Selected clinical and epidemiological features of tuberculosis coinfection, infection caused by human immunodeficiency virus and viral hepatitis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), ассоциированной с туберкулезом, в Российской Федерации остается на недопустимо высоком уровне [1, 2]. Туберкулез, развивающийся вследствие прогрессирующей иммуносупрессии, является наиболее часто регистрируемым вторичным инфекционным заболеванием при приобретенном иммунодефиците, и в 2017 г. среди пациентов, умерших вследствие ВИЧ-инфекции, сочетание с туберкулезом составило 81 % [3]. Выявление туберкулеза у лиц, страдающих ВИЧ-инфекцией, не всегда своевременно, что обусловлено особенностями течения туберкулеза при различных стадиях иммунодефицита [4].

ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты изменяют клинические проявления туберкулеза, снижают эффективность этиотропной терапии и ухудшают прогноз лечения [5, 6]. Назначение комплексной противотуберкулезной терапии больным, страдающим ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, связано с определенными трудностями [7]. Это обусловлено в том числе широким распространением хронических вирусных гепатитов и активным употреблением наркотиков данной категорией пациентов [8, 9]. При этом у пациентов с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции, страдающих алкоголизмом и наркоманией, в свою очередь повышен риск инфицирования вирусными гепатитами. Поражение печени при оппортунистических заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией оказывает значительное влияние на переносимость антибактериальных и противовирусных препаратов, и, таким образом, на эффективность терапии и исход болезни. Этиология поражения печени у лиц, страдающих ВИЧ-инфекцией, достаточно разнообразна, однако в настоящее время на первый план выходят вирусный гепатит и туберкулез, как изолированно, так и в различных сочетаниях [10, 11].

Противотуберкулезная терапия больным ВИЧ-ассоциированным туберкулезом должна быть назначена при первой возможности, в то время как антиретровирусную терапию (АРВТ) следует начинать в течение двух недель после начала лечения туберкулеза при любом количестве CD₄⁺-лимфоцитов [12, 13]. Лечение вирусного гепатита С у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом начинается на ранней стадии, либо после завершения рифампицин-содержащей противотуберкулезной терапии [14]. Назначение противотуберкулезных препаратов пациентам, страдающим вирусными гепатитами, может привести к сочетанному лекарственному и вирусному повреждению печени, что способствует хронизации инфекционного процесса [11].

У пациентов без ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов частота развития гепатотоксических реакций при приеме противотуберкулезных препаратов варьирует от 2–28 % при лечении туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью [15] до 64,8 % при лечении туберкулеза с лекарственной устойчивостью [16].

По данным P. Mo, Q. Zhu, C. Teter еt al. [17], при одновременном лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции переносимость препаратов хуже, чем при изолированной противотуберкулезной или антиретровирусной терапии. В несколько раз увеличивается частота выявления синдрома цитолиза и гипербилирубинемии, возникает необходимость отмены препаратов. Вместе с тем О.В. Азовцева, А.М. Пантелеев, А.В. Карпов и др. [5] показали, что проведение комплексной терапии туберкулеза и ВИЧ-инфекции практически безопасно. Не выявлено связи между концентрациями в крови противотуберкулезных препаратов и частотой развития гепатотоксических реакций у больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом [18].

Таким образом, данные литературы о влиянии ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов на течение туберкулеза, риск развития гепатотоксических реакций при комплексной терапии больных ВИЧ-ассоциированным туберкулезом и вирусными гепатитами значительно отличаются, что требует проведения дополнительных исследований.

Цель исследования — определить влияние ВИЧ-инфекциии и вирусных гепатитов на клинические проявления туберкулеза, биохимические и сонографические показатели печени, риск развития гепатотоксических реакций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

По данным журналов регистрации пациентов, поступающих в туберкулезный стационар, установлена частота выявления ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов у больных туберкулезом за период 2018–2020 гг. Критериями исключения являлись: отсутствие подтвержденного диагноза «туберкулез». По данным историй болезней проанализированы клинические, рентгенологические, лабораторные и сонографические показатели у 43 больных туберкулезом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией и вирусными гепатитами в различных сочетаниях. Анализировались показатели пациентов с маркерами вирусного гепатита В и пациентов с наличием в крови рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С. Все пациенты были распределены на 3 группы.

В 1-ю группу были включены 15 больных туберкулезом, сочетающимся с ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом (из них 12 человк с гепатитом С, 3 человека — С + В), во 2-ю группу — 15 больных туберкулезом, сочетающимся с ВИЧ-инфекцией без вирусных гепатитов, в 3-ю группу — 13 больных туберкулезом, сочетающимся с вирусным гепатитом (из них 12 человек с гепатитом С, 1 человек — С + В). Среди пациентов, страдающих вирусными гепатитами, случаев поражения печени в стадии цирроза не было. В 1-й группе было 13 мужчин и 2 женщины, во 2-й — 10 мужчин и 5 женщин, в 3-й — 10 и 3 соответственно. Средний возраст больных 1-й группы составил 39,9 ± 6,9 лет, 2-й — 36,7 ± 5,5 лет, 3-й — 45 ± 10,6 лет, значимых различий не выявлено.

Во всех группах оценивали клинические показатели, общеклинические и биохимические показатели крови (активность аланинаминотранферазы (АЛТ), аспаратаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание общего и прямого билирубина). Состояние иммунного статуса оценивали по показателям общего анализа крови, количеству CD3⁺-лимфоцитов, CD4⁺-лимфоцитов, отношению CD-4/CD-8. Всем пациентам выполняли ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы.

Противотуберкулезная терапия назначалась в соответствии со спектром лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза (МБТ) и режимами терапии, предусмотренными действующими клиническими рекомендациями. При выявлении ВИЧ-инфекции в течение первых 2-х недель назначалась антиретровирусная терапия (АРВТ). Пациентам, страдающим вирусными гепатитами, при наличии показаний назначались гепатопротективные препараты различных групп, включая эссенциальные фосфолипиды, сукцинатсодержащие, адеметионин и др. Сравнительная оценка эффективности гепатопротективных препаратов не проводилась.

Статистический анализ результатов выполняли при помощи пакета прикладных программ Statistica 10. Для описания количественных данных с нормальным распределением использовали среднее арифметическое значение (M) и стандартное отклонение (SD). При ненормальном распределении применяли медиану (Ме) и квартили (Q1, Q3). Для сравнения групп использовали непараметрические критерии Манна — Уитни и Н-критерий Краскела — Уоллиса. Сравнение групп по качественным признакам производили с использованием критерия хи-квадрат Пирсона (χ²) и его модификаций (поправка Йетса при значениях меньше 10, двусторонний точный критерий Фишера при значениях меньше 5). Различия между показателями считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За период с 2018 по 2020 г. на лечение в противотуберкулезный стационар, на базе которого проводилось исследование, поступило 3931 человек. Среди больных с подтвержденным диагнозом «туберкулез», находившихся на лечении в специализированном стационаре, 1445 (36,8 %) имели сопутствующую ВИЧ-инфекцию, у 1138 (78,8 %) из них выявлены маркеры хронических вирусных гепатитов. У 1107 (28,2 %) пациентов от общего количества больных туберкулезом определялась коинфекция туберкулез — ВИЧ — гепатит С. Всего маркеры вирусных гепатитов В и С были выявлены у 1503 (38,2 %) от всех поступивших больных, при этом без коинфекции с ВИЧ — у 365 (9,3 %) больных.

Среди выявленных вирусных гепатитов преобладал гепатит С. Из всех 3931 обследованного пациента гепатит С имел место у 1446 (36,8 %) человек, гепатит В — у 408 (10,4 %) человек, при этом сочетание гепатитов С и В — у 351 (8,9 %) человека. Изолированно гепатит С, в том числе в сочетании с ВИЧ-инфекцией, имел место у 1095 (27,8 %) человек, гепатит В — только у 57 (1,5 %) человек.

Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов 1-й группы составил 20,4 ± 4,3 кг/см², 2-й группы — 20,8 ± 3,1 кг/см², 3-й группы — 22,5 ± 2,1 кг/см². Показатели пациентов 3-й группы достоверно выше, чем в 1-й и во 2-й группе (р_1–3 = 0,02 и р_2–3 = 0,04 соответственно).

Общее состояние больных при поступлении характеризовалось следующим образом: в 1-й группе в удовлетворительном состоянии — 14 (93,3 %), средней степени тяжести — 1 (6,7 %) человек; во 2-й группе в удовлетворительном состоянии — 11 (73,3 %), средней степени тяжести — 4 (26,7 %); в 3-й группе 13 (100 %) — в удовлетворительном состоянии. Тяжесть состояния определялась в первую очередь распространенностью и клиническими проявлениями туберкулезного поражения.

Генерализованные формы туберкулеза имели место у 6 (40 %) пациентов 1-й группы, у 7 (46,7 %) — 2-й группы, у 1 (7,7 %) — 3-й группы. Различия между показателями 1-й и 3-й (p_1–3 = 0,04), 2-й и 3-й групп (p_2–3 = 0,02) достоверны, и свидетельствуют о влиянии иммуносупрессии на клиническое течение туберкулезного поражения. Распад легочной ткани определялся у 8 (53,3 %) пациентов 1-й группы, 8 (53,3 %) пациентов 2-й группы и 8 (61,5 %) пациентов 3-й группы, значимых различий между группами не выявлено. Бактериовыделение зафиксировано у 12 (80 %) больных 1-й группы, 8 (53,3 %) — 2-й группы, 7 (53,8 %) — 3-й группы, различия между группами также недостоверны.

В 1-й группе у 12 (80 %) больных определялась множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП), у 2 (13 %) больных — широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ), во 2-й группе — у 3 (20 %) больных — МЛУ, у 5 (33,3 %) больных — ШЛУ, в 3-й группе — у 4 (30,8 %) больных — МЛУ, у 4 (30,8 %) больных — ШЛУ. Статистически значимых различий частоты выявления лекарственной устойчивости возбудителя в группах не выявлено.

По частоте выявления и выраженности различных проявлений интоксикационного синдрома (слабость, повышение температуры тела, потливость, снижение аппетита) и синдрома поражения органов дыхания (кашель, одышка, боли в грудной клетке, кровохаркание) значимых различий между группами не выявлено. Хроническим алкоголизмом страдали 2 (13,3 %) пациента 1-й группы, 9 (60 %) — 2-й группы, 10 (77 %) — 3-й группы, различия между показателями 1-й и 2-й (p_1–2 = 0,008), 1-й и 3-й групп достоверны (p_1–3 < 0,001). Активное потребление наркотиков фиксировалось только у 13 (86,7 %) пациентов 1-й группы.

Установлено, что средние показатели содержания эритроцитов и лейкоцитов у пациентов всех групп было в пределах нормы, достоверных различий между группами не выявлено. У пациентов 1-й и 2-й групп содержание лимфоцитов в крови было достоверно ниже, чем в 3-й группе (р_1–3 = 0,03 и р_2–3 = 0,04 соответственно). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в 1-й и 2-й группах превышала показатели СОЭ в 3-й группе (р_1–3 = 0,04 и р_2–3 = 0,03 соответственно), что свидетельствует о более выраженной системной воспалительной реакции у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (табл. 1).

 

Таблица 1. Количественные показатели общего клинического анализа крови обследуемых групп при поступлении, M ± SD; Mе (Q₁; Q₃)

Table 1. Quantitative indicators of the general clinical blood test of the examined groups on admission, M ± SD; Me (Q₁; Q₃)

Показатель	Группа			Норма
	1-я	2-я	3-я
Эритроциты, ×1012/л	4,5 (3,9; 5,1)	3,9 (3,4; 4,3)	4,7 (3,9; 5,0)	3,5–5,4
Лейкоциты, ×109/л	5,7 (2,7; 8,4)	6,2 (4,4; 8,1)	7,5 (6,6; 9,9)	4–9
Лимфоциты, ×109/л	1,2 ± 0,5	1,5 ± 0,8	2,1 ± 0,9	1–4,8
Моноциты, ×109/л	0,6 ± 0,3	0,6 ± 0,3	0,7 ± 0,3	0,05–0,82
СОЭ, мм/ч	45,3 (27; 63)	49,0 (40; 72)	23 (12; 48)	2–15

 

Выявлено, что у пациентов 1-й и 2-й групп содержание CD4⁺-лимфоцитов составило 0,25 ± 0,05 и 0,33 ± 0,05 × 10⁹ /л соответственно, что оказалось ниже показателей 3-й группы: 0,61 ± 0,04 × 10⁹ /л (p_1–3 = 0,03; p_2–3 = 0,04). Данные результаты можно объяснить тем, что пациенты до госпитализации в противотуберкулезный стационар не принимали АРВТ. Содержание CD3⁺-лимфоцитов во всех группах было в пределах нормы, различий между группами не выявлено. Отношение CD-4/CD-8 в третьей группе также достоверно превышало результат 1-й и 2-й группы. Статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами не установлено (p = 0,25). На фоне проводимой АРВТ при контрольном исследовании пациентов 1-й и 2-й групп было установлено нарастание количества CD4⁺-лимфоцитов и отношения CD-4/CD-8 (табл. 2).

