Отправить статью по E-mail Иммунопротективная терапия супрессии гуморального иммунного ответа, индуцированной болью (поиск наркотического анальгетика с иммунопротективной активностью)
- Авторы: Александров В.Н.1,2, Кондратенко А.А.1, Михайлова Е.В.2, Кромский С.В.2, Сидорин В.С.1, Сигарева Л.П.2, Елисеева М.И.1, Горичный В.А.1, Пак Н.В.1, Слижов П.А.1,3
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
- Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена
- Выпуск: Том 22, № 2 (2020)
- Страницы: 122-124
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 12.11.2020
- Статья опубликована: 15.06.2020
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/50057
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma50057
- ID: 50057
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Освещаются проблемные вопросы профилактики супрессии гуморального иммунного ответа, индуцированной болью в условиях экспериментальной модели тяжелой механической травмы. Установлено, что одним из патогенетических факторов травмы, угнетающим гуморальный иммунный ответ, является боль. Таким образом, препараты, тормозящие внутрицентральную передачу афферентной импульсации, в частности, наркотические анальгетики рассматриваются в качестве препаратов, обладающих иммунопротективной активностью. Оценка эффективности иммунопротективной активности пяти наркотических анальгетиков, вводимых сразу после травмы иммунизированным в первые сутки посттравматического периода мышам, показала наличие оцениваемого эффекта у морфина гидрохлорида, фентанила и пифурбена. На 106 спленоцитов мышей, получивших эти препараты и иммунизированных в первые сутки после травмы, формируется достоверно больше антителообразующих клеток по сравнению с их числом у животных, получивших после травмы в качестве наркотических анальгетиков промедол и дипидолор. Таким образом, в качестве препаратов из группы наркотических анальгетиков, предпочтительных к применению при оказании неотложной помощи пациентам, перенесшим тяжелую травму, следует отнести морфина гидрохлорид, фентанил и пифурбен, то есть наркотические анальгетики, обладающие иммунопротективной активностью. Использование наркотических анальгетиков, обладающих иммунопротективными свойствами следует рассматривать как одну из мер в комплексе мероприятий, нацеленных на профилактику посттравматического иммунодефицита и инфекции у иммунокомпромитированного хозяина, а также инфекции труднодиагностируемой и нередко с неблагоприятным исходом.
Полный текст
Введение. Известно, что тяжелое состояние пострадавших может быть обусловлено не только шоком, но и осложнениями постшокового периода. Как правило, это легочные осложнения, обусловленные посттравматическим иммунодефицитом, индуцированным патогенетическими факторами травмы:
- неадекватной (прежде всего болевой) афферентацией из поврежденных тканей;
- кровоплазмопотерей;
- поступлением в кровь биологически активных веществ;
- гипоксией.
В этом контексте представляется практически значимым оценить возможности профилактики посттравматического иммунодефицита уже на этапе оказания первой медицинской помощи. В частности, оценить препараты патогенетической терапии на предмет наличия у них иммунопротективного действия, например наличие такового эффекта у наркотических анальгетиков, обеспечивающих, возможно, не только блокаду болевой афферентации, но и блокаду супрессии иммунного ответа, обусловленной болью.
Цель исследования. Оценить возможность профилактики супрессии иммунного ответа индуцированной болью.
Задачи исследования: Оценить влияние болевой афферентации, на иммунный ответ при тяжелой механической травме. Исследовать отдельные наркотические анальгетики на наличие у них иммунопротективных свойств.
Материалы и методы. В качестве экспериментальных животных использовано 68 самок мышейгибридов (CBAхC57Bl6) F1. Животных содержали в стандартных условиях вивария, в работе с ними руководствовались требованиями приказов и правил [7]. Работа с животные выполнялась согласно директивам Европейского сообщества [4, 5]. Модель тяжелой политравмы воспроизводили во вращающемся металлическом барабане. При вращении мыши поднимались его выступами на высоту 40 см и, неспособные удерживаться в силу своей обездвиженности (лапки перед включением барабана фиксировали пластырем), получали удары при многократных падениях. Использовали животных, перенесших до 450 оборотов, – число оборотов, сопровождающихся гибелью 30–40% мышей. Анальгетики вводили внутрибрюшинно в 0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида сразу после травмы в лечебной (пифурбен – 5 мг/кг) и эквианальгезирующих дозах: морфина гидрохлорид – 5 мг/кг, промедол – 20 мг/кг, фентанил – 0,05 мг/кг, дипидолор – 5 мг/кг.
Гуморальный иммунный ответ оценивали методом локального гемолиза в геле агарозы [8]. Учитывали число антителообразующих клеток (АОК) в селезенке или на 106 спленоцитов на пятые сутки после иммунизации тимусзависимым антигеном – эритроцитами барана, вводимых на следующие сутки после травмы в боковую вену хвоста в концентрации 2×106 в объеме 0,5 мл среды 199.
Результаты и их обсуждение. Центральное торможение болевой афферентации сразу после тяжелой политравмы существенно модулирует иммунный ответ (таблица).
