывающие антитела, на 3-4-й неделе - вируснейтрализующие антитела, сначала IgM, затем IgG [2, 5]. Семейство Bunyaviridae (от названия местности Буньямвера в Африке) является крупнейшим по числу входящих в него вирусов (свыше 250). Это типичная экологическая группа арбовирусов. Под- разделяется на пять родов: 1) Bunyavirus (свыше 140 вирусов, объединенных в 16 антигенных групп, и несколько несгруппированных) - передаются в основном комарами, реже мокрецами и клещами; 2) Phlebovirus (около 60 представителей) - переда- ются в основном москитами; 3) Nairobivirus (около 35 вирусов) - передаются иксодовыми клещами; 4) Uukuvirus (22 антигенно родственных вируса) - также передаются иксодовыми клещами; 5) Hantavirus (бо- лее 25 серовариантов). Кроме того, насчитывается несколько десятков буньявирусов, не отнесенных к какому-либо из родов [5]. Вирусы содержат однонитевую негативную фрагментированную (3 фрагмента) РНК с молеку- лярной массой 6,8 МД. Нуклеокапсид спиральной симметрии. Зрелые вирионы имеют сферическую форму и диаметр 90-100 нм. Оболочка состоит из мембраны толщиной 5 нм, покрытой поверхност- ными выступами длиной 8-10 нм. Поверхностные выступы состоят из двух гликопептидов, которые, объединяясь, образуют цилиндрические морфологи- ческие единицы диаметром 10-12 нм с центральной полостью диаметром 5 нм. Буньявирусы имеют три основных белка: один белок, связанный с нуклеокап- сидом (N), и два гликопротеина (G1 и G2), связанных с оболочкой. Размножаются в цитоплазме клетки, аналогично флавивирусам; созревание происходит путем почкования во внутриклеточные пузырьки, далее вирусы транспортируются на клеточную по- верхность. Буньявирусы чувствительны к действию повышенной температуры, жирорастворителей и ко- лебаниям температуры. Очень хорошо сохраняются при низких температурах [5, 7]. Из заболеваний, вызываемых буньявирусами, чаще встречаются москитная лихорадка (лихорадка паппатачи), калифорнийский энцефалит, крымская (Конго) ГЛ (КГЛ - Конго). Патогенез многих бунья- вирусных инфекций человека изучен сравнительно мало, а клиническая картина не имеет характерных симптомов. Даже при заболеваниях, протекающих с симптомами поражения ЦНС и геморрагическим синдромом, клиника варьирует от крайне редких тя- желейших случаев с летальным исходом до скрытых форм, которые преобладают [6]. Переносчиком москитной лихорадки является москит Phlebotomus papatasi. Инкубационный период 3-6 дней, начало заболевания острое (лихорадка, головная боль, тошнота, конъюнктивит, светобоязнь, боли в животе, лейкопения). За 24 ч до и через 24 ч после начала болезни вирус циркулирует в крови. Все больные выздоравливают. Специфического лечения нет. Профилактика неспецифическая (москитные сетки, применение репеллентов и инсектицидов) [5]. Калифорнийский энцефалит (переносчик - комар рода Aedes) начинается внезапно сильной головной болью в лобной области, повышением температуры до 38-40°С, иногда рвотой, заторможенным состо- янием и судорогами. Реже наблюдаются признаки асептического менингита. Летальные случаи и оста- точные неврологические явления редки [7]. Крымская (Конго) геморрагическая лихорадка. Постоянными носителями вируса являются дикие животные. В период эпизоотии резервуаром ин- фекционного начала становятся крупный рогатый скот и козы. Переносчики возбудителя - клещи родов Hyalomma, Rhipicephalis, Dermacentor, Boophilus и Amblyomma. Заболевание встречается в южных областях России, в республиках Закавказья, на Украине, в Казахстане, в республиках Средней Азии, Болгарии, Югославии, Румынии, Молдавии, в странах Восточной и Западной Африки. Заболеваемость в РФ носит строго сезонный характер (июнь - сентябрь), что связано с активностью членистоногих пере- носчиков. Заражение людей может происходить не только через укус инфицированного клеща, но и при контакте с больным человеком в случае попадания на слизистую оболочку или поврежденную кожу кровя- нистых выделений больного [5, 7]. В основе заболе- вания лежит повышение проницаемости сосудистой стенки. Нарастающая вирусемия обусловливает развитие кровоизлияний, тяжелого токсикоза, вплоть до инфекционно-токсического шока с диссемини- рованным внутрисосудистым свертыванием крови. Летальность - 8-12%. В результате перенесенной буньявирусной инфекции формируется длительный иммунитет за счет накопления вируснейтрализую- щих антител. Лабораторная диагностика включает обнаружение вирусного антигена в крови больных и внутренних органах погибших, выделение возбудите- ля и определение нарастания титра специфических антител. Индикацию вирусного антигена в крови и суспензиях из легкого, печени и селезенки прово- дят с помощью методик флюоресцирующих антител (МФА) или ИФА. В мазках-отпечатках внутренних органов вирусный антиген может быть обнаружен прямым МФА. Возбудитель инфекции выделяют из крови больных, взятой на первой неделе забо- левания, а также из суспензий внутренних органов погибших [1, 2, 7]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 