Modern concepts of treatment of phantom limb pain

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Фантомная (от фр. fantôme, лат. phantasma — явление, призрак) боль — это ложное ощущение присутствия утраченной части тела, сопровождающееся хроническим болевым синдромом невропатического характера, развивающееся после операции ампутации конечности [1, 2]. Фантомные ощущения в утраченной конечности, не сопровождающиеся болевым синдромом, встречаются в 40–90 % случаев. Частота возникновения фантомного болевого синдрома (ФБС) после ампутации конечности, по данным ряда авторов, находится в широком диапазоне 30–85 % [1–4]. Результаты метаанализа работ, посвященных исследованию ФБС в период с 1980 по 2019 г., свидетельствуют, что фантомная боль развивается у 6 из 10 человек после ампутации [5]. Наиболее частыми причинами операций по ампутации конечностей в мирное время являются осложнения сосудистых заболеваний, сахарного диабета, травматические повреждения конечностей, онкологические заболевания [6–8]. Сосудистая патология является наиболее частой причиной ампутаций нижних конечностей у взрослых в возрасте 65 лет и старше [9]. В Соединенных Штатах Америки (США) ежегодно проводится около 100 тыс. ампутаций нижних конечностей, при этом более половины из них производятся по поводу осложнений сахарного диабета и заболеваний периферических артерий [6]. Число пациентов, страдающих ФБС, возрастает в период военных конфликтов за счет раненых в результате минно-взрывных ранений. Последнее может быть связано с травматическим характером ампутации, особенностями оказания помощи и с особым психологическим состоянием пострадавших, находящихся в экстремальных стрессовых ситуациях в момент получения ранения. Так, по данным А.Б. Данилова, О.С. Давыдова [10], Н.А. Осиповой, Л.А. Собченко [11], боевая травма составляет до 52 % среди причин развития ФБС, 23 % приходится на ампутации при осложнениях сахарного диабета и заболеваний сосудов, 15 % — на онкологическую практику. L. McDonald, S. Westcott-McCoy, M.R. Weaver et al. [7] в 2017 г. в мире насчитывалось 57,7 млн человек, получивших ампутацию в результате травм. Согласно данным исследований состояния здоровья ветеранов войн в США, фантомные боли приводят к нарушению работоспособности и социального статуса у 85 % опрошенных пострадавших [1].

Факторы риска развития ФБС хорошо изучены. К ним относят локальную боль в культе, постампутационную депрессию [5], двустороннюю ампутацию [1], ампутацию верхней конечности, женский пол [12]. По данным L. Rasulic, S. Ivanović, V. Bascarević et al., ФБС среди женщин развивается в 1,5 раза чаще, чем у мужчин [13]. K. Limakatso, G.J. Bedwell, V.J. Madden et al. [5] по результатам метаанализа 15 исследований (число наблюдений — 4102) выделили до 25 потенциальных пре-, пери- и постампутационных факторов риска развития ФБС, наиболее значимыми из которых являлись: ампутация нижней конечности, боль в культе, наличие фантомных ощущений, проксимальный характер ампутации, ампутация по причине осложнений сахарного диабета, постоянная преампутационная боль. В то же время авторами метаанализа подчеркивается, что проведение полноценного анализа факторов риска развития ФБС не всегда представлялось возможным ввиду различий в способах сбора и обработки данных, а оценка зависимости развития ФБС от таких параметров, как пол, возраст и травматический характер ампутации, носила противоречивый характер.

Характер болевых ощущений при ФБС значительно варьирует. Чаще всего пациенты описывают боль как жгучую (по типу каузалгии), стреляющую (по типу удара электрического тока) или сводящую (по типу судороги, спазма) [1]. Вероятно, данная вариабельность может быть объяснена множественностью механизмов развития ФБС. Фантомную боль относят к категории невропатической, однако описание ее пациентами такими терминами, как «сдавливающая», «раздавливающая», по мнению J. Erlenwein, M. Diers, J. Ernst et al. [4], предполагает наличие ноцицептивных механизмов формирования ФБС. Продолжительность болевых пароксизмов при ФБС варьирует. Чаще описываются эпизоды, которые длятся от нескольких секунд до 1–2 ч, однако у некоторых пациентов фантомная боль носит перманентный характер [8].

Время развития фантомных болей после операции может значительно различаться. Так, чаще они возникают сразу после ампутации, в первую неделю или месяц после ампутации. Второй пик развития наблюдается через год после проведенной операции или годы после утраты конечности [1, 2]. При этом интенсивность боли на ранних стадиях после операции расценивалась как сильная у 30–40 %, как умеренная у 25 % пациентов. Несмотря на то, что ФБС имеет тенденцию к ослаблению с течением времени, около 10 % пациентов отмечают наличие выраженной боли через 6 и более мес. после операции [4], причем по данным D. Kuffler [2] сильная боль сохраняется примерно у 5–10 %. Согласно некоторым источникам, у 60 % пациентов фантомная боль сохраняется спустя 7 лет после развития ФБС, и только около 15 % полностью избавляются от нее [1]. В связи с этим важным является влияние ФБС на качество жизни пациентов — от 25 до 50 % перенесших ампутацию сообщают о тяжелых нарушениях, связанных с болью [4].

Цель исследования — проанализировать современные концепции патогенеза, механизмов формирования и лечения ФБС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучена отечественная и зарубежная научная литература, посвященная патогенезу, механизмам формирования и современным концепциям лечения ФБС.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящий момент окончательного решения о механизмах патогенеза ФБС нет, однако необходимость их четкого понимания продиктована поиском наиболее эффективной патогенетической терапии. Считается, что от 30 до 70 % хронических болевых синдромов могут носить наследственный характер, хотя до настоящего времени точно не удалось определить число генов и факторов окружающей среды, участвующих в их формировании [9]. Известно, что при ФБС наблюдаются множественные изменения на различных уровнях как периферической, так и центральной нервной систем (ЦНС), что послужило причиной создания множества теорий его патогенеза.

Развитие ФБС происходит в результате повреждения периферических нервных волокон, что относит его к категории невропатической боли [1, 4]. Существует множество факторов развития невропатической боли, однако ведущим из них является повреждение афферентных путей. Проведение болевых импульсов от периферических нервных окончаний происходит при помощи миелинизированных быстрых Аδ- и немиелинизированных медленных C-волокон. Первые отвечают за быстрый компонент боли (ощущение острой боли с четкой локализацией и оценкой ее вероятной причины). С-волокна отвечают за медленный компонент боли (разлитая боль ноющего характера без четкой локализации), при этом за счет них осуществляется до 70 % всей ноцицептивной афферентации. Важным является то, что в восприятии «медленной» боли принимает участие лимбическая система, отвечающая за эмоциональную оценку болевых стимулов [14, 15]. Большое значение в развитии ФБС имеет формирование невром со спонтанной активностью, формирующейся при пересечении нерва [16].

Длительная болевая импульсация является причиной развития периферической сенситизации афферентных волокон, что сопровождается усилением экспрессии потенциал-зависимых натриевых каналов, повышением активности С-волокон, формированием спонтанной активности нейронов спинномозговых ганглиев [4, 14, 17]. Конечным результатом периферической сенсибилизации является снижение порога активации афферентных ноцицептивных волокон, что приводит к развитию гипералгезии (болевым ощущениям при низкой силе раздражителя) [14, 15].

Несмотря на выраженный вклад периферического компонента в формирование ФБС, патологический процесс затрагивает и ЦНС, приводя не только к функциональным, но и структурным изменениям. В данный процесс вовлекаются различные уровни ЦНС, от задних рогов спинного мозга (ЗРСМ) вплоть до первичных соматосенсорных полей коры головного мозга. Данный компонент невропатической боли включает в себя явление центральной сенсибилизации, приводящей к развитию аллодинии (появление болевых ощущений при воздействии стимулов неболевой модальности) [14, 15, 17]. Замечено, что при повреждении крупных афферентных волокон А-типа в них наблюдается изменение паттерна выделения нейромедиаторов: начинается синтез активирующих медиаторов, продукция которых в норме наблюдается только в тонких ноцицептивных волокнах (субстанция Р) [18]. Важная роль в развитии центральной сенситизации отводится ионотропным рецепторам глутамата (N-methyl-D-aspartatereceptor — NMDAR). При частой повторной деполяризации афферентных волокон происходит деблокада NMDA-рецепторов, усиливается входящий ток ионов натрия и кальция, что приводит к снижению порога деполяризации и увеличивает возможность спонтанной активности нервного волокна [4, 19]. Показано, что на молекулярном уровне повышение концентрации глутамата коррелирует с повышением чувствительности и, как результат, развитием аллодинии и гипералгезии [9]. Наряду с усилением возбуждения, опосредованного NMDA-рецепторами, вклад в центральную сенситизацию вносит нарушение процессов торможения ноцицептивных нейронов, опосредованного гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) в ЗРСМ, лежащего в основе воротной теории боли R. Melzack, P.D. Wall [20]. Кроме того, описаны структурные изменения в виде перестройки пластинок ЗРСМ и спрутинг Аδ-волокон в пластинку, содержащую терминали С-ноцицептивных волокон [14, 15, 18]. Также указывается на спрутинг симпатических эфферентных волокон, который приводит к развитию нейрогенного воспаления и амплификации болевых импульсов [14, 17].

Учитывая, что восприятие и оценка болевых ощущений является сложным процессом, в котором задействовано множество структур ЦНС, R. Melzack расширил теорию воротного контроля боли и, объединив ее с теорией стресса H. Selye [21], сформулировал теорию нейроматрикса [22], позволившую окончательно сформировать представление об их функциональном единстве. Согласно данной теории, интегральная оценка болевых ощущений происходит за счет функциональных связей между таламусом и корой, корой и лимбической системой. Данная функциональная система представлена нейромодулями, которые соответствуют основным психологическим компонентам болевого ощущения, и отвечает за прием, обработку и модуляцию сенсорной информации. В продолжение данной теории целесообразно выделение 2 противоположных по функции систем: ноцицептивной и антиноцицептивной. Данные системы представлены сегментарными и надсегментарными образованиями, участвующими в процессах восприятия боли. Динамическое взаимодействие и уровень активности этих систем определяют порог болевой чувствительности [22].

У пациентов, страдающих ФБС, описаны процессы реорганизации соматосенсорной коры [4, 8, 16, 17]. Согласно теории кортикальной реорганизации [23], нейроны сенсорной коры, получавшие афферентную информацию от ампутированной конечности, начинают получать стимулы из соматотопической проекции близлежащих отделов коры [16]. Расширение соматосенсорных полей обусловлено недостаточной афферентацией от отсутствующей конечности. Исследования на животных с использованием микроэлектродной техники показали присутствие корковой реорганизации: при ампутации среднего пальца у обезьян нейроны, отвечающие за его проекцию, начинали активироваться при стимуляции соседних пальцев. Также при проведении функциональной магнитно-резонансной томографии у пациентов было показано, что соматосенсорная проекция губ контрлатерально стороне ампутации была расширена больше, чем на другой стороне. При этом степень корковой реорганизации коррелировала с тяжестью фантомной боли, а данные перестройки могут быть результатом нарушения уровня ГАМК, нормализация которого может подавлять кортикальную реорганизацию и развитие ФБС [16].

Особо стоит выделить значимый вклад в проблему изучения механизмов развития хронического болевого синдрома видных отечественных ученых, рассматривавших его формирование на концептуально новом для своего времени интегративном уровне. Заболевание как проявление дезадаптации и нарушения взаимодействия функциональных систем организма рассматривается в фундаментальных работах академика П.К. Анохина, сформулировавшего теорию функциональных систем [24], а также в рамках учения о адаптационно-трофической функции симпатического отдела вегетативной нервной системы, разработанной академиком Л.А. Орбели [25]. Описание патологического процесса как универсальной модели с едиными закономерностями развития на организменном уровне дает понятие о многокомпонентности и взаимосвязанности различных систем организма в механизмах пато- и саногенеза. Интегративный подход отечественных ученых к изучению патологических процессов как результата дезадаптации в отрыве от определенной нозологической формы рождает понимание их многофакторности и, как результат, диктует необходимость разностороннего, полимодального, направленного на различные уровни патогенеза лечения заболевания вне зависимости от конкретной нозологической единицы.

Особого внимания в рамках изучения хронических болевых синдромов заслуживают работы академика Г.Н. Крыжановского, рассматривавшего развитие болевого синдрома с точки зрения разработанной им общей теории дезрегуляционной патологии [26]. Данный термин объединяет широкий спектр патологических процессов, в основе развития которых лежит расстройство механизмов нейроэндокринной регуляции физиологических функций. Таким образом, дезрегуляционная патология рассматривается как общая основа развития патологических процессов, приобретающая черты различных нозологических единиц. В рамках данной теории автором была предложена концепция генераторных, детерминантных и системных механизмов патогенеза нейропатологических синдромов, разработанных на основе учения А.А. Ухтомского о доминанте [27]. На основании этой концепции, в частности, разработана модель развития патологических болевых синдромов. В их основе лежат структурно-функциональные изменения ЦНС, приводящие к формированию патологической интеграции нейронов и застойного очага возбуждения. Последний является генератором усиленного возбуждения и формирует патологическую алгическую систему. Важным с точки зрения теории Г.Н. Крыжановского [26] является понятие «антисистемы» — структурно-функциональной совокупности, оказывающей антагонистическое воздействие на функционирование патологической системы и лежащей в основе саногенеза. Обоснование Г.Н. Крыжановским концепции комплексной патогенетической терапии [28], направленной на совокупность патогенетических механизмов в основе той или иной нозологии, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность и позволяет снизить дозы лекарственных средств для нивелирования их побочных эффектов.

Функционирование антиноцицептивной системы обусловлено широким спектром нейрохимических механизмов, направленных на модуляцию поступающих в ЦНС афферентных болевых стимулов. Существует множество нисходящих путей от структур головного мозга к спинному мозгу, осуществляющих модуляцию поступающих в задние рога болевых импульсов. Описано нескольких нейромедиаторных систем, участвующих в данном процессе, среди которых наиболее изученными являются опиоидная, серотонинергическая и катехоламиновая [14, 18, 29].

Работа эндогенной опиоидной системы обусловлена как системным гуморальным влиянием опиоидов через кровь и спинномозговую жидкость, так и их непосредственным нейромедиаторным воздействием на рецепторы за счет выделения из терминалей нейронов. Анальгетический эффект достигается за счет угнетения действия алгогенных агентов на ноцицепторы, снижение активности С-волокон и угнетение активности нейронов в ответ на болевые раздражители [30]. Высокая плотность опиоидных рецепторов отмечается в околоводопроводном сером веществе, играющем важную роль в модуляции боли [31].

Серотонинергические структуры ЦНС, принимающие участие в модуляции боли, включают в себя ядра шва, гигантоклеточное и парагигантоклеточное ядра ретикулярной формации ствола головного мозга [14, 18, 29]. Активация нисходящих путей к ЗРСМ приводит к высвобождению серотонина и активации различных субпопуляций серотониновых рецепторов (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT7), вызывая антиноцицептивный эффект [29].

Еще одним значимым нейромедиатором, принимающим участие в механизмах антиноцицептивной системы, является норадреналин [14, 29]. Нисходящие адренергические пути к ЗРСМ происходят от клеток голубого пятна ствола головного мозга. Исследования M.H. Ossipov, K. Morimura, F. Porreca [29] продемонстрировали, что активация α2-адренорецепторов на уровне ЗРСМ оказывает выраженное антиноцицептивное действие посредством пресинаптического ингибирования выделения активирующих нейротрансмиттеров афферентных волокон, а также посредством механизмов постсинаптического регулирования. На животной модели невропатической боли было показано, что по прошествии длительного времени после повреждения нерва активность клеток голубого пятна постепенно снижалась, что приводило к нарушению тормозного влияния нисходящей норадренергической системы и, как следствие, усилению болевого синдрома [32].

