Predictability study of the pharmacodynamic properties of drugs in silico by the example of comparing data on the naphazoline clinical use and the results of computer modeling

Abstract


The forecast of naphazoline pharmacological properties has been made using the PASS computer program and the ADVER-Pred web resource of the Way2Drug information and computing platform. Biological activity, mechanisms of action, toxic and side effects, as well as other types of activity of the studied drug associated with interaction with antitargets, metabolism and gene expression regulation have been determined. The results of the naphazoline pharmacological properties forecast obtained in silico have been compared with the information available in the literature about its systemic effects in clinical use and poisoning.It has been established that the studied chemical compound has a very wide spectrum of action, which is primarily associated with the stimulation of adrenoreceptors and imidazoline receptors located in many organs and tissues of the body. At the same time, other mechanisms of naphazoline action forecasted in silico allow us to determine possible directions for further research of its clinical use. Among the toxic and side effects, along with such known adverse events as effect on the central nervous system and arterial hypertension, in the clinical use of naphazoline special attention should be paid to the cardio-, hepato- and nephrotoxic effects forecasted with a high degree of probability. The prominent toxic effect of naphazoline can cause the occurrence of life- threatening conditions - acute cerebrovascular disorder, myocardial infarction, cardiac rhythm disorders, acute left ventricular failure. The obtained data confirm that the use of modern computer methods that provide an assessment of biological activity based on the drug-like compound graphic formula allows us to obtain a forecast with a high degree of confidence for both new pharmacological substances and for drugs approved for clinical use in order to clarify their pharmacological properties.

Full Text

Введение. В настоящее время в отечественной военной медицине считаются перспективными следу- ющие научные направления: всестороннее внедрение информационных систем и телемедицинских техноло- гий, разработка высокоэффективных лекарственных препаратов, высокотехнологичного медицинского оборудования, инновационных методов диагностики, мобильных систем оценки состояния военнослужаще- го и средств индивидуальной защиты (технических и медицинских) [9]. Одним из высокозатратных направлений является разработка лекарственных препаратов, в процессе которой проводится комплекс работ, включающий анализ информационных источников, синтез субстан- ций, проведение фармацевтических, доклинических и клинических исследований, завершающихся при положительном результате регистрационными про- цедурами [6]. Необходимо отметить, что разработка новых препаратов сопряжена с высокими рисками неудач. Повышение эффективности поиска новых фармакологических веществ на современном этапе развития медицины возможно без проведения много- численных экспериментальных исследований в связи с совершенствованием методов медицинской биоин- форматики [17]. Появление электронных баз данных (PubChem, ChEMBL, DrugBank, ChemProt, SEA), со- держащих информацию о структуре и биологической активности химических соединений, создало условия для расширения использования компьютерного про- гнозирования биологической активности фармаколо- гических веществ. Кроме того, применение метода in silico («в кремнии», т. е. компьютерное моделиро- вание) позволяет получить дополнительные данные о возможных побочных эффектах лекарственных препаратов, а также уточнить механизмы, лежащие в их основе. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (70) - 2020 171 Организация здравоохранения Препараты нафазолина (2-(1-нафтилметил)-2- имидазола в виде гидрохлорида или нитрата) - хоро- шо известные и широко применяемые в ряде стран, к которым относится и Российская Федерация, безре- цептурные препараты для непродолжительного сим- птоматического лечения острого ринита, поллиноза, синусита, гайморита, отека гортани аллергического генеза и на фоне облучения, хронического конъюк- тивита и других заболеваний. Однако доступность и неконтролируемость применения препаратов нафазо- лина является одной из причин развития достаточно большого круга побочных осложнений, носящих как местный, так и в достаточно редких случаях систем- ный характер. Кроме того, особого внимания заслу- живает проблема острых отравлений нафазолином у детей [1, 7, 10, 11]. Первые сообщения о так на- зываемой «нафазолиновой зависимости» появились в медицинских журналах в начале 40-х годов ХХ в. в Германии и Канаде [20, 22]. Известно, что препараты нафазолина довольно часто применяются не по на- значению: наркозависимыми людьми как фармако- логическая добавка к героину для изменения картины наркотического опьянения и в качестве средства для скрытия следов употребления психотропных средств, в частности марихуаны, гашиша и конопли [11]; в качестве допинга нафазолин используется спортсме- нами и по этой причине внесен в список запрещенных препаратов [8]. Большинство публикаций о побочных эффектах, возможно связанных с нафазолином, не содержит подробного анализа вероятных причин развития осложнений, и только в единичных работах последних лет содержатся некоторые систематизи- рованные данные об их патогенезе [25]. Таким образом, лекарственные препараты нафа- золина, с одной стороны, длительно применяются в отоларингологической и офтальмологической практи- ке, используются без назначения врача, что довольно часто приводит к возникновению различных побочных эффектов. С другой стороны, в научной литературе недостаточно данных о патогенезе нежелательных фармакологических эффектов, связанных с приемом препаратов нафазолина. Кроме того, результаты ис- следований разных авторов свидетельствуют о на- личии у нафазолина фармакологической активности, обусловленной не только его адреномиметическим действием. Цель исследования. Провести сравнительный анализ данных информационных источников о фар- макологической активности и клиническом приме- нении нафазолина с результатами прогнозирования его биологической активности и токсических свойств методом in silico. Материалы и методы. Компьютерное модели- рование биологической активности и токсических свойств нафазолина проводили, используя разра- ботанный алгоритм запросов, в виртуальной среде баз данных программы PASS и веб-ресурса ADVER- Pred информационно-вычислительной платформы Way2Drug. Данные о клиническом применении и установленных механизмах действия препаратов нафазолина получены при анализе публикаций, содержащихся в базах PubMed, MEDLINE, Europe PMC, eLibrary.Ru, по ключевым словам «нафазолин», «нафазолина нитрат», «нафазолина гидрохлорид» и «производные имидазолина». Компьютерная программа прогнозирования спек- тров активности веществ (Prediction of Activity Spectra for Substances - PASS) разработана сотрудниками Научно-исследовательского института биомедицин- ской химии им. В.Н. Ореховича и предназначена для прогнозирования спектров биологической активности лекарственно-подобных соединений на основе струк- турной формулы молекулы модели. Предложенные D. Filimonov et al. [18] оригинальные дескрипторы множественных атомных окрестностей (Multilevel Neighborhoods of Atoms - MNA) обеспечивают хорошую точность прогноза для многих видов биологической активности, включая механизмы фармакологического действия, специфическую токсичность и побочное дей- ствие, метаболизм, а также влияние на нежелательные мишени, молекулярный транспорт, экспрессию генов. Перечень прогнозируемых видов биологической ак- тивности позволяет использовать PASS для решения различных задач как при поиске и создании новых лекарственных препаратов, так и при выявлении новых эффектов и/или механизмов действия для известных фармакологических веществ [12]. Используемая в исследовании версия компьютер- ной программы PASS основана на анализе взаимо- связей «структура - активность» обучающей выборки, содержащей свыше одного миллиона соединений с известной активностью, и позволяет прогнозиро- вать свыше 5000 видов биологической активности со средней точностью около 96%. Прогнозируемый спектр биологической активности формируется в виде списка вероятных видов специфической активности, при этом в PASS имеется возможность оценить вклад конкретных биологических структур в вероятность наличия определенной активности, а для каждой активности приводятся оценки двух вероятностей Pa - вероятность наличия активности и Pi - вероятность отсутствия активности. Для дальнейшего анализа использовали только те события, которые прогно- зировались с вероятностью более 50%. Необходи- мо отметить, что PASS прогнозирует возможность проявления биологической активности конкретным соединением, однако не позволяет сделать выводы относительно условий, при которых эта активность может проявиться (доза, путь введения, биологиче- ский объект, пол, возраст и т. п.) [5]. Для прогнозирования токсического действия на- фазолина на систему кровообращения и гепатоби- лиарную систему использовали данные веб-сервиса ADVER-Pred, реализованного на основе сопостав- ления структурной формулы соединения с лекар- ственными препаратами, имеющими в инструкциях по медицинскому применению сведения о наличии 172 2 (70) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Организация здравоохранения следующих побочных эффектов: инфаркт миокарда, нарушения ритма, сердечная недостаточность, тя- желая гепатотоксичность и нефротоксичность [23]. Веб-сервис ADVER-Pred включен в единую инфор- мационно-вычислительную платформу Way2Drug, которая использует в том числе возможность исполь- зования специализированных обучающих выборок, повышающих качество и достоверность результатов прогнозирования [6]. Результаты, полученные при прогнозировании in silico и анализе информационных источников, сопо- ставляли между собой. Результаты и их обсуждение. На основе раз- работанного запроса, ориентированного на про- странственное сходство молекулы нафазолина со структурами - мишенями, с использованием PASS установлено 25 MNA-дескрипторов и выполнен про- гноз спектра биологической активности соединения. В частности, для структурной молекулы нафазолина при пороге Pa>0,5 выявлено: - 17 возможных видов биологической активности; - 34 возможных механизма фармакологического действия; - 7 возможных токсических и побочных эффектов; - 2 возможных взаимодействия с нежелательными полученными из информационных источников, вы- явлено сходство по таким точкам соприкосновения, как применение препаратов, содержащих в качестве действующего вещества нафазолин, в практической офтальмологии и оториноларингологии [4]. Прогноз in silico фармакологических эффектов позволяет рассматривать исследуемую молекулу в качестве возможного терапевтического средства при лечении заболеваний нервной, мочеполовой систем, а также в гематологии, дерматологии и других медицинских областях. Однако, учитывая отсутствие данных о прак- тическом применении лекарственных препаратов на основе нафазолина в указанных областях медицин- ской деятельности, следует обратиться к более под- робному анализу прогнозируемых возможных меха- низмов действия, нежелательных побочных эффектов и токсических свойств соединения. Так, полученные in silico результаты свидетельствуют о 34 возможных ме- ханизмах фармакологического действия нафазолина, прогнозируемых с вероятностью Ра>0,5, некоторые из которых представлены в таблице 2. Часть механизмов фармакологического действия нафазолина ранее уже была установлена различными исследователями. К таким механизмам действия на- фазолина относятся, в первую очередь, стимуляция α-адренорецепторов (Р =0,912) и рецепторов имимишенями; - 2 возможных вида активности, связанных с медазолина (Ра=0,799). а Нафазолин относится к симпатомиметикам, избирательно стимулирующим α - и таболизмом; - 3 возможных механизма регуляции экспрессии α -адренорецепторы, производным 1 имидазолина [1, генов. Спектр биологической активности нафазолина, прогнозируемый по данным программы PASS с веро- ятностью более 50%, приведен в таблице 1. При сопоставлении видов биологической актив- ности, прогнозируемых для нафазолина, с данными, Таблица 1 Спектр биологической активности нафазолина по данным программы PASS 24]. Введение препарата оказывает сосудосуживающее (преимущественно действует на сосуды с наибольшей плотностью α-адренорецепторов - со- суды слизистых оболочек и почек) и противоотечное действие [1, 10, 25, 33]. Установлено, что системное сужение сосудов вследствие стимуляции постсинап- тических α -адренергических рецепторов в гладких миоцитах сосудов под действием нафазолина вызыва- ет гипертонию и рефлекторную брадикардию, а также ишемию жизненно важных органов [13]. Стимуляция центральных α-адренергических рецепторов ведет к подавлению активности центральной нервной системы (ЦНС) - от сонливости до комы, а также к гипотонии и снижению интенсивности дыхания, вызывая дыхание Чейн-Стокса и отек легких [36]. При этом перифери- ческие α-адренорецепторы оказывают значительное влияние