169 Обзоры Семейство Arenaviridae (лат. arena - песок) со- стоит из одного рода, включающего свыше десяти антигенно родственных представителей. Четыре из них вызывают тяжелейшие заболевания, про- текающие обычно с геморрагическим синдромом: лимфоцитарный хориоменингит (ЛХМ), лихорадки Ласса, Хунин и Мачупо. Аренавирусы варьируют как по форме (округлые, овальные, полиморфные), так и по величине (50-300 нм), но преимущественно имеют округлую форму и средний диаметр 110-130 нм. Окружены плотной оболочкой, на которой распо- ложены без видимой симметрии тесно прилегающие друг к другу поверхностные отростки, или ворсинки, часто булавовидной формы, длиной около 10 нм. Наиболее характерным морфологическим признаком семейства служит наличие внутри вирусных частиц электронно-плотных зернистых структур, напомина- ющих песчаные вкрапления, что нашло отражение в названии семейства. Эти включения являются рибо- сомами клеток-хозяев, располагаются циркулярно, особенно в крупных вирусных частицах, и иногда соединены тонкими нежными волоконцами. Геном аренавирусов представлен одноцепочечной линей- ной негативной РНК, состоит из пяти фрагментов, два из которых являются вирус-специфическими (с молекулярной массой 3,2 и 1,6 МД), а остальные, вероятно, происходят из рибосом клеток-хозяев. В состав вирионов входит транскриптаза, которая синтезирует комплементарную нить РНК, функци- онирующую как мРНК; репродукция происходит в цитоплазме, созревание вирионов - на клеточных мембранах [5]. Естественным хозяином вируса Ласса является многососковая крыса Mastomys natalensis, которая заражает окружающую среду, выделяя большое количество возбудителя с мочой. Инфицирование людей происходит алиментарным или респиратор- ным путем. Инфекция может передаваться также от человека к человеку при непосредственном кон- такте, так как вирус выделяется со слюной и мочой больного. Ареал распространения лихорадки Ласса - страны Западной Африки. Инфекция протекает в виде ограниченных вспышек и спорадических слу- чаев. Начало заболевания постепенное: нарастает интоксикация, появляются геморрагический диатез, язвенный фарингит, желудочные боли, позже - отек лица и шеи, выпот в брюшную и плевральную полости и в перикард. Летальность в среднем около 43%, во время отдельных эпидемических вспышек - до 67%. Основным резервуаром вируса Хунин являются грызуны Calomys laucha, Calomys musculinus, ви- рус также удается выделить от их экзопаразитов. Носителями возбудителя могут быть и другие виды грызунов. Аргентинская ГЛ (Хунин) - заболевание, встречающееся в центральной части Аргентины (провинции Буэнос-Айрес, Кордова и Санта-Фе), где ежегодно регистрируют до 3,5 тыс. случаев. У грызунов наблюдается персистентная инфекция, и вирус длительно и массивно выделяется с мочой. Человек заражается при вдыхании пыли или при употреблении продуктов, загрязненных грызунами. Не исключен трансмиссивный путь заражения. За- болевание протекает на фоне нарушения функции почек, нервной системы и системы кровообращения. Исход в общем благоприятный, хотя летальность иногда может достигать 10-20 %. Аренавирусы, как все имеющие липидную обо- лочку вирусы, инактивируются жирорастворителями и детергентами. Легко теряют инфекционность при нагревании, особенно в присутствии двухвалент- ных катионов, в щелочной (рН выше 8,5) и кислой (рН ниже 5,5) средах. Чувствительны к ультрафио- летовым и гамма-лучам. Хорошо сохраняются в замороженном и лиофилизированном состоянии. Лабораторная диагностика аренавирусных инфекций включает выделение и идентификацию возбудителя, а также определение антител [5-7]. Семейство Reoviridae состоит из 3 родов: рео- вирусы, ротавирусы и орбивирусы. Представители орбивирусов - вирусы колорадской клещевой лихо- радки, вирусы группы Кемерово и др. - являются ти- пичными арбовирусами, передаваемыми комарами Aedes, мокрецами и клещами. Эти вирусы в основном имеют ветеринарное значение, но некоторые из них могут вызывать легкие лихорадочные заболевания у человека. Геморрагическая лихорадка с почечным синдро- мом (ГЛПС) - острое тяжелое инфекционное заболе- вание, характеризующееся системным поражением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемо- динамическими расстройствами и своеобразным поражением почек (интерстициальный нефрит с развитием острой почечной недостаточности). Воз- будитель ГЛПС относится к роду Hantavirus семейства Bunyaviridae. Хантавирусы имеют сферическую фор- му, липидсодержащую оболочку; диаметр вириона 90-120 нм. Оболочка имеет выступы, образованные гликопротеидами. Геном вируса - сегментированная одноцепочечная негативная РНК. Три сегмента: боль- шой (L), средний (M) и малый (S) кодируют вирусную РНК-полимеразу, оболочечные гликопротеиды (G1 и G2) и нуклеокапсид соответственно. Инициация транскрипции у хантавирусов происходит так же, как и у вируса гриппа А: с помощью вирионной эн- донуклеазы, входящей в комплекс РНК-полимеразы, отрезается кэп (шапочка) от клеточной