Atypical rolandic epilepsy spectrum and related conditions

Full Text

Согласно определению Международной лиги по борьбе с эпилепсией (International league against epilepsy, ILAE) [34], детская эпилепсия с центротем- поральными спайками на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (ранее известная как доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спай- ками на ЭЭГ или «роландическая» эпилепсия) - это самоограниченная (имеющая склонность к само- произвольному прекращению приступов к опреде- ленному возрасту, возрастзависимая) эпилепсия, наблюдаемая у детей в раннем школьном возрасте. Приступы, как правило, короткие, гемифациальные. При возникновении приступа во время ночного сна могут трансформироваться в односторонний или билатеральный тонико-клонический приступ. Дети, страдающие «роландической» эпилепсией, как правило, не имеют неврологического и/или когнитивного дефицита. Нейровизуализацион- ные исследования также не выявляют патологии. Электроэнцефалографически данное состояние характеризуется наличием высокоамплитудных заостренных медленных волн и комплексов «пик- медленная волна» в центротемпоральной области при интактной фоновой записи. Атипичная эпилепсия детства с центротемпораль- ными спайками (согласно ILAE [34]), ранее известная как синдром псевдо-Леннокса, атипичная добро- качественная парциальная эпилепсия детства или атоническая доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками, рассматривается в настоящее время как атипичная эволюция детской эпилепсии с центротемпоральными спайками. Этот синдром также самоограниченный, однако харак- теризуется частыми полиморфными приступами (включая ночные фокальные моторные и оперкуляр- ные приступы, а также фокальные моторные при- ступы с негативным миоклонусом в дневное время и атипичные абсансы). На ЭЭГ регистрируются цен- тротемпоральные заостренные волны и комплексы «пик-медленная волна». Дети, страдающие данной формой, имеют неврологический дефицит и могут иметь задержку моторного/психоречевого или пси- хоэмоционального развития. В 1983 г. J. Petersen et al. [31] описали 43 пациен- тов с центротемпоральными спайками с длительным катамнезом. Это исследование выявило благопо- лучный прогноз как при локализации роландических спайков в центрально-височной области, так и при ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 201 Обзоры другой локализации, однако выявляемая низкоам- плитудная активность в височных отделах в катамне- зе приводила к когнитивным нарушениям. Ими было высказано предположение о наличии «пограничных» случаев между роландической эпилепсией и другими возрастзависимыми эпилептическими синдромами. В 1989 г. H. Doose [11] изучил данные 41 ребенка и их 44 сибсов (братьев и сестер) с роландическими спайками на ЭЭГ и клиникой, так называемой, ати- пичной доброкачественной парциальной эпилепсией (им же впервые предложен термин «синдром псевдо- Леннокса« [10]). Автором было выявлено, что боль- шинство детей, в отличие от классического описания роландической эпилепсии, имели различные откло- нения в психомоторном развитии или селективные «западения» развития. Также у клинически здоровых сибсов в 61% случаев на ЭЭГ выявлялись патологи- ческие паттерны в виде роландических спайков. Два года спустя, в 1991 г., H. Doose и W.K. Baier [9], учитывая широкое пересечение клинической и биоэлектрической симптомологии роландической эпилепсии, биоэлектрического эпилептического статуса медленноволнового сна, атипичной добро- качественной эпилепсии и множества других элек- троклинических синдромов, попытались отразить фенотипическую и, как следствие, генотипическую вариабельность данных нарушений. Для этого был проанализирован 51 случай с рассматриваемыми спайками на ЭЭГ у детей и были изучены их кровные родственники. Этот анализ показал широкий спектр эпилептических и неэпилептических состояний в пределах от умеренных селективных нарушений до тяжелой задержки психомоторного развития; и от доброкачественной эпилепсии до тяжелых эпилеп- тических синдромов с биоэлектрическим статусом на ЭЭГ. Как продемонстрировали авторы [9], гене- тически обусловленная «фокальная мальформация» электрографически совпадает с другими широко- распространенными генетически обусловленными состояниями, которые проявляются на ЭЭГ опре- деленными паттернами наравне с ЭЭГ-признаками органического поражения. Однако на данном этапе авторы указали на неизвестность биологической основы генетической фокальной аномалии, и было впервые высказано предположение о лежащей в основе данных нарушений так называемом «врож- денном недоразвитии созревания головного мозга». В 1995 г. E.C. Wirrell et al. [39] провели анализ частоты встречаемости атипичных проявлений при роландической эпилепсии. С этой целью были изу- чены 42 ребенка, страдающие доброкачественной роландической эпилепсией. Изучению подверглись атипичные клинические проявления, нейровизуали- зационные данные, количество приступов, начальные проявления, катамнез и история использования антиконвульсантов. Атипичные проявления, выяв- ленные авторами, включали в себя эпилептический статус, задержку психомоторного развития, при- ступы в дневное время, крик во время приступа и постприступный парез Тодда. При проведении ЭЭГ этим детям выявлялись атипичные ЭЭГ-признаки, такие как необычная локализация спайков, атипичная морфология роландических спайков, патологически измененный фон. В 50% случаев выявлялись атипич- ные клинические проявления и у 31% выявлялись атипичные ЭЭГ-признаки. Нейровизуализационные исследования не выявляли патологии. На основании этих данных был сделан вывод о том, что «атипичные» формы роландической эпилепсии являются скорее правилом, в отличие от «классической» роландиче- ской эпилепсии. E.C. Wirrell [38] в 1998 г. подробно описал данный синдром как наиболее частую форму парциальной эпилепсии у детей с началом от 3 до 13 лет с кли- ническими проявлениями в виде парциальных при- ступов с парестезиями, тонической или клонической активностью в мышцах лица, сопровождаемым слю- нотечением и дизартрией. Приступы обычно редки, отмечаются в ночное время, могут быть вторично ге- нерализованными и, как правило, могут не требовать назначения противоэпилептической терапии, однако при назначении лечения легко контролируются. При этом у детей с данным синдромом отсутствовала неврологическая симптоматика. Одновременно с этим автор указывает на большое количество трудно распознаваемых «атипичных» форм, в связи с чем определение роландической эпилепсии становится размытым и требует дальнейшего изучения. J. Aicardi [2] в 2000 г. попытался выделить в единую линию пять эпилептических синдромов, объединенных сходными нарушениями на ЭЭГ и определенной связью с доброкачественной роланди- ческой эпилепсией. К таковым синдромам J. Aicardi отнес атипичную роландическую эпилепсию с цен- тротемпоральными спайками в ЭЭГ и ее варианты, связанные с пороками головного мозга; синдром электрического эпилептического статуса медлен- новолнового сна (electrical status epilepticus of slow sleep, ESES); синдром Ландау - Клеффнера; синдром статуса роландических припадков (иногда ассоции- рованным с передним оперкулярным синдромом). Кроме того, J. Aicardi [2] подробно рассматривает вариант атипичной роландической эпилепсии ас- социированной с пороками развития головного мозга (gross brain abnormalities) указывая на то, что в большом количестве наблюдений у пациентов с подобной атипичной роландической эпилепсией были выявлены пороки развития головного мозга, особенно часто центральные или полушарные ано- малии коркового развития (на это также обращают внимание R. Caraballo et al. [4]). Клинические и электроэнцефалографические признаки схожи с таковыми при атипичной парци- альной доброкачественной эпилепсии, с длитель- ными эпизодами повторяющихся унилатеральных или билатеральных тонических приступов. ЭЭГ демонстрирует центрально-расположенный фокус заостренных волн, во время медленноволнового сна 202 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры регистрируется паттерн продолженной активности комплексов «пик-медленная волна». Особенностью этой формы, как отмечает J. Aicardi [2], является относительно хороший прогноз при купировании эпилептических приступов (несмотря на имеющийся порок развития головного мозга). Большинство этих пациентов имели легкий гемипарез и задержку или отставание в психомоторном развитии (трудности в обучении), в том числе после редуцирования при- ступов или пароксизмальной активности на ЭЭГ. J. Aicardi [2], R. Caraballo et al. [4] отмечают, что рассматриваемые синдромы включают в себя не- которые, хотя и не все, основные характеристики доброкачественной роландической эпилепсии. Наи- более часто - это ночные парциальные приступы с во- влечением лицевых и/или орофарингеальных мышц. Во всех случаях отмечались редуцированные за- остренные волны как при роландической эпилепсии и усиление пароксизмальной активности во время сна. Все случаи имели абсолютно благоприятный исход с исчезновением приступов к пубертатному периоду. Тем не менее атипичные случаи значимо отлича- ются от доброкачественной