Comparative analysis of the long-term surgical treatment results of noninvasive thymus gland tumors

Evgeny V. Levchenko; Левченко Евгений Владимирович; Ilya I. Dzidzava; Дзидзава Илья Игоревич; Ivan V. Dmitrochenko; Дмитроченко Иван Валерьевич; Evgeny E. Fufaev; Фуфаев Евгений Евгеньевич; Denis A. Yasyuchenya; Ясюченя Денис Александрович; Oleg V. Barinov; Баринов Олег Владимирович; Vladimir A. Popov; Попов Владимир Анатольевич; Alexander S. Grishchenkov; Грищенков Александр Сергеевич

doi:10.17816/brmma521317

Comparative analysis of the long-term surgical treatment results of noninvasive thymus gland tumors

Authors: Levchenko E.V.¹, Dzidzava I.I.², Dmitrochenko I.V.², Fufaev E.E.², Yasyuchenya D.A.², Barinov O.V.², Popov V.A.², Grishchenkov A.S.²
Affiliations:
1. Petrov Research Institute of Oncology
2. Kirov Military Medical Academy
Issue: Vol 25, No 3 (2023)
Pages: 433-442
Section: Research paper
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/521317
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma521317
ID: 521317

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The study compared the long-term results of thymectomy from traditional “open” thoracic/sternotomic and endovideosurgical access in 98 patients with thymus tumors. All patients were divided into two groups depending on the thymectomies performed from various surgical approaches. The control group consisted of 34 patients in whom surgical interventions were performed via the traditional “open” access, and the main group consisted of 29 patients in whom surgical interventions were performed via the endovideosurgical access. Both groups were comparable by sex, age, concomitant pathology, presence, and severity of clinical signs of myasthenia gravis, tumor size, morphological structure, and progression stage according to the classifications by Masaoka-Koga (1997) and TNM-8 2017. According to the frequency of tumor recurrence and regression of myasthenic disorders within 3 years after surgery, no significant differences were found between the groups (2 (5.9%) and 0, p = 0.27;

9 (69.2%) and 10 (71.4%), p = 0.52, respectively). Moreover, no significantly significant differences were found in the long-term survival (so-called Kaplan–Meier survival function) between the two groups. The annual, 3-, 5- and 10-year survival rates in the control group were 100%, 90.3% ± 2%, 87% ± 4%, and 87% ± 4%, and in the video-assisted thymectomy group, the survival rates were 100%, 100%, 100%, and 92.3% ± 3%, respectively (p = 0.71). In general, the long-term results of endovideosurgical thymectomy with small tumors and the absence of invasion into neighboring anatomical structures do not differ from those of traditional “open” surgical interventions in terms of the main oncological indicators, namely, long-term survival and frequency of tumor recurrence. The obtained results are consistent with world literature data, according to which the most significant prognostic factor of long-term survival is the stage of tumor progression by TNM. The average 5-year survival rates following radical thymectomy were 90%, 90%, 60%, and 25%, respectively, for TNM stages I, II, III, and IV.

Keywords

thymus gland, thymoma, thymectomy, long-term results, endovideosurgery, generalized myasthenia gravis, survival function

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Тимомы являются наиболее частыми опухолями переднего средостения, составляя 1,5 % всех онкологических заболеваний. Чаще встречаются в 30–40 лет, то есть в наиболее трудоспособном возрасте. Ежегодная заболеваемость колеблется от 0,15 до 0,6 на 100 тыс. населения [1–5].

В настоящее время хирургический метод является «золотым стандартом» лечения пациентов, cтрадающих опухолями вилочковой железы. Основным принципом радикализма является полное иссечение опухоли и окружающей клетчатки с лимфатическими узлами. Особую тщательность следует проявлять при удалении отрогов вилочковой железы, которые нередко уходят высоко на шею, так как оставленные ткани могут стать причиной рецидива заболевания [6–10].

Отдаленные результаты хирургического лечения тимом определяются целым рядом прогностических факторов. Большинство авторов указывают на то, что стадия опухолевой прогрессии, патоморфологическая структура новообразования, размер опухоли, а также наличие сопутствующей генерализованной миастении являются наиболее важными предикторами общей выживаемости больных и прогностически важными факторами вероятности рецидива опухоли в отдаленном периоде [11–14]. Безусловно, степень радикальности оперативного вмешательства влияет на частоту рецидива опухоли, что особенно важно при III и IV стадии опухолевой прогрессии. Так, при радикальном оперативном вмешательстве показатели общей 5-летней выживаемости достигают 90–94 %, в то время как при нерадикальном — не превышают 35 % [15, 16]. Доказано, что нулевой уровень резекции R0 является независимым предиктором общей долгосрочной выживаемости [17].

Наиболее частая локализация локорегиональных рецидивов тимомы — париетальная плевра, диафрагма, легкие [18]. Частота выявления достигает 0; 6,3; 4,2; 18,6 и 20,7 % для типов А, АВ, В1, В2 и В3 соответственно [19]. При I стадии прогрессии рецидивы опухоли наблюдаются редко (3 %) и выявляются в среднем через 10 лет после операции. По мере увеличения стадии опухолевой прогрессии повышается и риск возникновения рецидивов (около 11 % при II стадии, приблизительно 30 % при III стадии и до 50 % в IV стадии), а выявляются они в более ранние сроки, как правило в первые три года [20]. В случаях местного рецидива рекомендуется повторное хирургическое вмешательство, которое характеризуется низкой частотой послеоперационных осложнений, но обеспечивает хороший отдаленный результат (5- и 10-летняя выживаемость достигает 70,9 и 49,6 % соответственно) [21].

Цель исследования — проанализировать отдаленные результаты тимэктомии из традиционного «открытого» торако/стернотомного и эндовидеохирургического доступа у больных, страдающих опухолями вилочковой железы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 98 пациентов, страдающих новообразованиями вилочковой железы, в том числе ассоциированных с приобретенной генерализованной миастенией, находившихся на обследовании и лечении в период с 1999 по 2021 г. в клинике госпитальной хирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Выборку составили 47 мужчин и 51 женщина, средний возраст пациентов — 52 [24; 62] года. Большинство больных (n = 81, 82,7 %) находились в наиболее трудоспособном возрасте — от 20 до 60 лет.

Всем больным проводилось первичное обследование согласно принятому алгоритму: изучение жалоб и анамнеза, клинико-неврологическое обследование, стандартное клинико-лабораторное обследование, обзорная рентгенография груди, электрокардиография, компьютерная спирография, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, мультиспиральная компьютерная томография груди (МСКТ), фибробронхоскопия (ФБС), а также электронейромиография и определение титра специфических антител с повторной консультацией невролога пациентов, страдающих миастенией, после проведения комплексного лечения непосредственно перед оперативным вмешательством. По показаниям выполнялось исследование крови на онкомаркеры (хорионический гонадотропин человека β — β-ХГЧ, альфа-фетопротеин — АФП, лактатдегидрогеназа — ЛДГ), УЗИ щитовидной железы, фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), магнитно-резонансная томография груди, сцинтиграфия костей скелета, позитронно-эмиссионная томография. Во всех случаях выполнена тимэктомия с удалением клетчатки переднего средостения и лимфатических узлов из различных оперативных доступов. Средний размер опухоли в наибольшем измерении составил 42 [23; 61] мм.

Для равнозначного сопоставления результатов тимэктомий из различных оперативных доступов и однородности сравниваемых массивов данных из совокупности пациентов, которым оперативные вмешательства выполнялись из традиционных «открытых» доступов, исключены случаи с размером новообразования более 8 см и признаками инвазии опухоли в крупные сосуды. Таким образом, ретроспективную группу больных, которым выполнялись оперативные вмешательства из традиционных «открытых» доступов, составили 34 пациента (контрольная группа — КГ), а группу эндовидеохирургических (ЭВХ) вмешательств (основная группа — ОГ) — 29 наблюдений. В итоге обе группы оказались сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, наличию клинических признаков миастении, размерам опухоли, ее гистологической структуре, стадии прогрессии по Masaoka — Koga¹ и стадии TNM (tumor, nodus, metastasis)² (табл. 1).