мРНК. Кэп служит в качестве праймера - затравки для синтеза вирионной мРНК. Жизненный цикл хантавирусов также сходен с таковым вируса гриппа. Как все РНК-содержащие вирусы, хантавирусы подверже- ны частым мутациям. К настоящему времени род Hantavirus включает уже более 25 серологически и генетически отличающихся друг от друга вирусов. Их делят на вирусы Старого Света (Хантаан, Сеул, Пумала, Добрава/Белград, Хабаровск, Таиланд, Тот- топалаяма и др.) и вирусы Нового Света (Проспект Хилл, Син Номбре, Нью-Йорк, Андес, Байон, Лагуна Негра и др.). Они вызывают две клинические формы 170 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры хантавирусной инфекции у людей: ГЛПС (возбуди- тели - Хантаан, Сеул и др.) и хантавирусный карди- опульмональный синдром (ХКПС), возбудителями которого являются вирусы Син Номбре, Нью-Йорк, Байон, Андес, Лагуна Негра и, возможно, другие. Хантавирусы распространены повсеместно. В г. Сочи выделен новый подвид вируса Добрава - До/Сочи, его носитель - кавказская лесная мышь Apodemus ponticus [4, 6]. Заражение хантавирусами происходит от грызунов воздушно-пылевым, контактным или али- ментарным, но не трансмиссивным путем. Вирусы, передающиеся таким путем, названы робовирусами (англ. rodent - грызун и borne - рожденный). Высокая заболеваемость ГЛПС (в 1997 г. в России зарегистри- рован 20921 случай заболевания) обусловлена на- личием на территории страны активно действующих природных очагов, особенно в Поволжье, Уральском и Волго-Вятском районах, а также в Приморском крае. Установлена естественная инфицированность хантавирусами более чем 50 видов мелких млекопи- тающих, принадлежащих к различным семействам из отрядов грызунов и насекомоядных. Широкое признание получила гипотеза, согласно которой каждый хантавирус в природных условиях связан с единственным видом мелких млекопитающих. Од- нако вопрос о реальном количестве существующих в природе хантавирусов и видов их основных носи- телей требует дальнейшего изучения [5]. Вирус длительное время выделяется у животных со слюной, фекалиями и мочой. Заражение человека происходит через воздух. Вирус вместе с аэрозолем, содержащим продукты жизнедеятельности грызунов, через верхние дыхательные пути попадает в легкие, где условия для его размножения наиболее благо- приятны, затем с кровью переносится в другие орга- ны и ткани. Заражения здоровых людей от больного не происходит. Проникнув в организм, вирус циркулирует в крови, поражая стенки капилляров и мелких вен, особенно в сосудах мозгового слоя почек. Он содержится в крови и моче больных в течение всего лихорадочного периода. Иммунные комплексы вирусный антиген + антитела откладываются в клетках клубочков и извитых канальцев почек, что и вызывает почечный синдром. Практически единственной методикой прямого обнаружения хантавирусов является по- лимеразная цепная реакция (ПЦР). Все остальные методики могут лишь косвенно указывать на при- сутствие вируса в исследуемом материале. ПЦР позволяет непосредственно обнаружить вирус в различных биологических образцах, взятых как от животных, так и от человека [5, 6]. Появляются и новые возбудители, еще недоста- точно изученные. Так, установлен вирус, вызыва- ющий ближневосточный респираторный синдром (БВРС, MERS coronavirus: middle east respiratory syndrome). Вирус впервые был выделен от двух больных в Саудовской Аравии в 2012 году (в лаборатории университета Роттердама). К июню 2014 г. случаи болезни, связанные с MERS coronavirus, были выяв- лены уже в 22 странах, включая Саудовскую Аравию, Малайзию, Иорданию, Турцию, Австрию, Корею и др. Вирус MERS coronavirus является новым членом вида Beta-coronavirus, и геномы его штаммов отнесены к двум кладам А (ранние), В (поздние). Он отличается от обычных коронавирусов и TORC-коронавируса. Ранние исследования указывали, что промежуточ- ными хозяевами вируса являются летучие мыши (Египетские могильные летучие мыши), но впослед- ствии выявлена связь и с верблюдами. Существует 99,9% сходства геномов верблюжьих и человеческих изолятов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2017 г. получила данные о 1730 лаборатор- но подтвержденных случаях инфицирования этим вирусом, 699 из которых закончились летальным исходом [4, 6]. В целом, для успешного выполнения задач по профилактике ООИ необходимо: - обучать медицинский персонал на специализи- рованных курсах по биологической безопасности; - регулярно проводить тренировочные занятия, а затем учения персонала в условиях чрезвычайной ситуации биологического характера; - разработать и утвердить стандарты специа- лизированной медицинской помощи при разных формах инфекционных заболеваний, вызывающих чрезвычайные ситуации; - на основе стандартов разработать оператив- ные планы лечебно-профилактических учреждений, состав укладок, в которые входят средства инди- видуальной защиты, специальная одежда, имму- нобиологические препараты, лечебные средства, расходные материалы, средства связи, медицинское оборудование.