роландической эпилеп- сии более выраженной интенсивностью и распро- странением пароксизмальной активности, особенно во время сна (вплоть до развития электроэнцефа- лографического статуса медленноволнового сна). Они также отличались характеристикой приступов, которые часто становились билатеральными. Также приступы (количество которых могло быть очень ма- лым, вплоть до полного отсутствия), в клинической картине перекрывались выраженным когнитивным и поведенческим дефицитом, который мог не исчезать при нормализации ЭЭГ. J. Aicardi [2] также высказал предположение о взаимосвязи между интенсивно- стью и распространенностью разрядов на ЭЭГ, что может обуславливать неизвестным образом нару- шение функции вовлеченных в патологический про- цесс областей мозга. Таким образом, интенсивный фокальный разряд может нарушать локализованные церебральные функции, а распространение актив- ности не позволяет соседним областям головного мозга принять на себя пораженную функцию. Кроме того, автором высказано предположение о перво- степенной роли эпилептических разрядов в форми- ровании моторного и интеллектуального дефицита по сравнению с пороком развития головного мозга. N. Fejerman et al. [12] сделали попытку оценить возможность рисков взаимного перехода описанных H. Doose [11] атипичных форм «доброкачественной» эпилепсии. Для этого был проанализирован катамнез 26 пациентов с дебютом заболевания в виде ЭЭГ- признаков доброкачественной эпилепсии детства с центротемпоральными спайками на ЭЭГ, но у которых отмечались обратимые или стойкие неврологиче- ские нарушения, а также тяжелые эпилептические состояния, включавшие эпилептический статус, когнитивные нарушения, нарушения речи. Длитель- ность катамнестического наблюдения составила около 14 лет. По результатам исследования у 11 детей была диагностирована атипичная доброкачествен- ная фокальная эпилепсия детства, у 3 - синдром Ландау - Клеффнера, у 7 детей - эпилептический статус роландических спайков и у трех пациентов отмечались смешанные признаки всех трех групп. Все дети, у которых доброкачественная эпилепсия детства, с центротемпоральными спайками эволю- ционировала в атипичную фокальную эпилепсию детства в исходе могли посещать обычную школу, однако пять из них испытывали трудности в обуче- нии. Два из трех пациентов с синдромом Ландау - Клеффнера восстановились от афазии, в то время как у одного оставались трудности в общении. Семь из семи детей с диагностированным эпилептическим статусом восстановились после 3-14 лет наблю- дения. На основании этих данных авторы сделали вывод о неполном соответствии действительности утверждения об абсолютной доброкачественности «доброкачественной эпилепсии детства с центро- темпоральными спайками на ЭЭГ», а также возмож- ности построения прогноза развития заболевания на основании клинических и ЭЭГ-маркеров. В журнале Brain Development в 2000 г. A.S. Galanopoulou et al. [16] опубликовали статью, в ко- торой попытались дать определение феномену ESES как электрографическому паттерну, состоящему из продолженных разрядов «пик-волна» в медленных фазах сна. Авторы указывают, что рассматриваемая патология является нередкой причиной педиатри- ческих синдромов, ассоциированных с эпилепсией или когнитивной/речевой дисфункцией. Данная проблема может рассматриваться в составе спек- тра нарушений, который в общем виде включает в себя «синдром продолженных пик-волн во время сна - ESES», синдром Ландау - Клеффнера, а также начальные проявления данного континуума в виде доброкачественной эпилепсии детства с центро- темпоральными спайками на ЭЭГ. Авторы отмечают частое наложение симптоматики синдромов Ландау - Клеффнера, ESES и роландической эпилепсии друг на друга, что должно, по мнению авторов, увеличить настороженность в плане перехода от относительно доброкачественных частей рассматриваемого спек- тра к более разрушительным синдромам, таким как синдром Ландау - Клеффнера и синдром продолжен- ной пик-волновой активности в фазу медленного сна - ESES. Авторы отмечают чрезвычайную важность нетипичной симптоматики, недостаточного ответа на медикаментозную терапию, особенностей невро- логического статуса перед дебютом заболевания, и особенно длительных ЭЭГ-записей ночного сна, как совокупности измерений, необходимых для поста- новки правильного диагноза. G.L. Holmes [19] указывает на то, что большинство, если не все, формы доброкачественной фокальной эпилепсии имеют генетическую основу. Лучшее по- нимание патофизиологической основы эпилепсий должно привести, по мнению авторов, к разработке ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 203 Обзоры новых терапевтических методик. В то время как кли- нические рамки доброкачественной фокальной эпи- лепсии продолжают эволюционировать, диагности- ческие критерии доброкачественности (по мнению G.L. Holmes) включают: а) отсутствие отклонений в неврологическом статусе; б) нормальный интеллект; в) отсутствие патологии при проведении нейровизуа- лизации; г) семейный анамнез (особенно наличие доброкачественных судорог); д) недлительные сте- реотипные приступы, е) преимущественно ночной характер приступов; ж) легкий контроль приступов противоэпилептическими препаратами; з) ремиссия приступов по достижении подросткового возраста. Главные электроэнцефалографические признаки включают в себя нормальную фоновую активность, спайки с характерной морфологией и локализацией, активацию патологической активности во время сна, спорадические генерализованные разряды «пик- волна». Наиболее частая форма - доброкачественная эпилепсия детства с центротемпоральными спайка- ми на ЭЭГ, или доброкачественная роландическая эпилепсия, обычно шаблонизирована. Приступы, как правило, короткие, может отмечаться моторная афазия (с вторично вовлеченной мимической му- скулатурой), без грубого угнетения сознания. При возникновении приступов во время ночного сна они обычно становятся вторично генерализованными. Изменения ЭЭГ включают в себя характерные на- рушения в виде высокоамплитудных «тупых» пиков или заостренных медленных волн, в основном лока- лизованных в центротемпоральных или среднетем- поральных отведениях. Большинство детей, страда- ющих роландической эпилепсией, по утверждению G.L. Holmes, не испытывают трудностей в обучении, однако при более детальном изучении речевой функции у этих детей значимый процент пациентов имеет отклонения. Автор отмечает, что, по-видимому, имеется некий континуум от доброкачественной эпилепсии детства к синдрому Ландау - Клеффнера, также известному, как приобретенная эпилептиче- ская афазия. ЭЭГ-признаки этих двух синдромов могут быть практически одинаковыми. В данный континуум G.L. Holmes включает доброкачественную затылочную эпилепсию, мигренеподобные головные боли. Подобные расстройства гораздо более редки нежели роландическая эпилепсия и зачастую гораздо труднее поддаются терапии. К.Ю. Мухин et al. [28] проанализировали кли- ническую картину синдрома атипичной добро- качественной парциальной эпилепсии (синдрома певдо-Леннокса) у 6 пациентов с началом клини- ческих проявлений в 1,5-4 года, с полиморфными приступами (преимущественно гемифациальными и атипичными абсансами). Авторы отметили, что спектр неврологических нарушений включал рас- стройства речи и легкую мозжечковую симптоматику. На ЭЭГ отмечалась региональная эпилептиформная активность в «роландической» области, а также диффузно, с тенденцией к увеличению по мере углубления сна. Также была отмечена резистентность к проводимой антиконвульсивной терапии. Авторы продемонстрировали, по их мнению, нозологическую независимость синдрома псевдо-Леннокса и пред- ложили включить его в один спектр с синдромом Ландау - Клеффнера, и эпилепсией с продолженной пик-волновой активностью во время сна. A.D. Saint-Martin et al. [33]) поставили под сомнение тезис об абсолютной доброкачественности «роланди- ческой» эпилепсии. Авторы отметили, что несмотря на множественные указания в литературе о нормальном глобальном интеллекте и хорошем прогнозе детей с роландической эпилепсией, большой процент детей страдает от нейропсихологического дефицита, де- фицита внимания и трудностей в обучении. Прове- денный анализ когнитивных и нейропсихологических корреляций показал значимую связь между локали- зацией эпилептического фокуса и специфическими когнитивными дисфункциями. Также авторы отметили значимое влияние продолженной пик-волновой актив- ности во время сна на развитие синдрома дефицита внимания и когнитивный дефект. A. Hahn [18] сделал попытку описать полный спектр атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии, проанализировав истории болезни 43 детей с клинической картиной парциальной эпилеп- сии и изменениями на ЭЭГ, аналогичным тем, что наблюдались у детей, страдающих роландической эпилепсией, но с генерализацией во время сна. Со- гласно авторам данного исследования, у 26% детей до дебюта приступов отмечалось недоразвитие речи. У 76% детей возраст начала приступов колебался от 2 до 6 лет. У 56% пациентов был записан электрический статус во время медленноволнового сна. Был сделан вывод о том, что атипичная доброкачественная эпи- лепсия детства или синдром псевдо-Леннокса имеет широкие перекресты с роландической эпилепсией, электрическим эпилептическим статусом во время сна и синдромом Ландау - Клеффнера. Прогноз по приступам, как правило, благоприятный, однако когнитивный дефицит в той или иной степени часто сохраняется. R. Massa et al. [24] снова ставят под сомнение те- зис о доброкачественности эпилепсии детства с цен- тротемпоральными спайками на ЭЭГ на основании того факта, что, несмотря на прерывание приступов у детей, сохраняются поведенческие нарушения и когнитивная дисфункция. Для обоснования этого тезиса авторы обследовали 35 детей, страдающих роландической эпилепсией, которые подвергались повторным неврологическим, нейропсихологиче- ским и электроэнцефалографическим обследовани- ям каждые 6-12 месяцев на протяжении всего пери- ода наблюдения. У 25 (72%) детей поведенческий и когнитивный статус не изменился, в то время как у 10 (28%) детей отмечались трудности в обучении и семейная дезадаптация. Эти социосемейные про- блемы были ассоциированы с импульсивностью, дефицитом внимания и минимальным (20% случаев) 204 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры или умеренно выраженным (8% случаев) слухорече- вым или визуально-пространственным дефицитом. Фаза ухудшения данных параметров отмечалась в диапазоне 2-36 месяцев после начала заболевания и персистировала до 39 месяцев. Встречаемость атипичной эволюции «доброкачественной» эпи- лепсии детства с центротемпоральными спайками ассоциирована авторами с пятью качественными характеристиками ЭЭГ. Это интермиттирующий фо- кус медленных волн, множественные асинхронные пик-волны, длительные пик-волновые кластеры, генерализованные 3 Гц «абсансоподобные» пробеги, связь интериктальных пароксизмов с негативными или позитивными миоклониями. Также был выяв- лен один количественный показатель - изобилие интериктальных находок во время бодрствования и сна. Авторы особо отметили отсутствие корреляции между клиническим ухудшением, характеристикой приступов, изменением ЭЭГ и лечением. Авторы сделали вывод, что сочетание как минимум трех из шести характеристик а также их персистирование в течение более чем 6 месяцев подряд является фактором риска нейропсихологического дефицита. A. Verotti et al. [37] проанализировали 85 детей, страдающих роландической эпилепсией. Согласно клиническим проявлениям, все дети были разде- лены на две группы. Группа «А» состояла из детей с типичными проявлениями роландической эпилепсии, группа «Б» включала детей с атипичными проявлени- ями роландической эпилепсии. При повторном ана- лизе обеих групп через 8 месяцев обращало на себя внимание то, что, несмотря на одинаковую терапию и одинаково хороший ответ на лечение по частоте приступов, в группе «Б» был более высокий процент детей с трудностями в обучении и поведенческими нарушениями, чем у детей с классической ролан- дической эпилепсией (45,5% против 7,8%). Таким образом, указывают авторы, атипичная роландиче- ская эпилепсия сопряжена с большим процентом расстройств поведения и обучаемости. C.D. Ferrie et al. [14] отметили тесную связь между доброкачественной затылочной эпилепсией - син- дромом Панайотопулоса и роландической эпилеп- сией, показывая возможную связь этих синдромов между собой через механизм созревания коры больших полушарий головного мозга, на что в свое время указывал H. Doose [9]. S. Lundberg and O. Eeg-Olofson [23] обследова- ли 38 детей в возрасте от 6 до 14 лет. У 33% детей при проведении магниторезонансной томографии (МРТ) была выявлена патология гиппокампов, у 28% - объемная асимметрия полушарий, у 17% усиле- ние сигнала по Т2 взвешенным изображениям (от подкорковых образований). Область гиппокампов была обследована путем проведения протонно-ре- зонансной спектрографии, по результатам которой у пациентов, страдающих роландической эпилепсией, отмечалось значимое нарушение функции гиппокам- пов по сравнению с контрольной группой. Данное исследование в очередной раз подтвердило большое количество аномалий у детей, страдающих роланди- ческой эпилепсией, что в свою очередь оспаривает концепцию доброкачественности роландической эпилепсии. Авторы высказали предположение о влиянии факторов созревания нервной системы, которые возможно могут быть нормализованы. В 2006 г. Gobbi et al. [17] дополнили ряд сомне- вающихся в доброкачественности характеристик роландической эпилепсии, отмечая, что в большин- стве случаев имеется стабильный или преходящий нейрофизиологический дефицит, который может повлиять на адаптивные возможности. Авторы про- демонстрировали возможную связь между когни- тивной дисфункцией и определенным увеличением интериктальных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ медленноволнового сна, отмечая, что воз- раст начала а также продолжительность атипич- ных ЭЭГ-паттернов во сне может коррелировать с перманентными когнитивными дисфункциями. Исходя из нейробиологического подхода, проблема идиопатической роландической эпилепсии может основываться на возрастзависимой наследственной предрасположенности к фокальным приступам и пик-волновым разрядам, как к проявлению корти- кальной гипервозбудимости, не связанной с органи- ческим поражением головного мозга. Вовлеченность определенного участка кортекса может зависеть от стадии созревания головного мозга, что совпадает с воззрениями H. Doose [9]. M.N. Metz-Lutz and M. Filippini [25] сделали по- пытку связать нейропсихологический дефицит у детей, страдающих роландической эпилепсией, и синдромом Ландау - Клеффнера с фокальной эпи- лептиформной активностью при доброкачественной фокальной эпилепсии детства. Ими был проведен обзор обширной когорты детей, страдающих добро- качественной эпилепсией детства, с центротемпо- ральными спайками на ЭЭГ и нескольких случаев синдрома продолженных пик-волновых комплексов во время медленноволнового сна. Впервые отделе- ны преходящие нейропсихологические нарушения, часто наблюдаемые при роландической эпилепсии, от более стойких и более специфичных нейропси- хологических нарушений при синдроме ESES. Был выявлен ряд специфичных нарушений поглощения глюкозы (согласно позитронно-эмиссионной томо- графии (ПЭТ) с радиоактивно меченной глюкозой) в виде увеличения поглощения глюкозы в зонах коры, ассоциированных с эпилептическим фокусом пик- волновых разрядов. J. Nikolai et al. [29] в 2006 г. провели анализ воз- действия субклинических разрядов во время сна у детей, страдающих роландической эпилепсией, на поведенческую и когнитивную сферы. Было по- казано, что атипичное течение приступов связано с нарушением поведения, задержкой развития речи и трудностью в обучаемости. Был сделан вывод о не- обходимости терапии ночных разрядов на ЭЭГ для ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 205 Обзоры улучшения когнитивной и поведенческой сферы не- зависимо от наличия или отсутствия эпилептических приступов. A. Datta et al. [6] оценили развитие клинической картины и исхода 126 детей с типичными и атипичны- ми признаками роландической эпилепсии. Исходя из клинических проявлений было выделено 2 группы де- тей. В группу «А» вошли дети с признаками атипичной роландической эпилепсии (66 детей, 52%), в группу «Б» вошли 60 (48%) детей с типичными формами. К атипичным формам были отнесены коморбидные расстройства в виде дефицита внимания и гиперак- тивности, поведенческие нарушения. Авторы не от- метили достоверных различий в группах по времени разрешения приступов (в среднем на достижение ремиссии уходило 2 года). Также не отмечено зна- чимых различий в степени нейропсихологического дефицита при катамнестическом наблюдении в обеих группах. J. Nicolai et al. [30] провели анализ клинической картины и ЭЭГ 28 детей. Каждому ребенку был про- веден 24-часовой ЭЭГ мониторинг для анализа частоты спайков, наличия критериев атипичности, и наличия «недипольных спайков». Анализ ЭЭГ про- водился раздельно для участков бодрствования, первого часа сна и всего сна (за вычетом первого часа сна). Авторы выделили несколько характеристик ЭЭГ - интермиттирующий фокус медленных волн в бодрствовании; большое количество спайков на первом часу сна; множественные асинхронные би- латеральные спайк-волны на протяжении первого часа сна; наличие спайк-волн на протяжении сна, начиная со второго часа. На основании данного исследования был сделан вывод о достоверной корреляции вышеописанных ЭЭГ-нарушений и на- рушения обучаемости. S. Bulgheroni et al. [3] в 2004 г., проанализировав группу, состоящую из 24 детей 7-12 лет страдающих роландической эпилепсией в сравнении со здоровы- ми детьми того же возраста, пола и типа обучения, сделали вывод о том, что интериктальная фокальная пик-волновая активность может индуцировать ре- организацию центра речи (переход его в интактную гемисферу), одновременно с тем фактом, что мульти- фокальные разряды влияют на нарушение речи более выраженным образом за счет широкораспространен- ного перевозбуждения коры головного мозга. U. Kramer [20] впервые сделал предположение об объединении атипичных форм роландической эпилепсии в некий континуум с общим генетиче- ским механизмом патогенеза. В него автор включил собственно доброкачественную эпилепсию детства с центротемпоральными спайками, электрический эпилептический статус в фазу медленноволнового сна (ESES), синдром Ландау - Клеффнера, атипичные формы роландической эпилепсии. Автор разделил нозологические формы на основании когнитивного статуса на доброкачественные и злокачественные формы. В обширном обзоре 2009 г. N. Fejerman [13] по- мимо подтверждения тезиса о несостоятельности утверждения о «доброкачественности» роланди- ческой эпилепсии (основанном на большом коли- честве публикаций, в которых описывается нейро- физиологический дефицит пациентов, страдающих роландической эпилепсией) описывает признаки, отличающие атипичную роландическую эпилепсию. Таковыми признаками автор предлагает считать дневные приступы, постприступный парез Тодда, длительные (вплоть до эпилептического статуса) приступы, ранний дебют приступов, а также ЭЭГ-па- раметры - атипичная морфология спайков, необыч- ная их локализация, измененный фон записи. Также в данном обзоре автор делает попытку разделить атипичную эволюцию доброкачественной эпилепсии детства с центротемпоральными спайками и спектр роландических нарушений, включающий в себя, как было указано выше, атипичную роландическую эпилепсию, синдром Ландау - Клеффнера и электри- ческий эпилептический статус в фазу медленновол- нового сна (ESES). При этом отдельно отмечается, что все эти синдромы, по-видимому, имеют общую генетическую природу. В 2010 г. коллектив авторов во главе с C. Reutlinger [32] выделили возможный ген, ответственный за развитие расстройств роландического спектра - GRIN2A. Данный ген кодирует альфа-2 субъединицу нейронного NMDA-рецептора. T. Deonna and E. Roulet-Perez [8] указали на воз- можность развития аутистикоподобных расстройств у детей, страдающих синдромом Ландау - Клеффне- ра. Расстройства аутистического спектра рассматри- ваются авторами как часть спектра поведенческих и когнитивных нарушений в структуре идиопатической фокальной эпилепсии детства с центротемпораль- ными спайками. Отмечается, что тяжесть и выражен- ность данных нарушений коррелирует с локализаци- ей и распространенностью эпилептических разрядов (роландических спайков). Также авторы обратили внимание, на тот факт, что локализация спайков в перисильвиарной области имеет менее выраженные последствия на когнитивную и поведенческую сфе- ры, нежели разряды вне перисильвиарной области. C. Monjauze et al. [27] в 2011 г. продемонстри- ровали значимые нарушения речевых навыков у 13 детей, имевших в анамнезе роландическую эпилеп- сию по сравнению с 13 здоровыми детьми того же возраста. Больные показали значимо более высокий уровень нейропсихологических нарушений (согласно объективному осмотру и исследованию событийно- зависимых вызванных потенциалов). На основании этих данных авторами был сделан вывод о том, что роландическая эпилепсия имеет долгосрочные и стойкие последствия, влияющие на созревание го- ловного мозга и развитие речи. E. Tovia et al. [35] на основании анализа 196 паци- ентов, страдающих доброкачественной эпилепсией детства, с центротемпоральными спайками сделали 206 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры вывод о том, что атипичные формы роландической эпилепсии (включая синдром ESES (2%), синдром Ландау - Клеффнера 1,5%) достаточной редки, од- нако коморбидные состояния (синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и специфиче- ский когнитивный дефицит) встречаются очень часто (31% при СДВГ и 43% когнитивные нарушения). В 2012 г. S. Ibanez Mico et al. [26] провели катам- нестический анамнез 60 пациентов, страдающих роландической эпилепсией. Все пациенты, как и в более ранних работах, были разделены на две группы исходя из наличия или отсутствия атипичных признаков. К атипичным признакам были отнесены возраст дебюта ранее 4 лет жизни, дневные при- ступы и атипичные разряды на ЭЭГ. В обеих группах прогноз был благоприятным (в противоречие ранним публикациям) - 58% в группе, страдающих типичной роландической эпилепсией и 62,1% в группе, страда- ющих атипичной роландической эпилепсией. MH Tsai et al. [36] на основании анализа 31 про- банда страдающих различными нозологическими формами роландического спектра (ESES, синдром Ландау - Клеффнера, атипичная доброкачествен- ная эпилепсия детства с центротемпоральными спайками) и членов их семей подтверждает ранее выдвинутую гипотезу о генетическом характере про- блемы, а также достоверном генетическом родстве данных форм (доброкачественной эпилепсии детства и спектра афазии-эпилепсии). A.N. Datta et al. [7] на основании анализа 27 детей с центротемпоральными спайками на ЭЭГ, по срав- нению с 19 здоровыми детьми, провели корреляцию между латерализацией речевого центра (праворукие, леворукие, дети с амбидекстрией) и степенью ре- чевого дефицита. Был сделан вывод о лучшем про- гнозе у детей с праворукостью или амбидекстрией по сравнению с леворукостью, по-видимому, за счет лучшей реорганизации речевых нейронных сетей. В 2013 г. в журнале Nature Genetics был опубли- кован ряд статей, описывающий связь рассматри- ваемых нарушений с мутациями в гене GRIN2A. Так, J.R. Lemke et al. [21] объединили доброкачественную эпилепсию детства с центротемпоральными спайка- ми, атипичную эпилепию детства с центротемпораль- ными спайками на ЭЭГ, синдром Ландау - Клеффнера и эпилептичекую энцефалопатию с продолженной пик-волновой активностью в фазу медленноволно- вого сна общими нарушениями в определенном гене (GRIN2A, кодирующим альфа2 субъединицу NMDA рецептора). G.L. Carvill et al. [5], проанализировав 519 пробан- дов с мутацией в данном гене, выявили достоверно более высокую частоту встречаемости элементов спектра афазии-эпилепсии и отделили данный спектр от других эпилептических энцефалопатий, и предложили включить определение мутаций в гене GRIN2A в стандарт обследования при диагностике нарушений роландического спектра. К такому же выводу пришел Lesca с соавторами [22]. В 2015 г. M. Fillipini et al. [15] показали, что наличие паттерна продолженной пик-волновой активности в фазу медленного сна имеют менее выраженные по- следствия на когнитивную и поведенческую сферы по сравнению с нарушениями в REM-фазу сна (ви- димо вследствие значимого нарушения процессов пластичности процессов реорганизации мозга), на основании чего был сделан вывод о необходимости как можно более раннего начала диагностики (про- ведения длительных ЭЭГ-мониторингов с записью ночного сна) и терапии таких пациентов для предот- вращения необратимых нарушений. Таким образом, тезис о благоприятном течении доброкачественной эпилепсии детства с центро- темпоральными спайками на ЭЭГ (роландической) в настоящее время поставлен под сомнение, учитывая тот факт, что большинство публикаций указывают на нейрофизиологический дефицит у таких пациентов. Мы выделяем термин «атипичная роландиче- ская эпилепсия», как уже сложившийся в мировой литературе и включающий в себя такие признаки атипичности, как ранний дебют приступов (до 4 лет), наличие дневных приступов, длительность приступов (более 30 мин), со склонностью к фор- мированию статуса, изменения при проведении нейровизуализационных исследований (как мор- фологических - КТ, МРТ - так и функциональных - ПЭТ), нарушение когнитивной и/или поведенческой сферы (в том числе СДВГ), нарушения моторного развития, а также психоречевого развития, атипич- ные проявления на ЭЭГ (необычная локализация роландических спайков, их генерализация, наличие «3Гц абсансоподобных пробегов»). Также можно выделить спектр нарушений объ- единенных общей генетической основой (мутации в гене GRIN2A, кодирующем альфа2 субъединицу NMDA-рецептора нейронов) и включающий в себя собственно доброкачественную эпилепсию детства с ценротемпоральными спайками (роландическую), атипичную роландическую эпилепсию (атипичную доброкачественную фокальную эпилепсию детства), приобретенную эпилептическую афазию (синдром Ландау - Клеффнера), эпилептическую энцефало- патию с формированием эпилептического статуса в фазу медленноволнового сна (ESES). Мы также предлагаем термин «атипичный ролан- дический синдром» для описания рассматриваемых состояний как наиболее полно отражающий данную проблему, учитывая наличие в рассматриваемом комплексе синдромов как пароксизмальных, так и непароксизмальных нарушений. Также предлагаем диагностировать «атипичный роландический синдром» при сочетании хотя бы одного из вышеописанных признаков (ранний де- бют, дневные приступы, нарушение развития речи и/или моторных навыков, нарушение когнитивной или психической сферы, атипичных изменений ЭЭГ («абсансоподобные паттерны») и роландических спайков на ЭЭГ. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 207 Обзоры Дискутабельным остается вопрос первичности органического поражения головного мозга, врожден- ного нарушения созревания коры головного мозга и формирования роландических спайков. Для решения этого вопроса, в том числе, необходимо вносить наблюдаемых пациентов, страдающих атипичной роландической эпилепсией, в специализированную базу данных [1].

About the authors

A G Sofronov

D E Zaytsev

N A Titov

Email: titov_na@mail.ru

I D Zaytsev

References

Supplementary files