Таблица 1. Исследуемые показатели больных обеих групп

Table 1. Studied indicators in both groups

Показатель	КГ	ОГ	р
Количество пациентов	34	29	0,14
Мужчины, абс. (%) Женщины, абс. (%)	16 (47) 18 (53)	13 (45) 16 (55)	0,49
Возраст, лет (Ме [LQ; UQ])	52 [28; 62]	48 [25; 57]	0,30
Генерализованная миастения, абс. (%)	13 (28,9)	14 (48,3)	0,11
Тип морфологической структуры, абс. (%): А, АВ, В 1, В 2, В 3, С	4 (11,8) 15 (44,1) 9 (26,4) 4 (11,8) 2 (5,9) –	4 (13,8) 11 (37,9) 9 (31) 2 (6,9) 2 (6,9) 1 (3,4)	0,65 0,23 0,51 0,20 0,73 0,80
Стадия прогрессии по Masaoka-Koga, абс. (%): I II III	21 (61,8) 10 (29,4) 3 (8,8)	19 (65,5) 8 (27,6) 2 (6,9)	0,58 0,67 0,45
Стадия прогрессии по TNM, абс. (%): I II	32 (94,1) 2 (5,9)	28 (96,6) 1 (3,4)	0,62 0,76
Размер опухоли, мм (Ме [LQ; UQ])	43 [27; 51]	37 [32; 45]	0,19

Примечание: LQ; UQ — верхний и нижний квартили.

Средний размер опухоли в наибольшем измерении составил 43 [27; 51] и 37 [32; 45] мм соответственно (р = 0,19). В обеих группах оперативное лечение предпринято при неинвазивных тимомах: I–II стадии опухолевой прогрессии по Masaoka — Koga (р = 0,42) или I–II стадии по TNM (р = 0,87). При гистологическом исследовании чаще выявлялись тимомы с низким потенциалом злокачественности нежели с высоким (82,3 и 17,7 % против 82,7 и 17,3 %; р = 0,73 и 0,79 соответственно).

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.0. Для описания количественных данных при ненормальном распределении применяли медиану (Ме), а также нижний и верхний квартили (LQ, UQ). Для сравнения групп использовали непараметрический критерий Манна — Уитни. Различия между показателями считались статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Отдаленные результаты пациентов КГ в сроки от 15 месяцев до 19 лет прослежены у 37 (82,2 %) больных. С учетом инвазии тимомы в соседние анатомические структуры и диссеминации по висцеральной плевре и перикарду в послеоперационном периоде 7 (18,9 %) пациентам проведена адъювантная лучевая терапия и 2 (5,4 %) больным по причине инвазии в крупные сосуды — адъювантная химиолучевая терапия. В 2 (5,4 %) наблюдениях зафиксирован местный рецидив тимомы, что потребовало повторного оперативного вмешательства с дальнейшим проведением химиолучевой терапии.

В течение первых 3 лет после оперативного лечения наблюдалось отчетливое снижение выраженности миастенических расстройств. Однако регресс миастении наступил только у 9 (69,2 %) больных. В отдаленном периоде зафиксировано 6 (16,2 %) летальных исходов: 5 в сроки до 5 лет и один через 7 лет. Причинами летальных исходов в двух случаях было прогрессирование основного заболевания несмотря на проведенную химиолучевую терапию. В 3 наблюдениях — прогрессирование сопутствующих заболеваний, в 1 — травма, не совместимая с жизнью. В целом показатели годичной, 3-, 5- и 10-летней выживаемости (так называемой функции дожития по Kaplan — Meier) среди пациентов КГ составили 100; 93 ± 4; 88,1 ± 5 и 85,1 ± 5 % соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Кривая общей выживаемости в контрольной группе пациентов

Fig. 1. Overall survival curve in the control group

При дальнейшем детальном анализе отдаленных результатов изучена долгосрочная выживаемость в данной группе пациентов в зависимости от стадии онкологической прогрессии и морфологической структуры тимом (рис. 2, 3).

Рис. 2. Кривая общей выживаемости в контрольной группе пациентов в зависимости от стадии онкологической прогрессии опухолей вилочковой железы

Fig. 2. Overall survival curve in the control group depending on the stage of oncological progression of thymus tumors

Рис. 3. Кривая общей выживаемости в контрольной группе пациентов в зависимости от морфологического типа опухолей вилочковой железы

Fig. 3. Overall survival curve in the control group depending on the morphological type of thymus tumors

Из рисунка 2 видно, что сроки дожития значимо больше в группе пациентов, страдающих неинвазивными тимомами (при I–II стадии прогрессии по классификации Masaoka — Koga или I–II стадии по классификации TNM) по сравнению с пациентами, страдающими инвазивными тимомами. Годичная, 3-, 5- и 10-летняя кумулятивная выживаемость составила 100; 94,2 ± 3; 91,1 ± 4; 91,1 ± 4 и 100; 77,8 ± 4; 77,8 ± 4; 65,8 ± 5 % соответственно (р = 0,021).