на регуляцию системы кровообращения. Ре- цепторы данного типа были открыты в почках, и было Таблица 2 Спектр прогнозируемого in silico фармакологического действия нафазолина Фармакологическое действие Pa= Стимуляция α-адренорецепторов 0,912 Активация рецепторов имидазолина 0,799 Ингибирование циклофиллина 0,635 Активация супероксиддисмутазы 0,621 Ингибирование хлоридпероксидазы 0,601 Активация фактора некроза опухоли 0,529 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (70) - 2020 173 Организация здравоохранения установлено, что они могут контролировать почечное кровообращение [34], однако имеющиеся данные о функционировании и локализации адренорецепторов [29] позволяют предположить, что они участвуют в регуляции почти всех органов и систем организма. Существует мнение, что рецепторы имидазолина и адренорецепторы действуют сообща в реализации функциональных реакций на влияние таких агонистов адренорецепторов, как производные имидазолина. Рецепторы имидазолина располагаются в мозге, сердце, почках и β-клетках поджелудочной железы. Со- ответственно, они способны совместно модулировать различные функции организма [26]. Препараты нафазолина были также рекомендова- ны к применению в качестве радиозащитных средств [2, 27, 30]. В экспериментальном исследовании было показано, что нафазолин эффективно ингибирует генерацию однонитевых разрывов дезоксирибону- клеиновой кислоты (ДНК) и что препарат является мощным радиопротектором, а также ингибитором гидроксильных радикалов [32]. На основе полу- ченных in silico данных можно предположить, что радиозащитный эффект нафазолина дополнительно к установленным может быть обусловлен в том числе и активацией антиоксидантных ферментов, в част- ности супероксиддисмутазы (Ра=0,621). Эти и другие прогнозируемые in silico механизмы действия нафазолина, в частности иммуномодулирующие (ингиби- рование циклофиллина (Pa=0,635), активация фактора некроза опухоли (Ра=0,529) и влияние на активность других медиаторов воспаления), могут представлять интерес для дальнейших исследований. Потенциальные токсические и побочные эффекты нафазолина, полученные при компьютерном модели- ровании, представлены в таблице 3. Полученные in silico данные о возможных токси- ческих и побочных эффектах нафазолина подтверж- даются данными ряда авторов [1, 10, 16, 16, 38]. Так, при описании побочных эффектов препаратов на его основе пациенты нередко отмечают, что его примене- Таблица 3 Спектр потенциальных токсических и побочных эффектов нафазолина по данным программы PASS ние вызывает ухудшение общего состояния, головную боль, сердцебиение и т. д. Кроме того, длительное, а иногда даже ситуационное применение нафазолина может сопровождаться головной болью, вызванной сегментарным спазмом сосудов головного мозга, и даже приводить к ишемическим и геморрагическим ин- сультам головного мозга [1, 10]. Действие нафазолина на ЦНС наиболее часто заключается в возникновении хронических головных болей, связанных со злоупотре- блением этим препаратом [16]. Отдельного внимания заслуживают сообщения об ишемических и геморра- гических инсультах, обусловленных именно назальным введением нафазолина [15, 38]. Предполагается, что причина нейротоксического эффекта нафазолина так- же заключается в том, что α-адренергические рецеп- торы связаны с G-белками и их активация приводит к каскаду процессов, которые в свою очередь вызывают синтез арахидоновой кислоты и оксида азота. Высво- бождение этих соединений ведет к воспалительному расширению сосудов, что может вызвать приступы мигрени [37]. Кроме того, простагландины и оксид азота способствуют активации болевых рецепторов и передаче болевого импульса с периферических от- делов в центральные структуры нервной системы [35]. С использованием веб-ресурса ADVER-Pred ин- формационно-вычислительной платформы Way2Drug дополнительно было проведено моделирование по- бочного действия нафазолина на систему кровообра- щения и гепатобилиарную систему (табл. 4). В обзоре экспертов Американской ассоциации кардиологов [3], посвященном анализу влияния при- ема различных лекарственных препаратов на сер- дечную недостаточность, отмечено, что назальные противоотечные средства обычно содержат оксиме- тазолин или фенилэфрин, а противоотечные средства, применяемые в офтальмологии, - нафазолин; все указанные препараты оказывают сосудосуживающее действие. Согласно данным, представленным в опи- сании