Таблица. Гуморальный иммунный ответ мышей, перенесших тяжелую политравму и получивших наркотические анальгетики
Группа мышей | Число опытов (мышей) | Количество АОКна селезенку | р | Количество АОК на 106 спленоцитов | р |
Интактные | 2 (12) | 49333±7571 | – | 727±123 | – |
Травма+0,9% р-р NacI | 2 (7) | 26485±4331 | <0,05 | 375±96 | <0,05 |
Травма+морфина гидрохлорид | 2 (10) | 26280 ±6798 | <0,05 | 715±147* | >0,05 |
Травма+фентанил | 2 (11) | 31727±3718 | <0,05 | 625±98* | >0,05 |
Травма+пифурбен | 2 (11) | 31114±3522 | <0,05 | 570±71* | >0,05 |
Травма+промедол | 2 (9) | 28124±2117 | <0,05 | 310±45 | <0,05 |
Травма+дипидолор | 2 (8) | 14700±5043 | <0,05 | 240±63 | <0,05 |
Примечание: * – различия с показателем мышей группы «Травма + 0,9% раствор натрия хлорида», р<0,05.
Выявлено, что все использованные наркотические анальгетики (морфина гидрохлорид, фентанил, пифубен), кроме промедола и дипидолора, увеличивают число АОК в расчете на 106 спленоцитов по сравнению с мышами, получившими после травмы эквивалентный объем растворителя (0,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида). Нельзя исключить, что данный факт обусловлен и прямым иммунотропным действием этих препаратов. Так, экзогенное введение миелопептидов, обладающих анальгезирующей активностью и опиатоподобными свойствами, предотвращает иммуносупрессию в ответ на экстремальное воздействие [2]. Являясь агонистами опиатов, миелопептиды усиливают эффект эндогенной опиоидной системы, одной из важнейших мишеней действия которой является иммунная система [11]. Взаимодействуя с опиатными рецепторами иммуноцитов [6, 10], возможно, через изменение баланса циклический аденозинмонофосфат/циклический гуанозинмонофосфат [1], они модулируют индуцированные болью сдвиги в иммунной системе, например, стимулируют опосредованный Fc-рецептором фагоцитоз, дифференцировку незрелых лимфоидных клеток, в том числе предшественников АОК, гуморальный и клеточный компоненты иммунного ответа [3, 9]. Действуя опосредованно, аналогично регуляторам функциональных систем – энкефалинам и эндорфинам [1], морфин, фентанил, пифурбен, по-видимому, усиливают свое прямое иммунотропное действие, снимая через гамма-аминомасляннои серотонинэргические системы иммуносупрессорную активность стрессреализующей системы.
Заключение. Показано, что наркотические анальгетики, использованные сразу после тяжелой травмы для купирования болевой афферентации, достоверно модулируют травмой индуцированную иммунную недостаточность как в направлении прогрессии супрессии, так и восстановления иммунного ответа. В этом контексте следует считать, что такие наркотические анальгетики, как морфина гидрохлорид, пифурбен и фентанил, обладающие иммунопротективным действием, следует оценивать как препараты выбора в ряду рассматриваемых препаратов при оказании первой медицинской помощи при тяжелой травме.
Об авторах
В. Н. Александров
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург
А. А. Кондратенко
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Е. В. Михайлова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
С. В. Кромский
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
В. С. Сидорин
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Л. П. Сигарева
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
М. И. Елисеева
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
В. А. Горичный
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Н. В. Пак
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
П. А. Слижов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург
Список литературы
- Брагин, В.И. Свободные адениловые нуклеотиды в органах белых крыс при шоке от сдавления мягких тканей и их изменения при введении АКТГ, кортизола и ДОКА: автореф. дисс. … канд. мед. наук. / В.Н. Брагин – Л., 1973. – 21 с.
- Василенко, А.М. Роль миелопептидов в стресспротективном эффекте электростимуляционной рефлексотерапии / А.М. Василенко // Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеостаза. – Л., 1986. – С. 132–133.
- Гвоздева, Н.А. Эффекты синтетического опиоида даларгина на функциональное состояние лимфоцитов in vivo, in vitro / Н.А. Гвоздева [и др] // Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеостаза. – Л.,1986. – С. 135–136.
- Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. – СПб.: Rus-LASA «НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными», рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы, 2012. – 48 с.
- Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях ETS № 123. – Страсбург, 1986. – 13 с.
- Зозуля, А.А. Роль эндогенных опиоидов в регуляции иммунологических реакций / А.А. Зозуля // Нейро-гуморальная регуляция иммунного гомеостаза. – Л., 1986. – С. 139–140.
- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 15 августа 2016 г., регистрационный № 43232). – Москва, 2016. – 6 с.
- Jerne, R.N. Plague formation by single antibody-producing cells / R.N. Jerne, A.A. Nordin // Science. – 1963. – Vol. 140, № 3565. – P. 405.
- Miller, G.C. Enkephalins – enhancement of active T-cell rosettes from normal volunteers / G.C. Miller, A.J. Murgo, N.P. Plotnikoff // Сlin. Immunol. And Immunopathol. – 1984. – Vol. 31, № 1. – P. 132–137.
- Plotnikoff, N.P. Enkephalins-endorphins: stress and the immune system. Introduction / N.P. Plotnikoff, A.J. Murgo // Fed. Proc. – 1985. – Vol. 44, № 1. – Pt. 1. – P. 91.
- Plotnikoff, N.P. Enkephalins: Immunomodulators / N.P. Plotnikoff [et al.] // Fed. Proc. – 1985. – Vol. 44. – № 1. – Pt. 1. – P. 118–122.
Дополнительные файлы