Сравнивая общую выживаемость между группами пациентов с низким (А, АВ, В1 типы) и высоким (В2, В3, С) злокачественным потенциалом тимом (см. рис. 3) установлено, что сроки дожития значимо больше в группе с низким злокачественным потенциалом тимом. Показатели 1-, 3-, 5- и 10-летней выживаемости для них составили 100; 94,5 ± 4; 91,6 ± 4; 88,5 ± 5 и 100; 71,4 ± 5; 71,4 ± 5; 71,4 ± 5 % соответственно (р = 0,025).

У 22 (75,9 %) больных ОГ в сроки от 4 мес. до 15 лет прослежены отдаленные результаты. Так, в отдаленном послеоперационном периоде 1 (4,5 %) пациент нуждался в проведении адъювантной лучевой терапии. Рецидивов тимомы в данной группе пациентов не зафиксировано. Регресс миастенических расстройств наблюдалась у 10 (71,4 %) больных в течение 3 лет после оперативного вмешательства. Кроме того, в отдаленном периоде зафиксировано 2 (9,1 %) летальных исхода по причине прогрессирования сопутствующих заболеваний. В целом по ретроспективной группе пациентов с использованием эндовидеохирургического доступа показатели годичной, 3-, 5- и 10-летней выживаемости составили 100; 100; 96 ± 4 и 90 ± 7 % соответственно (рис. 4). Ввиду малого количества случаев инвазивных тимом (n = 2) и тимом с высоким злокачественным потенциалом (n = 5) в ОГ группе показатели долгосрочной выживаемости не рассчитывались, а сроки дожития в группах пациентов, страдающих неинвазивными тимомами и тимомами с низким злокачественным потенциалом не отличались от общей кумулятивной выживаемости (р = 0,6 и 0,18 соответственно).

Рис. 4. Кривые кумулятивной выживаемости в основной группе пациентов

Fig. 4. Cumulative survival curves in the main group

При анализе отдаленных результатов между группами сравнения не выявлено достоверных различий по частоте рецидивов опухоли (2 (5,9 %) и 0 соответственно, р = 0,27), частоте полной компенсации миастенических расстройств в течение 3 лет после операции (9 (69,2 %) и 10 (71,4 %) соответственно, р = 0,52). Поскольку группы сравнения были сопоставимы по стадии прогрессии по Masaoka — Koga, стадии TNM и в подавляющем большинстве наблюдений в обеих группах преобладали тимомы с низким злокачественным потенциалом, то для оценки отдаленных результатов проводился анализ только общей кумулятивной выживаемости. Сравнительный анализ функции дожития по Kaplan — Meier не выявил значимых различий долгосрочной выживаемости между группами пациентов, перенесших тимэктомии из традиционного «открытого» или эндовидеохирургического доступа (рис. 5). Так, годичная, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость в КГ составила 100; 90,3 ± 2; 87 ± 4 и 87 ± 4 %, а в ОГ — 100; 100; 100; и 92,3 ± 3 % соответственно (р = 0,71).

Рис. 5. Кривая общей выживаемости в контрольной и основной группах пациентов

Fig. 5. Overall survival curve in the control and main groups

Таким образом, в группе пациентов, прооперированных из традиционного «открытого» доступа, с учетом распространенности опухолевого процесса в 18,9 % случаев потребовалось проведение адъювантной лучевой терапии и в 5,4 % — адъювантной химиолучевой терапии. Рецидив тимомы в отдаленном периоде диагностирован в 5,4 % наблюдений. Показатели кумулятивной годичной, 3-, 5- и 10-летней выживаемости в данной группе больных составили 100; 93 ± 4; 88,1 ± 5 и 85,1 ± 5 % соответственно. Долгосрочная выживаемость была значимо больше в группах неинвазивных тимом (р = 0,021) и тимом с низким потенциалом злокачественности (р = 0,025).

В группе больных, прооперированных эндовидеохирургически, в послеоперационном периоде 1 (4,5 %) пациент нуждался в проведении адъювантной лучевой терапии. Рецидивов тимомы в данной группе не зафиксировано. Показатели кумулятивной годичной, 3-, 5- и 10-летней выживаемости составили 100; 100; 96 ± 4 и 90 ± 7 % соответственно. В целом по группе долгосрочная выживаемость среди пациентов, страдающих неинвазивными тимомами и тимомами с низким злокачественным потенциалом, не отличалась от общей кумулятивной выживаемости (р = 0,6 и 0,18).