 

Таблица 2. Количественные показатели иммунологического анализа крови обследуемых групп при поступлении, M ± SD; Mе (Q₁; Q₃)

Table 2. Quantitative indicators of immunological blood analysis of the examined groups on admission, M ± SD; Me (Q₁; Q₃)

Показатель	Группа			Норма
	1-я	2-я	3-я
CD3+-лимфоциты, ×109/л	1,12 ± 0,11	1,13 ± 0,12	1,2 ± 0,2	0,9–1,8
CD4+-лимфоциты, ×109/л	0,25 ± 0,05	0,33 ± 0,05	0,61 ± 0,04	0,6–1,1
Отношение CD-4/CD-8	0,3(0,13; 0,51)	0,24(0,13; 0,39)	0,58(0,32; 0,75)	1,0–1,7

 

Установлено, что содержание С-реактивного белка у пациентов всех групп значительно превышало пределы нормальных значений. При этом значимые различия были выявлены между 1-й и 3-й группами (p_1–3 = 0,02), 2-й и 3-й группами (p_2–3 = 0,03), что коррелирует с показателями СОЭ в исследуемых группах. Активность АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы превышала пределы нормы только у пациентов 1-й группы. Активность АСТ у пациентов 1-й группы при поступлении в стационар была достоверно выше, чем у пациентов 2-й группы (p_1–2 = 0,03), различий между 1-й и 3-й группами не выявлено (p_1–3 = 0,38), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии вирусных гепатитов на функциональные показатели печени у больных туберкулезом. У пациентов 3-й группы содержание общего билирубина было достоверно выше, чем в 1-й и 2-й группах (p_1–3 = 0,002 и p_2–3 < 0,001 соответственно), таблица 3.

 

Таблица 3. Количественные показатели биохимического анализа крови обследуемых групп при поступлении, Mе (Q₁; Q₃)

Table 3. Quantitative indicators of biochemical blood analysis of the examined groups on admission, Me (Q₁; Q₃)

Показатель	Группа			Норма
	1-я	2-я	3-я
АЛТ, МЕ/л	43,4 (9,3; 53,1)	27 (11,1; 39,2)	24,6 (18,7; 53,3)	8–41
АСТ, МЕ/л	51,4 (36,1; 105,6)	28 (19,4; 44)	36 (34; 49)	16–40
Билирубин общ., мкмоль/л	7,4 (5,9; 12,5)	7,0 (5; 11,5)	13,7 (11,9; 21)	3,5–21
Билирубин прям., мкмоль/л	3,6 (2,6; 5,1)	3 (2,1; 3,6)	3,5 (1,9; 8,7)	0–5
Амилаза, Ед/л	59 (44; 97)	52 (47; 90)	31,5 (22; 41)	22–80
Глюкоза, ммоль/л	4,9 (4,6; 5,7)	4,9 (4,6; 5,6)	5,6 (5,3; 6,4)	3,9–5,8
Щелочная фосфатаза, МЕ/л	132 (101; 176)	102 (88; 217)	85 (71,8; 116)	35–105
C-реактивный белок, мг/л	47,2 (5,5; 78,1)	34,2 (3,9; 147,2)	12,3 (1,2; 26,1)	0–5

 

При анализе результатов ультразвукового обследования печени было выявлено увеличение размеров правой доли печени у пациентов всех групп. Размеры левой доли печени, портальной вены, холедоха и желчного пузыря были в пределах нормы (табл. 4).

 

Таблица 4. Сонографические показатели печени, Mе (Q₁; Q₃)

Table 4. Sonographic indicators of the liver, Me (Q₁; Q₃)

Показатель	Группа			Норма
	1-я	2-я	3-я
Правая доля, мм	157,7 (154; 167)	155,9 (145; 168)	158 (150; 162)	до 150
Левая доля, мм	63 (59; 65)	60 (52; 77)	62 (52; 64)	до 70
Портальная вена, мм	11 (10,5; 12,8)	11 (9,3; 11,9)	10 (9,5; 11)	10–14
Холедох, мм	4,2 (4; 5)	3,5 (3; 4,5)	3,7 (3; 4)	до 6
Желчный пузырь, мм	74,5 (50; 88,5)	69 (55; 88)	69 (63; 87,5)	60–120
Желчный пузырь, поперечный размер, мм	22 (15; 32)	21 (18; 36)	23 (20,5; 32)	20–40

 

На фоне проводимой терапии побочные гепатотоксические реакции были зарегистрированы у 5 (33,3 %) пациентов 1-й группы, 4 (26,6 %) пациентов 2-й группы и 4 (30,7 %) пациентов 3-й группы, значимых различий между группами не выявлено. Основными проявлениями данных реакций являлись боли в правом подреберье и повышение активности АЛТ и АСТ. Несмотря на наличие значительного количества лиц, злоупотреблявших алкоголем во 2-й и 3-й группах и употреблявших наркотики в 1-й группе, это не повлияло на частоту развития гепатотоксических реакций на фоне приема противотуберкулезных препаратов. При возникновении побочных реакций пациентам назначались гепатопротективные лекарственные препараты, в том числе парентерально, что позволило в 100 % случаев избежать полной отмены противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов.

Частота развития гепатотоксических реакций в нашем исследовании была сравнима с результатами других авторов, показавших, что на протяжении всего курса противотуберкулезной терапии у пациентов с коинфекцией туберкулез — ВИЧ — гепатит С нежелательные гепатотоксические реакции развиваются до 57 % случаев [19]. Гепатотоксические реакции у данной группы пациентов наиболее выражены на1-й и 8-й неделях (16 и 16,8 % соответственно) [10].

Нами полной отмены противотуберкулезных препаратов не проводилось, хотя, по данным Д.А. Иванова, С.Е. Борисова [20], прекращение приема противотуберкулезных препаратов в связи с нежелательными реакциями вынужденно производится у 20–91 % больных туберкулезом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди всех пациентов, поступивших на лечение с диагнозом «туберкулез», 36,8 % имели ВИЧ-инфекцию. У 78,8 % пациентов, страдающих ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, также выявлены маркеры вирусных гепатитов. Чаще всего имела место коинфекция туберкулез — ВИЧ — гепатит С, подтвержденная у 28,2 % поступивших пациентов. ВИЧ-ассоциированный туберкулез характеризуется тяжестью течения, выраженными острофазовыми показателями, высоким риском генерализации.

Сочетание туберкулеза с вирусными гепатитами уже при поступлении в стационар проявляется повышением активности трансаминаз и сонографическими признаками поражения печени, однако при своевременном назначении гепатопротективных препаратов наличие сопутствующей ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов не оказывает значимого неблагоприятного влияния на переносимость противотуберкулезной и противовирусной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Вклад каждого автора: В.В. Данцев — разработка общей концепции, дизайн исследования, написание статьи; В.Г. Карпущенко — статистическая обработка материала, написание статьи; З.Д. Лащева — сбор, систематизация и анализ данных; Б.В. Зарецкий — обзор литературы; А.И. Журавкова — сбор данных; А.А. Кузин — методический контроль за обработкой данных; А.Е. Зобов — техническая обработка текста статьи; Е.А. Белова — сбор и обработка данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

The contribution of each author: V.V. Dantsev — development of a general concept, research design, writing an article; V.G. Karpushchenko — statistical processing of material, writing an article; Z.D. Lascheva — collection, systematization and analysis of data; B.V. Zaretsky — literature review; A.I. Zhuravkova — data collection; A.A. Kuzin — methodological control over data processing; A.E. Zobov — technical processing of the text of the article; E.A. Belova — data collection and processing.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Vladimir V. Dantsev

Kirov Military Medical Academy

Email: vladimirdancev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9621-5393
SPIN-code: 7530-6128

MD, Dr. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Vitalii G. Karpushchenko

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: tuboide@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8385-337X
SPIN-code: 9674-1680
Scopus Author ID: 57225106860
ResearcherId: I-5565-2016

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Zoya D. Lascheva

Kirov Military Medical Academy

Email: lascheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0161-9449
SPIN-code: 1120-0832

lecturer

Russian Federation, Saint Petersburg

Boris V. Zaretsky

Kirov Military Medical Academy

Email: zaretskybv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4002-1899
SPIN-code: 4973-8628

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Anna I. Zhuravkova

City Tuberculosis Hospital No. 2, Saint Petersburg

Email: Zhuravkova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8128-7140

phthisiologist

Russian Federation, Sаint Petersburg

Alexandеr A. Kuzin

Kirov Military Medical Academy

Email: paster-spb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9154-7017
SPIN-code: 6220-1218

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrey E. Zobov

Kirov Military Medical Academy

Email: dr.andrey98@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7791-8993
SPIN-code: 4281-2680

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Belova

Kirov Military Medical Academy

Email: malikovalena5@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-0660-852X
SPIN-code: 1838-5640

lecturer

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files