В настоящее время накоплено достаточное количество данных, указывающих на непосредственное участие дофаминергических структур в функционировании антиноцицептивной системы [18, 29, 31, 33–37]. Показано, что стимуляция A11 дофаминергического ядра гипоталамуса на модели с животными снижает поведенческую реакцию на боль [18, 33]. Результаты исследований по применению агонистов и антагонистов различных субпопуляций дофаминовых рецепторов при лечении невропатического болевого синдрома на модели с животными свидетельствует об их безусловном влиянии на процессы восприятия боли на уровне сегментарного и надсегментарного аппаратов [18, 29, 31, 33–39]. Установлен факт синергического взаимодействия между опиоидной и дофаминергической системами. На модели с животными было показано, что применение опиоидов в комбинации с агонистами D2-рецепторов оказывало более выраженный анальгетический эффект при невропатической боли [37]. В исследовании J.Y. Kim, D.V. Tillu, T.L. Quinn et al. [40] было доказано, что дофамин играет основополагающую роль в процессах поддержания хронической боли за счет активации субпопуляции D1/D5-рецепторов. Также было доказано снижение толерантности к опиоидным анальгетикам на фоне введения агонистов D3-рецепторов (прамипексол) [38]. Изучение возможностей дофаминергической нейротрансмиссии при невропатическом болевом синдроме заслуживает дальнейшего изучения и в настоящее время рассматривается как перспективное направление лекарственной терапии.

Важную роль в развитии невропатической боли играют иммунные механизмы. Экспериментальным путем было выявлено, что через 2–4 нед. и после травмы нерва происходит синтез аутоантител к основным медиаторам, участвующим в процессах ноцицепции [41]. При этом наиболее выраженная продукция антител определялась к дофамину (78 %), серотонину (74 %) и норадреналину (73,3 %). Синтез аутоантител к нейромедиаторам приводит к нарушению динамического баланса данных нейротрансмиттерных систем и обусловливает тем самым усиление выраженности невропатической боли [42]. В связи с этим представляется целесообразной разработка новых способов терапии, направленных на иммуноопосредованные механизмы развития ФБС.

Учитывая высокую частоту развития, интенсивность и длительность течения, негативное влияние на качество жизни в ближайшем и отдаленном периодах, необходимость эффективного лечения ФБС является важнейшей задачей. Однако недостаточная изученность механизмов формирования фантомной боли затрудняет ее эффективное лечение. На практике лечение ФБС сводится к симптоматическому назначению лекарственных препаратов различных классов, обладающих прямым или опосредованным анальгетическим действием, что не всегда позволяет достичь ожидаемого клинического эффекта в виде исчезновения или хотя бы снижения интенсивности боли. В настоящее время предложено более 25 способов [3] лечения ФБС, однако ни один из них не продемонстрировал явных преимуществ [1, 3, 12, 43].

В настоящее время для лечения ФБС применяются консервативные (медикаментозные и немедикаментозные) и хирургические способы лечения. В рамках консервативного медикаментозного лечения ФБС накоплен богатый опыт применения препаратов различных групп. Некоторые из них рекомендованы к применению в качестве препаратов первой линии, в то время как эффективность других противоречива и подвергается сомнению. Препаратами первой линии, наиболее часто используемыми при лечении фантомных болей являются наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Менее часто в лечении ФБС применяются препараты второй линии: блокаторы NMDA-рецепторов, кальцитонин, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, местные анестетики и ботулотоксин [4, 9, 12, 14, 16, 19, 32, 43–45].

Наиболее изученным препаратом первой линии терапии фантомной боли является трициклический антидепрессант (ТЦА) амитриптилин [9, 32, 44, 46]. Клинические исследования показывают, что ТЦА обладают наиболее выраженной терапевтической эффективностью в сравнении с другими антидепрессантами. В основе анальгетического эффекта ТЦА, как и других антидепрессантов со смешанным механизмом действия, лежит их влияние на нейромедиаторные механизмы антиноцицептивной системы, обусловленное взаимодействием с переносчиками серотонина и норадреналина на уровне синапса. Ингибирование обратного захвата данных медиаторов приводит к повышению их концентрации на синаптическом уровне [32]. Так, антиноцицептивный эффект повторного введения венлафаксина зависит как от серотонинергической, так и от норадренергической систем [44]. Также антидепрессанты могут быть эффективны против хронической боли благодаря купированию развития депрессивного состояния [14, 32]. По данным исследования Г.О. Андреевой [46], у пациентов, страдающих хроническим болевым синдромом, астенические и тревожные расстройства выявлялись в 76,5 и 72,9 % соответственно, а почти у трети из них диагностировались депрессивные нарушения. При этом частота встречаемости данных расстройств коррелировала с длительностью хронического болевого синдрома. Согласно данным H. Obata [32], было отмечено, что анальгетический эффект ТЦА при невропатической боли проявляется быстрее, чем их антидепрессивный эффект. Более того, ТЦА подавляют невропатическую боль даже у пациентов без признаков депрессии. Применение ТЦА рекомендовано на ранних стадиях развития хронического болевого синдрома различного генеза [46]. В то же время имеются противоречивые данные об эффективности ТЦА при лечении ФБС. Так, в исследовании L.R. Robinson, J.M. Czerniecki, D.M. Ehde et al. [47] у пациентов, страдающих ФБС, к концу 6-недельного курса приема амитриптилина не было выявлено значимого изменения выраженности болевого синдрома.

Наряду с антидепрессантами к препаратам первой линии консервативного лечения невропатической боли относятся противосудорожные препараты (габапентин, прегабалин) [44]. По данным K.L. Collins, H.G. Russell, P.J. Schumacher et al. [16], J. Erlenwein, M. Diers, J. Ernst et al. [4], габапентин и прегабалин являются наиболее часто назначаемыми и эффективными препаратами при лечении фантомной боли. Хотя данные антиконвульсанты структурно схожи с ГАМК, их механизм действия опосредован влиянием на потенциал-зависимые кальциевые каналы и ослаблением входящего тока ионов кальция. Существуют данные, что габапентиноиды снижают эктопическую активность А-волокон, предотвращают центральную сенситизацию, а также, возможно, активируют нисходящие норадренергические пути от голубого пятна [44]. В то же время исследование эффективности габапентина при фантомных болях также показало противоречивые результаты: лишь 1 из 2 исследований показало его эффективность по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо [48, 49].

Наркотические анальгетики, давно используемые в терапии невропатической боли, по данным некоторых исследований также эффективны для снижения интенсивности ФБС. Так, результаты исследования E. Huse, W. Larbig, H. Flor et al. [50] продемонстрировали, что около 42 % пациентов, страдающих ФБС, получавших морфин per os, отмечали облегчение болевого синдрома на 50 % и более от исходного уровня. Значимое снижение интенсивности фантомных болей по сравнению с плацебо отмечалось при исследовании внутривенного введения морфина [51]. Также отмечено, что опиоиды предотвращают процессы кортикальной реорганизации на уровне соматосенсорной коры головного мозга [16].

Несмотря на клиническую эффективность, опиаты часто ассоциируются с высоким риском развития привыкания и зависимости, которые могут появиться уже в первые дни при повторном введении препаратов, а также неблагоприятными побочными эффектами, такими как запор, седативный эффект, усталость, головокружение, потливость, затрудненное мочеиспускание, головокружение, зуд и нарушение дыхания [43]. Поэтому применение наркотических анальгетиков в качестве долгосрочной обезболивающей терапии не оправдано и лучше всего подходит для купирования ФБС в острой стадии [12]. Доза опиоидов может быть снижена при совместном применении с другими препаратами, например, ТЦА или противосудорожными препаратами [45].

Предложено множество других фармакологических способов лечения ФБС, однако их использование в клинической практике в настоящее время ограничено. Применение кальцитонина в настоящее время остается дискутабельным [45] в связи с недостаточной анальгетической эффективностью и частым развитием побочных явлений [12, 52].