При анализе отдаленных результатов между группами сравнения не выявлено достоверных различий по частоте рецидивов опухоли (р = 0,27), частоте регресса миастенических расстройств в течение трех лет после операции (р = 0,52). Сравнительный анализ общей кумулятивной выживаемости также не выявил достоверных различий между пациентами обеих групп (р = 0,71).

Полученные нами результаты согласуются с данными мировой литературы, в соответствии с которыми наиболее значимым прогностическим фактором долгосрочной выживаемости является стадия опухолевой прогрессии тимом. Считается, что средняя 5-летняя выживаемость после радикальной тимэктомии составляет для I, II, III и IV стадии тимом 90, 90, 60 и 25 % соответственно [22]. Другим важным условием, определяющим отдаленные результаты, является гистологический подтип опухоли. При типах тимом А, АВ и В1 показатели общей 10-летней выживаемости достигают 90–95 %. В то время как показатели 5-летней выживаемости при тимомах, характеризующихся агрессивным течением (типы В2, В3 и С), составляют 75, 70 и 48 % соответственно [12, 14, 23]. Кроме того, существует мнение, что пациенты, страдающие тимомами небольших размеров, а также больные в возрасте 30–40 лет имеют более благоприятный прогноз [24, 25]. Также доказано, что тимомы, ассоциированные с сопутствующей генерализованной миастенией, характеризуются быстрым инвазивным ростом, высокой частотой послеоперационных осложнений, в первую очередь обусловленных сопутствующей генерализованной миастенией, а также частотой летальных исходов, на 15–20 % превышающей таковую у пациентов без миастении [26].

Однако мнения исследователей расходятся относительно выбора предпочтительного способа лечения местных рецидивов опухолей тимуса. Ряд авторов демонстрирует преимущества хирургического метода и приводят высокие показатели 10-летней выживаемости после оперативного лечения — 66–85 %. При этом в некоторых публикациях приводятся аналогичные результаты после химиолучевого лечения [27]. Важно отметить, что по причине редкости заболевания подавляющее большинство таких исследований являются ретроспективными и основываются на относительно небольшой выборке. Более того, в некоторых из них, возможно, присутствовала потенциальная предвзятость при отборе пациентов для проведения химиолучевой терапии для исключения из исследования пациентов с далеко зашедшими стадиями заболевания и худшим функциональным статусом, у которых от хирургического лечения решено воздержаться [28].

Заметим, что в доступной медицинской литературе имеется незначительное количество публикаций, посвященных сравнению показателей онкологической эффективности результатов хирургического и комплексного лечения опухолей вилочковой железы, а имеющиеся исследования представлены малыми группами больных. Кроме того, тимомы с низким и высоким злокачественным потенциалом анализируются совместно, что, возможно, также снижает достоверность получаемых результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом отдаленные результаты эндовидеохирургической тимэктомии при небольших размерах и отсутствии инвазии в соседние анатомические структуры не отличаются от таковых при традиционных «открытых» оперативных вмешательствах по показателям онкологической эффективности — долгосрочной выживаемости (р = 0,71) и частоте рецидивов опухоли (р = 0,27).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Вклад каждого автора: Е.В. Левченко — разработка общей концепции, дизайн исследования; И.И. Дзидзава — разработка общей концепции, написание статьи; И.В. Дмитроченко — анализ данных, написание статьи; Е.Е. Фуфаев — статистическая обработка данных, Д.А. Ясюченя — обзор литературы; О.В. Баринов — дизайн исследования, написание статьи; В.А. Попов — анализ данных; А.С. Грищенков — статистическая обработка данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

The contribution of each author: E.V. Levchenko — general concept development, research design; I.I. Dzidzava — general concept development, article writing; I.V. Dmitrochenko — data analysis, article writing; E.E. Fufaev — statistical data processing, D.A. Yasyuchenya — literature review; O.V. Barinov — research design, article writing; V.A. Popov — data analysis; A.S. Grishchenkov — statistical data processing.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

¹ Классификация Masaoka — Koga рекомендована Международной группой по изучению опухолей тимуса (International Thymic Malignancy Interest Group — ITMIG).

² Классификация TNM — основная система классификации стадий раковых заболеваний. Последняя, седьмая редакция Классификации TNM была принята в 2009 г.

About the authors