Fat depot of the heart: contribution to the development of cardiovascular diseases, visualization methods and the possibilities of it’s correction

E. S. Bratilova; Братилова Е. С.; V. A. Kachnov; Качнов В. А.; V. V. Tyrenko; Тыренко В. В.; I. S. Zheleznyak; Железняк И. С.; D. V. Cherkashin; Черкашин Д. В.; S. V. Kushnarev; Кушнарев С. В.; A. D. Sobolev; Соболев А. Д.

doi:10.17816/brmma50562

Fat depot of the heart: contribution to the development of cardiovascular diseases, visualization methods and the possibilities of it’s correction

Authors: Bratilova E.S.¹, Kachnov V.A.¹, Tyrenko V.V.¹, Zheleznyak I.S.¹, Cherkashin D.V.¹, Kushnarev S.V.¹, Sobolev A.D.¹
Affiliations:
1. Military medical academy of S.M. Kirov
Issue: Vol 22, No 3 (2020)
Pages: 211-216
Section: Literature reviews
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/50562
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma50562
ID: 50562

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Abstract. Рresents the possibilities of various visualization methods for assessing heart fat depot in patients with cardiovascular disease, as well as the effect of adipose tissue on myocardial function. The prospects of using the heart fat depot as a therapeutic target are considered on the example of the successful use of various groups of antidiabetic drugs, in particular glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Thus, it has been established that an ectopic fat depot makes a certain contribution to atherogenesis due to its effect on lipid metabolism, participation in the formation of a chronic inflammatory reaction of low intensity, potentiation of endothelial dysfunction, and activation of a coagulant shift. In addition, local organ dysfunctions, such as increased intrarenal pressure, mitochondrial disorders, increased lipogenesis, the formation of insulin resistance and lipotoxicity additionally create prerequisites for an increase in cardiovascular risk. Defines diagnostic and useful methods that not only quantitatively, but also qualitatively describe the relationship of fat depot and potential comorbid pathology. The effect of reducing cardiovascular risk, consisting in reducing the amount of epicardial adipose tissue in the studied, was observed when taking the preparation of the biguanide group, as well as its combination with drugs - analogues of glucagon-like peptide 1 and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. A similar effect was also observed in the case of the use of type 2 sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors.

Keywords

obesity, ectopic fat depots, cardiovascular morbidity, epicardial fat, echocardiography, magnetic resonance imaging, multispiral computed tomography, magnetic resonance spectroscopy, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors

Full Text

В современном мире ожирение представляет собой неинфекционную эпидемию и является одним из важнейших факторов риска возникновения неинфекционных, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). За последние 30 лет в связи с доступностью недорогого высококалорийного питания во многих странах, в том числе и в России, распространенность ожирения среди населения выросла многократно. Согласно результатам многоцентрового (11 регионов российской Федерации – РФ) наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (эпидемиология ССЗ и их факторов риска в регионах РФ) с участием 25224 человек в возрасте 25–64 лет, встречаемость ожирения в популяции составила 29,7% [4].

Вопрос профилактики развития ожирения важен как на популяционном уровне, так и в отношении отдельных профессиональных групп. Работники отдельных опасных профессий имеют повышенный риск развития ожирения за счет постоянной подверженности стрессовой нагрузке, нарушения пищевого поведения, а также ненормированного графика работы. К таким профессиям можно отнести пожарных, спасателей, сотрудников полиции, военнослужащих, специалистов подразделений специального назначения. Рядом исследований состояния здоровья лиц отдельных профессиональных групп отмечается стойкий рост заболеваемости данной патологией [1, 3].

Абдоминальное ожирение лежит в основе развития метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) 2-го типа. Использование антропометрических данных (расчет индекса массы тела – ИМТ и измерение окружности талии – ОТ) долгое время являлось одним из самых ранних способов определения количественного распределения жира в организме, который состоит из подкожно-жировой клетчатки и висцеральной жировой ткани. ОТ прямо пропорциональна риску развития ССЗ. Во время положительного энергетического баланса, вызванного избыточным потреблением калорий, малоподвижным образом жизни в сочетании с неблагоприятными генотипом и факторами окружающей среды, подкожная жировая ткань расширяется и накапливает липиды в виде триглицеридов (ТГ). Если положительный энергетический баланс пролонгирован, в конечном итоге возникает ситуация, при которой подкожная жировая ткань не может далее расширяться, а избыток энергии уже невозможно безопасно хранить. Это служит причиной накопления липидов в других органах, в норме содержащих незначительное количество жировой ткани (печень, мышцы, поджелудочная железа, сердце) [30].

Известно, что жировое депо сердца оказывает главным образом местные неблагоприятные эффекты, тогда как висцеральная жировая ткань и жировые отложения в печени и скелетных мышцах обладают системными эффектами из-за роли этих органов в регуляции углеводного и липидного обмена [7]. Несомненно, количество и характер распределения жировой ткани определяет риск развития (ССЗ). При этом точно неизвестно, что именно при ожирении обусловливает развитие ССЗ и СД 2-го типа – большое количество висцерального жира, высокий уровень ТГ и свободных жирных кислот, дисфункция адипоцитов, нарушение секреции адипоцитокинов и адипокинов, хроническое воспаление, окислительный стресс или эндотелиальная дисфункция. Увеличенные адипоциты и активированные макрофаги жировой ткани продуцируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Клинические и эпидемиологические исследования продемонстрировали четкую взаимосвязь между развитием хронического воспаления низкой интенсивности и метаболическими заболеваниями, особенно ожирением и СД 2-го типа. Известно, что избыточная масса тела коррелирует с повышенным уровнем воспалительного маркера – С-реактивного белка (СРБ) в крови. Кроме того, повышенный уровень СРБ и его индуктора ИЛ-6 является прогностическим фактором развития СД 2-го типа в различных популяциях [19]. N. Ouchi et al. [23] установили, что адипокины также играют важную роль в развитии инсулинорезистентности. В условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связано с развитием лептинорезистентности. Существующая при ожирении лептинорезистентность может быть одним из ведущих факторов в развитии гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые способствуют снижению толерантности к глюкозе, возникновению СД 2-го типа и прогрессированию ожирения. Более того, в условиях гиперлептинемии происходит возрастание тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличение кальцификации сосудов и возникновение оксидативного стресса, которые служат причиной акселерации атеросклеротического поражения артерий. Вместе с тем при ожирении возрастает секреция ФНО-α, ИАП-1, ИЛ-6, которые также участвуют в развитии инсулинорезистентности, инициации воспаления в сосудистой стенке и активации оксидативного стресса [2]. Повышенное поступление свободных жирных кислот в печень приводит к снижению связывания инсулина гепатоцитами и развитию инсулинорезистентности, что объясняет вклад жирового гепатоза в развитие метаболического синдрома [26]. В исследовании E. Speliotes et al. [26] продемонстрировано, что жировой гепатоз был ассоциирован со сниженным уровнем липопротеидов высокой плотности, адипонектина и повышенным уровнем ТГ, а также с развитием СД 2-го типа, гипертонической болезни, метаболического синдрома даже после снижения ИМТ и уменьшения ОТ.

При увеличении массы тела происходит накопление жира в тканях, не только окружающих сердце и коронарные артерии, но и накопление липидов в самих кардиомиоцитах. Интрамиокардиальный жир представляет собой отложение ТГ в кардиомиоцитах, которое может быть измерено с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии [11]. Слои жировой ткани, окружающие сердце, включают в себя эпикардиальный и перикардиальный жир. Его толщина и объем оцениваются с помощью эхокардиографии, мультиспиральной компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии [10, 15]. Эпикардиальный жир находится в непосредственном контакте с поверхностью миокарда и коронарных сосудов, поэтому может происходить диффузия секретируемых молекул и миграция клеток между соседними структурами. Эпикардиальный жировой слой происходит эмбриологически из мезотелиальных клеток, мигрирующих из поперечной перегородки, и, следовательно, получает свое кровоснабжение из коронарных артерий. Перикардиальный жир включает в себя жировую ткань в пространстве между висцеральным и париетальным листками перикарда.

В отличие от висцеральных эктопических жировых депо с преимущественно системными метаболическими эффектами, жировые отложения вокруг сердца, кровеносных сосудов и внутрипочечного синуса оказывают преимущественно локальное влияние. Теория локального токсического действия жировой ткани поддерживается многими исследованиями в области фундаментальной науки. Предполагается, что эпикардиальный жир участвует в патогенезе воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке. Т. Mazurek et al. [20] сравнили уровень воспалительных веществ в эпикардиальном жире и подкожно-жировой клетчатке, полученных при проведении аортокоронарного шунтирования. По сравнению с подкожным жиром, исследованным у тех же пациентов, в эпикардиальном жире были обнаружены утолщенные перегородки соединительной ткани с плотными инфильтратами воспалительных клеток, преимущественно представленные макрофагами. Кроме того, иммуногистохимическое исследование эпикардиального жира показало повышенную экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Также было доказано, что эпикардиальный жир может опосредованно влиять на эндотелий. В эпикардиа-льном жире обнаружена повышенная экспрессия секреторной фосфолипазы А2 типа 2, участвующая в удержании липопротеинов низкой плотности в суб-эндотелиальном пространстве [28].

Особое место эпикардиальная жировая ткань занимает в инициации коагулянтного сдвига. E.A. McAninch [21] при исследовании траскриптомов эпикардиальной жировой ткани, полученных при плановых кардиоторакальных операциях, было установлено, что геном эпикардиального жира содержит обогащенные гены тканевого активатора плазминогена и ингибитора эндогенного фибринолиза. Также установлено, что имеющиеся в эпикардиальный жировой ткани адипокины с профибротическими эффектами, такие как тромбоспондин-2, фактор роста эндотелия сосудов, активин А и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), максимальны в ЭКЖТ по сравнению с другими жировыми депо [5].

Изучение многообразия патогенетических механизмов повышения сердечно-сосудистого риска за счет суммации влияния эффектов жирового депо на атерогенез является перспективным направлением профилактической кардиологии. Не последнюю роль в механизме патогенетического каскада играет эпикардиальная жировая ткань (рисунок) [18].

Рис. Механизм влияния эктопического жирового депо организма на развитие атеросклероза: СЖК – свободные жирные кислоты; ТГ – триглицериды; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ИР – инсулинорезистентность; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система; НРС – нарушения сердечного ритма. Адаптировано из S.Lim [18]

Таким образом, характер распределения эктопических жировых отложений и степень их выраженности оказывает существенный вклад в развитие ССЗ. Повышенный интерес к определению количества эктопического жира и его системных и локальных эффектов также связан с возможностями различных методов визуализации.

В настоящий момент для определения количества жировой ткани или содержания липидов в органах применяются ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия (ПМРСС).

Таким образом, существует достаточно большое количество визуализационных методов исследования для диагностики эктопического жирового депо сердца. Данные методы в настоящее время широко применяются в различных исследованиях у больных, страдающих ССЗ.

В исследовании S. Eroglu et al. [13], по данным эхокардиографии (ЭХОКГ), толщина эпикардиального жира была значительно выше у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), по сравнению с пациентами, имеющими неизмененные коронарные артерии. A.C. Ng et al. [22] установили, что у пациентов с высоким уровнем содержания ТГ в миокарде более выражено снижение глобальной продольной деформации и скорости деформации левого и правого желудочков. Участникам Framingham Heart Study проводилась оценка объема перикардиального и внутригрудного жира с помощью МСКТ, а также измерение концентраций маркеров воспаления и оксидативного стресса в крови и моче. Уровни СРБ, ИЛ-6, моноцитарного хемотаксического фактора-1 в крови и изопростанов в моче коррелировали с объемами каждого жирового депо, демонстрируя известную связь между ожирением, воспалением и окислительным стрессом [28].

При проведении ПМРСС было установлено, что в сердце здорового человека эндогенное депо триглицеридов составляет менее 1% от массы тела и увеличивается с возрастом [27]. Установлена тесная связь уровня концентрации свободных жирных кислот и количества интрамиокардиального жира. W. Cho-Kai et al. [8] продемонстрировали, что пациенты с сохраненной фракцией выброса имеют большее количество интрамиокардиального жира, чем пациенты со сниженной фракцией выброса и пациенты без сердечной недостаточности, вне зависимости от пола и наличия факторов сердечно-сосудистого риска.

Потенциальное влияние жирового депо сердца на функцию и структуру миокарда и развитие ССЗ привело к попыткам уменьшения объема жировой ткани. Наибольшее количество данных получено при использовании гипогликемических препаратов.

Метформин является наиболее распространенным препаратом первой линии для лечения СД 2-го типа. На данный момент не было зарегистрировано исследований, демонстрирующих положительный эффект метформина в варианте монотерапии на уменьшение жирового депо сердца. Исследования, проводимые с использованием ситаглиптина и лираглутида как дополнительной терапии к метформину, могут использоваться в качестве предварительного источника данных [16, 19]. Результаты этих исследований подтверждают неполноценность монотерапии метформином по сравнению с комбинацией метформин/ситаглиптин и метформин/лираглутид для уменьшения объема эпикардиального жира. Полученные результаты могут быть связаны либо с синергизмом двух противодиабетических препаратов, либо с полным отсутствием влияния класса бигуанидов на жировое депо сердца. Это подтверждается результатами исследования, проведенного G. Iacobellis et al. [16], в котором отмечено отсутствие уменьшения эпикардиального жира в группе пациентов, получавших метформин в течение 6 месяцев.

Ситаглиптин является единственным ингибитором дипептидилпептидазы-4, влияние которого на жировое депо сердца было изучено на настоящий момент. В исследовании M. Lima-Martínez [19] у пациентов, получавших ситаглиптин/метформин было зарегистрировано уменьшение эпикардиального жира на 15%. Современные данные о влиянии на жировое депо сердца агонистов рецепторов глюкоподобного пептида-1 получены на примере лираглутида и эк-сенатида [11, 16]. В исследовании, G. Iacobellis et al. [16], пациенты были рандомизированы в две группы: первая группа получала комбинацию метформин/лираглутид, вторая группа – монотерапию метформином в течение 6 месяцев. Толщина эпикардиального жира оценивалась с помощью ЭхоКГ в начале исследования, через 3 и 6 месяцев. В группе пациентов, получавших лираглутид, было отмечено снижение толщины эпикардиального жира на 29 и 36% от исходного уровня через 3 и 6 месяцев, соответственно. Напротив, в группе пациентов, получавших монотерапию метформином, подобных изменений не выявлено. A. Dutour et al. [11], продемонстрировали уменьшение количества эпикардиального жира на 8,8% на фоне лечения эксенатидом и на 1,2% у пациентов, получающих другую сахароснижающую терапию.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) представляют собой новый класс гипогликемических препаратов, которые уменьшают реабсорбцию глюкозы и способствуют ее выведению с мочой. Установлено, что применение ингибиторов SGLT2 у лиц, страдающих ожирением и СД 2-го типа, приводило к уменьшению висцерального жира в брюшной полости [29]. Кроме того, положительные эффекты ингибирования SGLT2 на уменьшение жирового депо сердца отмечены в исследованиях с лузеоглифлозином, ипраглифлозином, канаглифлозином и дапаглифлозином. В исследовании R. Bouchi et al. [6] показано уменьшение объема эпикардиального жира, а также снижение уровня СРБ после 12-недельного приема лузеоглифлозина. Похожие результаты были получены на фоне приема ипраглифлозина в аналогичном исследовании [14]. Влияние дапаглифлозина на эпикардиальное ожирение было продемонстрировано в двух качественно разных клинических исследованиях [10, 25]. E. Díaz-Rodríguez et al. [10] ex vivo стимулировали дапаглифлозином адипоциты, полученные из эксплантов эпикардиального жира, а затем оценивали их метаболический профиль. Было выявлено, что дапаглифлозин увеличивает поглощение глюкозы и улучшает дифференцировку адипоцитов, а также уменьшает секрецию провоспалительных адипокинов, что способствовует заживлению клеток эндотелия коронарных артерий человека. В исследовании, проведенном T. Sato et al. [25], наблюдалось уменьшение количества эпикардиального жира, по данным МСКТ, у пациентов с СД 2-го типа после 6-месячного приема дапаглифлозина. В представленном исследовании также было показано влияние дапаглифлозина на снижение веса и уровня ФНО-α. Аналогичные данные были получены при оценке толщины эпикардиального жира по ЭхоКГ на фоне приема канаглифлозина [30].

В целом проведенные исследования демонстрируют, что жировая ткань сердца, включающая эпикардиальный, перикардиальный и интрамиокардиальный жир обладает определённым метаболическим и патофизиологическим профилем, который способствует развитию атеросклероза и ССЗ. Современные визуализационные методики, включающие ЭхоКГ, МСКТ, МРТ и ПМРСС, позволяют достаточно четко и достоверно оценивать количество жировой ткани и степень ее изменения в динамике. Это делает жировую ткань сердца привлекательной терапевтической мишенью для профилактики ССЗ и снижения сердечно-сосудистого риска. Использование агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида оказывает потенциальное положительное влияние на уменьшение кардиального жира, однако долгосрочная клиническая эффективность данного подхода в настоящее время остается не до конца обоснованной. Именно поэтому необходимо проведение дальнейших исследований для того, чтобы выяснить, насколько важно влияние уменьшения сердечного жира у пациентов, страдающих СД 2-го типа и ССЗ, и какие группы препаратов наиболее целесообразно использовать для этого. Кроме того, продолжаются поиски способов уточнения сердечно-сосудистого риска у лиц молодого возраста (до 40 лет) без сердечно-сосудистой патологии, которым в настоящее время невозможно оценить абсолютный сердечно-сосудистый риск. В связи с этим исследование роли кардиального жира могло бы раскрыть роль жирового депо сердца в раннем выявлении сердечно-сосудистой патологии.