серии случаев, можно предполагать, что при местном применении чрезмерное или длительное использование препарата, которое не соответствует инструкции по его применению, может приводить к системному действию, обусловливающему развитие инсульта, артериальной гипертензии и брадикардии [14, 19, 38]. Системные эффекты нафазолина также наблюдались в офтальмологической практике и прояв- лялись головной болью, артериальной гипертензией, Таблица 4 Спектр потенциального побочного действия нафазолина на систему кровообращения и гепатобилиарную систему по данным веб-ресурса ADVER-Pred информационно-вычислительной платформы Way2Drug Побочное действие Pa= Pi= Инфаркт миокарда 0,762 0,008 Гепатотоксичность 0,408 0,253 Нарушения ритма 0,400 0,184 174 2 (70) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Организация здравоохранения нарушениями сердечного ритма, тревогой, тошнотой, головокружением, слабостью и потливостью [28]. Схожие системные эффекты выявлялись и при пероральном поступлении нафазолина. Еще в 1948 г. был описан случай отравления гидрохлоридом на- фазолина при его проглатывании. Клинические сим- птомы включали учащенный пульс, артериальную гипертензию и частичное нарушение ритма дыхания [21]. В современной литературе имеется описание нескольких случаев перорального поступления пре- парата, сопровождавшегося схожими симптомами и развитием острого отека легких [19] или дисфункцией печени и почек [31]. В клинической картине отравле- ний нафазолином наблюдается спутанность сознания, развитие артериальной гипертензии, брадикардии, бледность кожных покровов, повышенное потоот- деление и респираторный дистресс-синдром. Все описанные случаи отека легких были подтверждены рентгенологически. В ходе оказания помощи двум пострадавшим проводили искусственную вентиляцию легких. Данные клинические состояния разрешились в течение 24 ч., и пациенты были выписаны без каких- либо осложнений. H. Fukushima et al. [19] предложили следующий механизм развития наблюдаемых эффек- тов: поскольку нафазолин стимулирует перифериче- ские α-адренергические рецепторы, то вызываемая им интенсивная вазоконстрикция может обусловить повышенную нагрузку на сердце с объемной пере- грузкой левого предсердия и левого желудочка, что и привело к развитию острого отека легких. Таким образом, нафазолин является препаратом, системные побочные и токсические эффекты которого обусловлены в основном воздействием на систему кровообращения. Вместе с тем использование ком- пьютерной программы PASS и веб-ресурса ADVER- Pred информационно-вычислительной платформы Way2Drug прогнозирует в определенной степени (наряду с данными доклинических и клинических ис- следований) возможный уровень безопасного при- менения исследуемого препарата, в том числе и по новым (возможным) показаниям. Выводы 1. Использование компьютерных методов, обес- печивающих оценку многих видов биологической активности на основе структурной формулы лекар- ственно-подобного соединения, позволяет с высокой степенью достоверности получать прогноз как для новых фармакологических веществ, так и для разрешенных к клиническому применению лекарственных препаратов с целью уточнения их фармакологических характеристик. 2. Компьютерный анализ биологической актив- ности нафазолина свидетельствует о том, что ис- следуемое химическое соединение обладает весьма широким спектром действия, связанным в первую очередь со стимулированием адрено- и имидазоли- новых рецепторов, расположенных во многих органах и тканях организма. Прогнозируемые in silico механиз- мы действия позволяют определить потенциальные направления дальнейших исследований клинического применения нафазолина. 3. Среди токсических и побочных эффектов, наряду с такими известными нежелательными явлениями, как воздействие на ЦНС и артериальная гипертензия, при клиническом применении нафазолина особое внимание необходимо уделить прогнозируемым с высокой степе- нью вероятности кардио-, гепато- и нефротоксическим эффектам. Выраженное токсическое действие нафа- золина может обусловливать возникновение жизне- угрожающих состояний - острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, нарушений рит- ма сердца, острой левожелудочковой недостаточности.

References

  1. Варвянская, А.В. Топические назальные деконгестанты: сравнительная характеристика и обзор побочных эффектов / А.В. Варвянская, А.С. Лопатин // Росс. ринология. - 2015. - № 4. - С. 50-56.