References

  1. Москалев, А.В. Лабораторные методы оценки иммунного статуса / А.В. Москалёв, В.Н. Цыган, А.В. Чечеткин // Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике. - 3-е изд., испр. доп. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - Т. 2. - С. 243-328.
  2. Москалев, А.В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии / А.В. Москалёв, В.Б. Сбойчаков, А.С. Рудой. - М.: Гэотар-Медиа, 2015. - 351 с.
  3. Москалев, А.В. Роль хемокинов в развитии противо- вирусного иммунного ответа / А.В. Москалев, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вест. Росс. воен.-мед. акад. - 2017. - № 3 (59). - С. 183-189.
  4. Онищенко, Г.Г. Генетический полиморфизм при инфекционных болезнях / Г.Г. Онищенко [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2008. - № 3 (23). - С. 16-36.
  5. Сбойчаков, В.Б. Лабораторная диагностика вирусных инфекций / В.Б. Сбойчаков [и др.] // Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике. - 3-е изд., испр. доп. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - Т. 2. - С. 513-568.
  6. Kenneth, J. Sherris medical microbiology. - sixth edition / J. Kenneth, George Ray C. - New York, 2014. - 994 p.
  7. Mahon, C.R. Diagnostic microbiology, 3rd edn. / C.R. Mahon, C.D. Lehman, G. Manuselis // St. Louis, Missouri: Saunders Elsevier, 2007. - 1211 p.

Statistics

Views

Abstract - 109

PDF (Russian) - 60

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Moskalev A.V., Gumilevskiy B.Y., Astapenko P.V., Apchel V.Y., Solov’yev A.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies