Factors influencing the choice of antibiotic therapy regimen for pleural empyema

Full Text

Введение. Актуальность проблемы своевременной профилактики и лечения эмпиемы плевры (ЭП) определяется высокой частотой развития данного осложнения на фоне воспалительных и гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры, травм и операций на органах грудной клетки [2, 8]. Развитие ЭП и пиопневмоторакса (ППТ) наблюдается у 10–30% больных абсцессами и гангренами легких [3]. Ранения и травмы груди приводят к развитию ЭП в 1,4% случаев, основной этиологической причиной при этом является посттравматический плеврит и свернувшийся гемоторакс [5]. Оперативные вмешательства на органах грудной клетки осложняются развитием ЭП в 2–5% случаев и нередко приводят к летальным исходам [11]. У 4–20% больных ЭП переходит в хроническую форму [8]. Отмечается неуклонный рост частоты заболеваемости ЭП. F. Farjah et al. [20] на основе обобщения результатов лечения 4424 пациентов с ЭП с 1987 по 2004 г. отмечают ежегодный рост заболеваемости на 2,8%.

Выбор рациональной антибактериальной терапии (АБТ) при ЭП остается дискутабельным вопросом комплексного лечения в связи с множественной антибиотикорезистентностью выделяющихся микроорганизмов [1, 2, 4, 25].

Наиболее проблемными возбудителями ЭП являются неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ): P. aeruginosa, Acinetobacter spp.;

энтеробактерии (ЭБ): K. pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Proteus spp.;

грамположительные кокки: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp.;

анаэробные бактерии: Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp..

До получения результатов бактериологического исследования плеврального экссудата и определения чувствительности выявленных возбудителей к антибиотикам целесообразно проводить антибактериальную терапию, эффективную в отношении широкого спектра микроорганизмов [6]. Такой опыт накапливается, систематизируется и обобщается в виде схем антибактериальной терапии [7]. Однако встречаются публикации, указывающие, что при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать и ряд других особенностей пациента, возбудителя и течения заболевания [4, 7, 8, 19].

Цель исследования. На основании анализа научных публикаций по лечению ЭП определить ключевые факторы, влияющие на выбор схемы антибактериальной терапии.

Материалы и методы. Выполнен анализ материалов научных публикаций в отечественных и зарубежных журналах, монографий, клинических рекомендаций, материалов съездов и научных конференций за последние 20 лет. В каждом источнике на основе анализа собственного материала авторы выделяли факторы, влияющие на выбор схемы антибактериальной терапии. Проведен анализ этих факторов.

Результаты и их обсуждение. В настоящее время апробируются Национальные клинические рекомен дации по лечению ЭП, в которых предлагается выбор схемы антибактериальной терапии в зависимости от этиологической структуры ЭП. Если ЭП развилась как следствие затяжной пневмонии или связана с абсцессами аспирационного генеза, то основными возбудителями могут быть анаэробы (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., B. fragilis, Clostridium spp. и т.д.), ЭБ (Enterobacteriales), а также S. aureus. В таких случаях препаратами выбора являются ин гибиторзащищенные пенициллины в сочетании с аминогликозидами и/или метронидазолом либо це фалоспорины III поколения в сочетании с аминоглико зидами. Ванкомицин и линезолид назначаются только в случае высокого риска метициллин-резистентного S. aureus (MRSA).

При парапневмонической ЭП, вызванной S. pneumoniae и S. pyogenes, в качестве препаратов вы бора используются цефалоспорины ІІ и ІV поколений в режиме монотерапии [4]. Альтернативой им счита ется назначение линкомицина или ванкомицина. При стафилококковой парапневмонической ЭП применяют оксациллин либо цефазолин, в качестве альтернативы рассматриваются линкомицин, фузидин, ванкомицин и линезолид. В случае парапневмонической ЭП, вы званной H. influenzae, препаратами выбора являются цефалоспорины III или IV поколения или «защищен ные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) или фторхинолоны. В этио- логии подострой и хронической ЭП ведущую роль занимают анаэробные стрептококки, бактероиды, часто в ассоциации с микроорганизмами порядка En terobacteriales. Препаратами первой линии в данном случае должны быть «защищенные» аминопеницил лины – амоксициллин/клавуланат или ампициллин/ сульбактам. В качестве препаратов альтернативы рекомендуются линкомицин в сочетании с аминогли козидом II или III поколения либо цефалоспорины II–IV генерации или карбапенемы (имипенем, меропенем), тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобак там. Применение аминогликозидов при внебольнич ных инфекциях дыхательных путей недопустимо [7].

При посттравматической или послеоперационной ЭП основными возбудителями являются S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzaе. В этом случае препаратами выбора являются ингибиторзащищенные пеницилли ны, цефалоспорины III–IV поколения [3, 5, 11].

При изучении микробиологического спектра возбудителей ЭП О.М. Абрамзон и др. [1] выявили, что аэробные и анаэробные микроорганизмы выделяются из полости ЭП одинаково часто (40,3%), смешанная микрофлора встречается в 14,9% случаев, а в 4,9% наблюдений рост микрофлоры не обнаруживается. При этом авторы отмечают, что среди аэробных микроорганизмов чаще встречаются S. aureus (36,2%), S. epidermidis (8,5%) и P. aeruginosa (25,5%). Наиболее частыми представителями анаэробной микрофлоры являлись бактероиды (B. fragilis – 35,3%), пептострептококки (P. anaerobius – 25,5%) и Finegoldia magna – 11,8%. Все микроорганизмы обладают широким спектром патогенных свойств, включая персистентные характеристики. Авторы изучили антилизоцимную, антикомплементарную и гемолитическую активность выделенных возбудителей и отметили их высокие значения, что свидетельствует в пользу затяжного тяжелого гнойно-воспалительного процесса.

Аналогичное исследование провели В.В. Бойко и др. [4]. Они установили, что наиболее часто встречающимися возбудителями ЭП были представители грамположительной микрофлоры (97,7%), среди них S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, S. epidermidis, Enterococcus spp. Грамотрицательная микрофлора встречалась в 48% случаев была представлена P. aeruginosa, E. coli, P. vulgaris, Bacillus subtilis. Грибы рода Candida выделялись в 13,3% случаев. Авторы рекомендуют использовать при стрептококковой инфекции цефепим и гатифлоксацин; при стафилококковой – тиенам, клафоран, левофлоксацин; при выделении синегнойной палочки – ампициллин, цефотаксим. При продолжительности лечения более семи дней рекомендуется использовать антимикотические препараты.

К.М. Кубраков и др. [8], проанализировав результаты 241 бактериологического исследования плеврального экссудата при ЭП, в 123 (51,04%) случаях обнаружили рост микрофлоры. Из 146 штаммов в 27 (18,5%) случаях идентифицирована грамположительная флора (S. aureus – 9,6%, S. epidermidis – 6,8%, E. faecalis – 2,1%.), в 118 (80,8%) наблюдениях – грамотрицательные микроорганизмы (P. aeruginosa (76,7%), K. pneumoniae (1,4%), A. baumannii (1,4%), E. coli (0,7%), P. mirabilis (0,7%)), и в 1 (0,7%) случае выделены грибы (C. albicans). Ведущими возбудителями ЭП были грамотрицательные микроорганизмы – 80,8%, высеваемость патогенов составляла 51%. Доминирующий возбудитель – P. aeruginosa (76,7%). С учётом высокой резистентности наиболее эффективными антибактериальными препаратами для лечения ЭП, вызванной P. aeruginosa, были колистин, меропенем, левофлоксацин, амикацин и их комбинации. При выявлении грамположительной флоры предпочтение следовало отдавать препаратам выбора – ванкомицину или линезолиду.

С.Ю. Бабаев и др. [2], Ф.В. Иванов и др. [6] указывают, что спектр возбудителей определяется характером происхождения ЭП. При внебольничном источнике развития инфекции чаще всего выделяется грамположительная микрофлора и ЭБ, чувствительные к антибактериальным препаратам, указанным в рекомендациях по выбору схемы АБТ. Напротив, при внутрибольничной (нозокомиальной) инфекции отмечается преимущественное выделение грам-отрицательных полирезистентных ЭБ и НГОБ. Таким образом, характер происхождения ЭП имеет принципиальное значение при назначении антибактериальной терапии.

В последние годы у пациентов, страдающих внебольничной ЭП, все чаще регистрируются инфекции, вызванные возбудителями, устойчивыми к антибиотикам [2, 8]. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными грамотрицательными бактериями, продуцирующими беталактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), относят госпитализацию в течение предшествующих 3 месяцев, прием антибиотиков по любому поводу в течение предшествующих 3 месяцев, пребывание в учреждениях длительного ухода (дом престарелых, дом ребенка, хоспис), гемодиализ [19].

При антимикробной терапии у пациентов, страдающих нозокомиальными инфекциями, целесообразно уточнять наличие факторов риска инфицирования проблемными полирезистентными госпитальными микроорганизмами: MRSA, P. аeruginosa, карбапенем-резистентные ЭБ [19]. К факторам риска MRSA относят высокий уровень MRSA в отделении, предшествующую (в течение 3 месяцев) госпитализацию, применение антибиотиков широкого спектра (фторхинолонов, в меньшей степени цефалоспоринов III и IV поколения), наличие внутрисосудистого катетера, назальное носительство MRSA, внутривенную наркоманию, наличие трофических язв или пролежней. Факторами риска участия в развитии ЭП синегнойной палочки считаются длительное нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ИВЛ>4 суток, стернотомия, наличие бронхоэктазов, муковисцидоза, наличие уретрального катетера, предшествующее применение карбапенемов, высокий уровень карбапенемазопродуцирующих бактерий в отделении, колонизация кишечника пациента ЭБ, продуцирующими карбапенемазы. Факторами риска присутствия карбапенем-резистентных ЭБ являются высокий уровень ЭБ в отделении, предшествующая терапия карбапенемами, колонизация кишечника пациента ЭБ, продуцирующими карбапенемазы [19].

В результате трехлетнего изучения случаев возник­новения внутрибольничных инфекций в торакальном отделении (исследовались мазки из трахеи, бронхов, раневое отделяемое, смывы с дренажа, плевральная жидкость, мокрота) С.Ю. Бабаев и др. [2] обнаружи­ли в микробиологическом пейзаже ЭП следующие микроорганизмы: грамотрицательные – 51,8% (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), грамположительные – 30,8% (S. pneumoniae, S. aureus, S. viridians, S. pyo­genes, S. epidermidis, Enterococcus spp.), грибы рода Candida – в 17,4% случаев. В 85% случаев микроорга­низмы выделялись в виде монокультуры. Изучена их антибиотикорезистентность: штаммы P. Aeruginosa были наиболее часто устойчивы к карбенициллину, ципрофлоксацину, нетромицину и цефоперазону, чувствительны к меропенему, имипенему, цефепиму и цефтазидиму. Штаммы A. baumannii были резистентны к нетромицину, гентамицину и карбенициллину, чувствительны к ципрофлоксацину, левомицетину и доксициклину.

Рациональное назначение АБТ зависит от предшествующей терапии. Не рекомендуется применять ту же группу препаратов при развитии инфекционного осложнения у пациентов, получавших антибактериальную терапию по поводу другого заболевания (например, пневмонии) [11].

Разработаны Российские клинические рекомендации по оказанию стационарной медицинской помощи в лечебных учреждениях России, включающие программу «Стратегии контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи» [19]. В этих рекомендациях указано, что пациентов, страдающих теми или иными инфекциями, целесообразно стратифицировать на лечебные группы по риску участия в патологическом процессе полирезистентных возбудителей. В соответствии с данной программой больных, страдающих ЭП, можно разделить на несколько типов:

тип I – внебольничная ЭП без факторов риска полирезистентных возбудителей;

тип II – внебольничная ЭП с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС среди ЭБ, а также устойчивая к фторхинолонам урогенитальная кишечная палочка, полирезистентные пневмококки);

тип III – нозокомиальная ЭП. Следует выделять 2 подтипа – а и b:

– IIIa: вне ОРИТ, без предшествующего применения АБТ (риск БЛРС);

– IIIb: длительная госпитализация (>7 дней), и/или нахождение в ОРИТ >3 дней, и/или предшествующее применение АБТ (риск БЛРС, карбапенем-резистентных ЭБ и ацинетобактера, полирезистентных НГОБ (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), MRSA;

тип IV – нозокомиальная ЭП с риском инвазивного кандидоза.

Фактором, влияющим на выбор схемы антибактериальной терапии, также считается потенциальная резистентность вероятных нозокомиальных возбудителей в конкретном хирургическом стационаре [7, 8, 13]. Особое внимание следует обращать на распространенность возбудителей группы ESKAPE: ванкомицин-резистентный E. faecium; метициллинрезистентный S. aureus; штаммы K. pneumoniaе, продуцирующие карбапенемазы; штаммы A. baumannii, обладающие полирезистентностью; штаммы P. aeruginosa, обладающие полирезистентностью; грамотрицательные Enterobacteriales, продуцирующие БЛРС. Перечисленные микроорганизмы обладают наибольшим потенциалом антибиотикорезистентности и создают сложности при выборе схемы антимикробной терапии [18, 19].

В настоящее время отмечается постоянно возрастающая резистентность патогенов, обусловленная чрезмерным использованием антибиотиков и дезинфицирующих средств [16, 18, 22]. Причинами развития инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, среди прочих являются бурное развитие медицинских технологий и фармацевтической промышленности, а также широкое применение антибиотиков в ветеринарии и производстве продуктов питания [17]. Своевременное выявление источников инфекции и исследование механизмов микробной резистентности должны быть одними из основных мер борьбы с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи (ИСМП) [12]. Около 90% всех ИСМП вызываются бактериями, отличительной особенностью которых является устойчивость ко многим группам антибактериальных препаратов. Именно это обусловливает трудности в лечении, предопределяя низкую эффективность и высокую стоимость лечения. В странах Европейского Союза введена регистрация ИСМП, а также осуществляется сбор данных по резистентности возбудителей этих инфекций к антибактериальным препаратам. Ежегодно публикуются данные европейского мониторинга за циркуляцией резистентных штаммов [21, 24]. Согласно опубликованным данным по Европейскому региону, резистентные инфекции приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение этих стран: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно составляет свыше 25 тыс. человек. Помимо роста уровня заболеваемости и смертности среди пациентов следует принимать во внимание и такие факторы, как увеличение сопутствующих расходов на здравоохранение [10].

Ситуация в нашей стране с распространенностью ИСМП на протяжении многих лет остается весьма серьезной. По данным локальных мониторингов можно предположить, что ежегодно в лечебных учреждениях России возникает не менее 2–2,5 млн случаев инфекционных осложнений, связанных с возбудителями, устойчивыми к антибактериальным препаратам. Разработана и утверждена распоряжением Правительства Российской Федерации «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года» [14] и российская интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности, данные которой указывают, что высокая распространенность полирезистентных штаммов возбудителей нозокомиальных инфекций создает серьезные трудности для разработки научно обоснованных рекомендаций по выбору схемы антимикробной терапии [9, 16, 18].

Н.Н. Митрофанова и др. [10] определили клиникоэпидемиологические особенности нозокомиальных инфекций у пациентов отделения торакальной хирургии и факторы риска их развития, которые необходимо учитывать для назначения рациональной антибактериальной терапии. В структуре гнойно-септических осложнений преобладали ЭП (29,8%), абсцесс легкого (28,3%), пневмония (22,6%), сепсис (3,8%) и флегмона (1,9%). Основными видами оперативных и диагностических вмешательств, осложненных внутрибольничной инфекцией, были торакотомия (38,4%), торакоскопия (18,2%), дренирование плевральных полостей (15,2%).

Помимо перечисленных факторов, влияющих на выбор схемы АБТ, выявлено, что тяжелое состояние пациента, сопутствующая патология, нарушение устойчивости к бактериальной инвазии, пожилой возраст или преждевременные роды, сопровождающиеся иммунными нарушениями, также влияют на выбор антибактериального препарата и приводят к риску развития внутрибольничной инфекции [25].

Н.Н. Цыбиков и др. [15], анализируя истории болезни 224 пациентов, находящихся на стационарном лечении по поводу ЭП в период 2002–2006 гг., указали, что лечебно-профилактические мероприятия необходимо разрабатывать на основе системного, комплексного подхода, который в медицине традиционно называется этиопатогенетическим лечением. Только тогда в организме больного человека можно создать необходимые условия, обеспечивающие не только восстановление физиологических уровней взаимодействия систем иммунного гомеостаза, ликвидацию иммунного дисбаланса в крови, но и, что самое главное, самовосстановление нарушенной иммунной адаптации организма, являющейся одной из форм существования и проявления неразрывного иммунонейрогормонального единства.

Выводы

1. Выбор схемы антибактериальной терапии должен быть основан на системном, комплексном подходе с учетом этиологической структуры ЭП, тяжести общего состояния и сопутствующей патологии.
2. Ключевыми факторами, влияющими на выбор препарата для антибактериальной терапии, являются характер происхождения ЭП (внутриили внебольничная), наличие предшествующих госпитализаций, ранее проводимая схема антибактериальной терапии и результаты стратификации пациентов по риску наличия полирезистентной микрофлоры.
3. При появлении клинических признаков развития ЭП внутрибольничной природы выбор режима антимикробной терапии следует проводить с учетом клинико-эпидемиологических данных и результатов микробиологического мониторинга в стационаре.

About the authors

B. N. Kotiv

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Author for correspondence.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

I. I. Dzidzava

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

G. V. Valiev

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

O. V. Barinov

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

T. N. Suborova

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

I. V. Deinega

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

P. N. Zubarev

Military Medical Academy. S. M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files