  2. Владимиров, В.Г. Радиопротекторы: структура и функция / В.Г. Владимиров, И.И. Красильников, О.В. Арапов. - Киев: Наук. думка, 1989. - 264 с.
  3. Лекарственные средства, применение которых может вызвать развитие или утяжеление сердечной недостаточности: основные положения заявления экспертов Американской ассоциации кардиологов (часть III) // Доказательная кардиология. - 2017. - № 1. - С. 26-40.
  4. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2019. - 1216 с.
  5. Поройков, В.В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии / В.В. Поройков // Биомед. химия. - 2020. - Т. 66, вып. 1. - С. 30-41.
  6. Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография / Ж.И. Аладышева [и др.]; под ред. А.Л. Хохлова и Н.В. Пятигорской. - М., 2019. - 394 с.
  7. Пшеничная, Е.В. Деконгестанты и их побочные действия в лечении острого ринита у детей (клинический пример) / Е.В. Пшеничная, А.П. Дудчак, Н.А. Усенко // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - № 3. - С. 50-53.
  8. Рехарская, Е.М. Фосфоресценция некоторых лекарственных препаратов нафталинового ряда в водных средах / Е.М. Рехарская, Т.В. Поленова, А.Г. Борзенко // Вестн. Московского университета. Серия 2: Химия. - 2004. - Т. 42, № 5. - С. 112-116.
  9. Тришкин, Д.В. Современное состояние и перспективы развития персонализированной медицины, высокотехнологичного здравоохранения и технологий здоровьесбережения в медицинской службе Вооруженных сил Российской Федерации / Д.В. Тришкин [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2019. - № 3 (67). - С. 145-150.
  10. Тулупов, Д.А. Современные аспекты применения назальных сосудосуживающих и вспомогательных препаратов в педиатрической практике / Д.А. Тулупов // Мед. совет. - 2018. - № 2. - С. 114-117.
  11. Федоров, Д.Б. Исследование препарата нафтизин в вещественных доказательствах и биологических жидкостях / Д.Б. Федоров, С.В. Волченко, В.Н. Куклин // Суд.-мед. экспертиза. - 2013. - № 5. - С. 29-33.
  12. Филимонов, Д.А. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения / Д.А. Филимонов [и др.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018. - Т. 1, № 1. - С. 1-21.
  13. Chapman, R.A. Which of caffeine’s chemical relatives are able to evoke contractures in mammalian heart? / R.A. Chapman, C. Leoty // Recent advances in studies on cardiac structure and metabolism. - 1975. - № 7. - P. 425-430.
  14. Corboz, M.R. Mechanism of decongestant activity of α2- adrenoceptor agonists / M.R. Corboz [et al.] // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. - 2008. - Vol. 21, Issue 3. - P. 449-454.
  15. Costantino, G. Ischemic stroke in a man with naphazoline abuse story / G. Costantino [et al.] // American Journal of Emergency Medicine. - 2007. - Vol. 25, № 8. - P. 983.
  16. Di Lorenzo, C. Nasal decongestant and chronic headache: a case of naphazoline overuse headache? / C. Di Lorenzo [et al.] // F1000Research. - 2013. - № 2. - P. 237.
  17. Di Masi, J.A. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs / J.A. Di Masi, H.G. Grabowski, R.W. Hansen // J. Health Econ. - 2016. - № 47. - Р. 20-33.
  18. Filimonov, D. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / D. Filimonov [et al.] // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1999. - № 39 (4). - Р. 666-670.
  19. Fukushima, H. Acute pulmonary edema associated with naphazoline ingestion / H. Fukushima [et al.] // Clinical Toxicology (Phila). - 2008. - Vol. 46, № 3. - P. 254-256.
  20. Gollоm, J. The problem of nasal medication with particular reference to Privine HCL 0.1% / J. Gollоm // Canadian Medical Association Journal. - 1944. - Vol. 51, № 2. - P. 123-126.
  21. Hainsworth, W.C. Accidental poisoning with naphazoline («PRIVINE») hydrochlorid / W.C. Hainsworth // American Journal of Diseases of Children. - 1948. - Vol. 75, № 1. - P. 76-80.