При изучении эффективности блокаторов NMDA-рецепторов при лечении ФБС также были получены противоречивые результаты [45]. В нескольких исследованиях мемантин уменьшал острую фантомную боль после травматической ампутации [53], однако не была показана его эффективность при хроническом ФБС [54]. Другие авторы указывают, что препараты данной группы либо не оказывали обезболивающего действия при фантомной боли (мемантин) [55], либо их действие носило краткосрочный характер (декстрометорфан) [56]. В исследованиях U. Eichenberger, F. Neff, G. Sveticic et al. [52], L. Nikolajsen, C. Hansen, J. Nielsen et al. [57] по применению кетамина показано значимое снижение интенсивности болевого синдрома у пациентов, страдающих злокачественным ФБС.

Блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы указаны как возможный способ лечения ФБС, однако доказательств в поддержку применения этих средств в настоящее время недостаточно [12].

Результаты исследований по применению ботулотоксина (БТ-А) при лечении ФБС носят предварительный характер, что не позволяет в настоящее время делать выводы о его эффективности [43]. В качестве механизма действия БТ-А при ФБС указывается не только его способность к уменьшению спастичности, но и купирование нейрогенного воспаления, предотвращение периферической сенсибилизации, а также активный аксональный транспорт БТ-А в ЦНС [19]. К настоящему времени описано несколько клинических случаев с хорошим результатом при использовании ботулотоксина при ФБС [58]. В то время как единственное малочисленное (14 пациентов) двойное слепое рандомизированное исследование показало отсутствие значимого анальгетического эффекта при применении БТ-А при ФБС [59]. Описан положительный эффект контралатеральной миофасциальной инъекции 1 мл 0,25 % раствора бупивакаина. У 8 пациентов, страдающих ФБС различной этиологии, наблюдалось значительное уменьшение выраженности фантомных болей по визуально-аналоговой шкале через 1 ч после инъекции по сравнению с плацебо [43].

Таким образом, в настоящее время нельзя выделить наиболее эффективную группу препаратов для лечения ФБС. Даже препараты, используемые в качестве первой линии, не всегда демонстрируют достаточный анальгетический эффект. Достаточно противоречивые данные, полученные в результате исследования их эффективности при ФБС, служат косвенным подтверждением сложности патогенеза фантомной боли и необходимости ее комбинированной терапии. В связи с этим задача разработки новых способов медикаментозного лечения как путем поиска эффективных комбинаций препаратов различных групп, так и открытием новых точек приложения для уже известных препаратов, остается крайне актуальной.

Эффективность хирургического лечения ФБС остается дискутабельной, поэтому хирургическое вмешательство следует проводить только в случае неэффективности консервативного лечения [9, 12]. Перед выполнением оперативного вмешательства пациентам с рефрактерным к консервативному лечению ФБС под ультразвуковой навигацией выполняют диагностическую селективную блокаду нервного ствола со сформировавшейся концевой невромой.

Значимый регресс боли после селективной блокады является предиктором хорошего результата предстоящего оперативного вмешательства. Операция проводится с применением традиционного для «скомпрометированного» нерва доступа [60]. Обычно достаточным является разрез длиной 6–10 см, при этом дистальный конец разреза располагается на удалении 5 см от края культи. В ходе предоперационной разметки доступа целесообразно использовать ультразвуковое исследование [61]. После осуществления доступа к нервному стволу осуществляется поиск концевой невромы. Последняя резецируется до появления кровоточащей нормальной пучковой структуры. Следующим этапом является алкоголизация нерва 1–5 мл (в зависимости от диаметра) 70 % спиртовым раствором до появления потемнения невральной культи. В зарубежных руководствах далее чаще рекомендуют погружать перерезанный нерв в близлежащую мышцу, подшивать его к другому нерву по типу конец-в-бок или расщеплять нерв на несколько частей и через аутотрансплантаты также погружать в мышцу [60]. По мнению отечественных ученых, наиболее подходящей для погружения структурой является близлежащая кость. С помощью высокооборотистого бора в кости формируется отверстие, диаметром соответствующее перерезанному нерву. Нерв погружается на глубину 0,5–1 см и его эпиневрий фиксируется 3–4 узловыми швами тонкой монофиламентной нитью к надкостнице. Отсутствие каких-либо движений внутри костного вещества, очевидно, способствует лучшему эффекту от операции. Формирование концевой невромы запрограммировано и возникает независимо от способа обработки его культи, а при погружении нерва в мышцу она будет подвергаться смещению при движении вместе с последней.

Отсутствие эффекта от прямого вмешательства на перерезанном нервном стволе может потребовать рассмотрения возможностей функциональной нейрохирургии: проведения хронической стимуляции спинного мозга или выполнения деструктивных вмешательств с высоким риском осложнений — симпатэктомии или операции по разрушению зоны входа задних корешков (dorsal root entry zone), так называемой DREZ-операции [60].

Помимо хирургического лечения применяются другие способы немедикаментозной терапии, такие как зеркальная терапия, биологическая обратная связь и виртуальная реальность, иглоукалывание, массаж, гипноз и др., однако ни один из данных способов в отдельности не является достаточно эффективным при ФБС [3, 4, 9, 12, 16, 45].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на давность существования проблемы ФБС, универсальные и эффективные схемы его консервативного лечения в настоящее время не разработаны. Ни один из предложенных способов консервативной терапии не продемонстрировал сочетания высокой эффективности и безопасности, что может быть обусловлено множественными и не до конца раскрытыми механизмами его формирования. Недостаточная эффективность традиционных лечебных концепций лечения ФБС привела к необходимости применения новых способов лечения, таких как ботулинотерапия и различные немедикаментозные методы, а также поиску новых решений, основанных на разработке и внедрении новых схем консервативного лечения. Возможным решением проблемы лечения ФБС, наряду с созданием принципиально новых ненаркотических анальгетиков, является разработка мультимодальных схем обезболивания с использованием комбинации традиционно использующихся препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, трициклические антидепрессанты, наркотические анальгетики, антиконвульсанты) и адъювантных лекарственных средств, способных воздействовать на нейротрансмиттерную передачу структур антиноцицептивной системы и потенциировать обезволивающий эффект. В настоящее время накоплено достаточное количество данных об участии различных нейромедиаторных систем в механизмах восприятии и модуляции боли. Так, например, в многочисленных экспериментах на моделях невропатической боли было продемонстрировано анальгетическое действие препаратов с дофаминомиметической активностью, что, по нашему мнению, представляется перспективным направлением лечения ФБС и требует особого внимания и дальнейшего изучения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Вклад каждого автора: С.В. Коломенцев — разработка общей концепции; П.А. Полежаев — анализ литературы, написание статьи; А.И. Гайворонский — написание статьи; А.В. Коломенцева — поиск и анализ литературы; Н.В. Цыган — итоговая правка статьи; И.В. Литвиненко — дизайн исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

The contribution of each author: S.V. Kolomentsev — development of a general concept; P.A. Polezhaev — analysis of literature, writing an article; A.I. Gaivoronsky — writing an article; A.V. Kolomentseva — search and analysis of literature; N.V. Tsygan — final revision of the article; I.V. Litvinenko — research design.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Sergey V. Kolomentsev

Kirov Military Medical Academy

Email: skolomencev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3756-6214
SPIN-code: 6439-6701

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Peter A. Polezhaev

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: polezhaev76@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-7771-2229

resident

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexei I. Gaivoronsky

Kirov Military Medical Academy

Email: i.v.gaivoronsky@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1886-5486
SPIN-code: 7011-6279
Scopus Author ID: 57198886709

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna V. Kolomentseva

Kirov Military Medical Academy

Email: antonova401@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8741-3306

neurologist

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolay V. Tsygan

Kirov Military Medical Academy

Email: 77tn77@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5881-2242
SPIN-code: 1006-2845
Scopus Author ID: 37066611200
ResearcherId: H-9132-2016

MD, Dr. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor V. Litvinenko

Kirov Military Medical Academy

Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-code: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files