  22. Hünerman, T. Kritisches zur Schnupfentherapie / T. Hünerman // Deutsche Medizinische Wochenschrift. - 1942. - Bd. 68. - S. 580-581.
  23. Ivanov, S.M. ADVERPred - web service for prediction of adverse effects of drugs / S.M. Ivanov [et al.] // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2018. - № 58 (1). - Р. 8-11.
  24. Johnson, D.A. The pharmacology of alpha-adrenergic decongestants / D.A. Johnson, J.G. Hricik // Pharmacotherapy. - 1993. - Vol. 13, № 6. - Pt. 2. - P. 110-115.
  25. Kuzminov, B. Rationale for naphazoline effects in-depth study / B. Kuzminov, V. Turkina, Y. Kuzminov // Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. - 2018. - Vol. 39, № 1. - P. 29-33.
  26. Lowry, J.A. Significance of the imidazoline receptors in toxicology / J.A. Lowry, J.T. Brown // Clinical Toxicology. - 2014. - Vol. 52, № 5. - P. 454-469.
  27. Masasi, F. Research on chemical antiradiation protection in Japan / F. Masasi // Strahlentherapie. - 1962. - Bd. 117, № 1. - Р. 142-146.
  28. McEvoy, G.K. AHFS Drug information 2006. Naphazoline hydrochloride / G.K. McEvoy // Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists. - 2006. - P. 2827-2828.
  29. McGrath, J.C. Localization of α-adrenoceptors: JR Vane Medal Lecture / J.C. McGrath // British journal of pharmacology. - 2015. - Vol. 172, № 5. - P. 1179-1194.
  30. Mourret, A. Etude de l’efficacite de trois heterocyles azotes radioprotecteurs sur des souris c3h irradiees au cobalt 60 / A. Mourret, C. Agnius, R. Rinaldi // Comptes rendus de l’Académie des Sciences. - 1972. - Vol. 275, № 14. - P. 1575-1578.
  31. Ono, Y. Tissue hypoperfusion, hypercoagulopathy, and kidney and liver dysfunction after ingestion of a naphazoline-containing anti-septic / Y. Ono, N. Ono, K. Shinohara // Case reports in emergency medicine. - 2017. - Vol. 2017. - Article ID 3968045. - 5 р.
  32. Prouillac, C. Evaluation, in vitro, of the radioprotection of DNA from é-rays by naphazoline / C. Prouillac [et al.] // - Comptes Rendus Biologies. - 2006. - Vol. 329, Issue 3. - P. 196-199.
  33. Ramey, J.T. Rhinitis medicamentosa / J.T. Ramey, E. Bailen, R.F. Lockey // Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 16, № 3. - P. 148-155.
  34. Ruffolo, R.R. Distribution and function of peripheral α-adrenoceptors in the cardiovascular system / R.R. Ruffolo // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 1985. - Vol. 22, № 5. - P. 827-833.
  35. Sarchielli, P. Nitric oxide metabolites, prostaglandins and trigeminal vasoactive peptides in internal jugular vein blood during spontaneous migraine attacks / P. Sarchielli [et al.] // Cephalalgia. - 2000. - Vol. 20, № 10. - P. 907-1018.
  36. Wenzel, S. Course and therapy of intoxication with imidazoline derivate naphazoline / S. Wenzel [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2004. - Vol. 68, № 7. - P. 979-983.
  37. Willems, E.W. Possible role of alpha-adrenoceptor subtypes in acute migraine therapy / E.W. Willems [et al.] // Chephalalgia. - 2003. - Vol. 23, № 4. - P. 245-257.
  38. Zavala, J.A.A. Hemorrhagic stroke after naphazoline exposition: case report / J.A.A. Zavala [et al.] // Arquivos de Neuro- Psiquiatria. - 2004. - Vol. 62, № 3-B. - P. 889-891.

Statistics

Views

Abstract - 24

PDF (Russian) - 0

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Ivanov V.S., Seleznev A.B., Ivchenko E.V., Cherkashin D.V., Kutelev G.G., Boyko Y.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies