Application aspects of medications for inhalation at the prehospital stage of medical evacuation

Full Text

В настоящее время при организации эвакуационных мероприятий и медико-тактической оценке очагов заражения высокую значимость приобретает применение аэродисперсных систем для профилактики и терапии поражений неблагоприятными факторами различной природы. Такой подход связан с тем, что аэрозоли являются основной причиной развития специфических и неспецифических респираторных заболеваний при поражениях токсикантами химического и биологического происхождения, аэрогенными инфекциями, а также радионуклидами, ионизирующими и неионизирующими излучениями. Спектр состояний и заболеваний, для профилактики и/или лечения которых на этапах медицинской эвакуации можно успешно применять ингаляционный способ введения лекарственных препаратов (ЛП), весьма разнообразен и включает органоспецифичные и внеорганные симптомокомплексы (острая дыхательная недостаточность в результате токсического отека легких при отравлении пульмонотоксикантами, болевой шок в результате механической травмы и т. д.).

Подобные состояния требуют быстрого реагирования со стороны медицинского персонала и практически ургентного использования ЛП. Достижение быстродействия лечебно-профилактических мероприятий возможно при достаточном количестве медицинского персонала и его полноценном оснащении, а также полноты применения ЛП внутривенно либо ингаляционно.

Область практического применения аэрозолей постоянно расширяется: ингаляционные частицы используют для введения ЛП, исследований в области экспериментальной фармакологии, вакцинопрофилактики и патологии, включаются в разрабатываемые клинические рекомендации [1]. Эффективность и целесообразность назначения ЛП в ингаляционной форме в первую очередь зависит от физико-химических свойств активной субстанции, входящей в ее состав, фазово-дисперсных данных, с прогнозом о месте осаждения аэрозоля в легких и степени задержки частиц. В свою очередь количественное определение задерживаемой дозы служит интегральным критерием сравнения результатов исследований на разных биологических объектах с данными исследований ex vivo. В ряде случаев это позволяет статистически значимо выделить преимущества применения активного начала в лекарственной форме для ингаляционного введения ЛП, что существенно увеличивает эффективность их применения для профилактического лечения поражений.

Первостепенное значение при разработке новых средств ингаляционного лечения и медицинской защиты от поражающих факторов физической, химической и биологической природы занимают исследования особенностей, системной биодоступности и задержки аэрозольных частиц в органах дыхания человека и экспериментальных животных, а также влияния области первичной аппликации ЛП на вызываемый биологический эффект. Успешное решение этих задач необходимо для совершенствования принципов и технологических решений при оценке эффективности средств медицинской защиты от аэрозолей поражающих факторов различной природы, при разработке индивидуальных и групповых методов аэрозольной профилактики и терапии, на примере коллективной вакцинопрофилактики при оценке отдаленных последствий ингаляционного воздействия на организм токсических и радиоактивных аэрозолей, возникающих в результате техногенных чрезвычайных ситуаций, актов биологического и физического терроризма и др.

Несмотря на интенсивно проводимые в последние годы исследования по изучению аэрозолей различных веществ, методические вопросы экспериментального моделирования аэрозольного воздействия и последующей дозиметрии разработаны в недостаточной степени. Требуют совершенствования технологии и методики ингаляционной возгонки веществ для ряда соединений и радионуклидов; отсутствуют адекватные модели проникновения и осаждения частиц в органах дыхания различных биообъектов, экстраполяционные алгоритмы переноса на человека, что крайне затрудняет разработку надежных способов дозирования ЛП при ингаляционном применении, обеспечивающих заданную величину «доза — эффект», особенности биодоступности, фармакокинетики и местной активности в дыхательной системе и, в конечном итоге, достоверность оценок биологического действия на организм человека.

Вместе с тем, несмотря на сложности воспроизведения и технологии наработки ЛП для ингаляционного введения, установления параметров, эффективности и безопасности их применения, преимущества подобного способа очевидны, причем в большей степени они касаются индивидуальных ингаляторов портативного типа. Эти преимущества характеризуются:

• малой инвазивностью введения ЛП, не требующей сложного оборудования, стерильных условий и специальных помещений для проведения ингаляций;
• быстрым началом действия ЛП ввиду выраженного всасывания с большой площади легких и системного распределения неполярных молекул. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после ингаляционного введения ЛП составляет от 2 до 15 мин, что сопоставимо с внутривенным и внутримышечным введением и превосходит пероральное введение;
• высокая биодоступность ЛП достигается отсутствием эффекта первого прохождения через печень и, как следствие, может способствовать снижению дозовой нагрузки ЛП;
• создание высокой концентрации действующего начала в легких, что при аэрогенных инфекциях и ингаляционных поражениях факторами, предполагающими вовлечение органов дыхания в патогенез, определяет положительный эффект проводимых терапевтических мероприятий и прогноз.

К числу наиболее вероятных сценариев, при которых показано применение ЛП в виде ингаляций, можно отнести следующие:

• ингаляционные поражения пульмонотоксикантами, продуктами горения и отравляющими веществами (ОВ) раздражающего и нервно-паралитического действия (быстрота наступления профилактического и лечебного эффекта, выраженное местное действие при применении скавенджеров ОВ, местных анестетиков, противовоспалительных препаратов, бронхолитиков и холиноблокаторов);
• болевой синдром (ингаляционная доставка опиоидных или комбинированных анальгетиков, которая обеспечивает мгновенное наступление эффекта при снижении эффективной дозировки, выраженности побочных явлений; при возобновлении болевого синдрома возможно самостоятельное повторное применение);
• острые радиационные поражения, первичная реакция на облучение, инкорпорация радиоактивных аэрозолей (быстрота действия радиопротекторов, возможность применения при начавшейся рвоте, уменьшение всасывания и ускорение выведения радионуклидов из легких и организма в целом);
• аэрогенные инфекции бактериальной (сибирская язва, чума, туляремия и др.), риккетсиозной (лихорадка Ку), вирусной (натуральная оспа, геморрагические лихорадки, вирусные энцефалиты и энцефаломиелиты) и токсинной (ботулизм, рицин, абрин и др.) природы (ингаляция средств экстренной профилактики и раннего этиотропного лечения позволяет не только эффективно и целенаправленно воздействовать на биопатоген, но и повышать уровень врожденного, местного и системного иммунитета).

Общеизвестно, что эффективность лечебно-профилактических мероприятий при поражениях неблагоприятными факторами физической, химической и биологической природы во многом зависит от эффективности назначаемых ЛП, средств их доставки, а также от раннего выявления поражающего фактора. Поэтому очевидно, что формирование защиты или снижения восприимчивости человека к неблагоприятному воздействию физических, химических и биологических факторов должно начинаться буквально сразу же после установления факта их наличия, т. е. применительно к личному составу Вооруженных сил — на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи.

Существующая в Российской Федерации (РФ) система оснащения догоспитального этапа медицинской эвакуации в настоящее время включает ЛП, относящиеся к медицинским средствам защиты, предназначенным для перорального или парентерального применения. ЛП, предназначенные для ингаляционного введения в системе оказания догоспитальной помощи, отсутствуют. Хотя препараты с подобным способом практического использования широко представлены как в нашей стране, так и за рубежом, в РФ ЛП для ингаляционного применения относятся в основном к так называемой группе бронхолитиков и противовирусным препаратам, которые применяются для купирования приступов бронхиальной астмы, а также профилактики и лечения аденовирусных и цитомегаловирусных заболеваний. Необходимость разработки средств профилактики и лечения поражений факторами физической, химической и биологической природы в лекарственной форме для ингаляций на сегодняшний день только обосновываются.

За рубежом в последнее время отмечается рост числа ЛП для ингаляционного введения как наиболее перспективного в плане профилактики и лечения поражений различной природы. Так, с конца 1980-х гг. фиксируется тенденция к расширению номенклатуры ЛП, доступных на передовых этапах медицинской эвакуации, за счет разработки новых и внедрения дженериков в новых лекарственных формах, в том числе и при ингаляционном применении. В частности, ингаляторы в Вооруженных силах (ВС) Европейского блока Североатлантического альянса и Соединенных Штатов Америки (США) представлены препаратами кортикостероидов в дозированных аэрозольных ингаляторах (ДАИ), пригодных для многократного использования, — дексаметазона натрия фосфат, беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат. В ВС США терапию ингаляционными кортикостероидами начинают в ранние сроки (минуты — часы) после поражения пульмонотоксикантами, продолжают не менее 5 суток в сочетании системным введением глюкокортиоидных гормонов [2]. Отдельное направление зарубежных исследований в области профилактики и лечения поражений фосфорорганическими веществами (ФОВ) заключается в разработке ингаляционной формы атропина, в частности в США разработан и прошел клинические исследования дозированный порошковый ингалятор (ДПИ) MicroDose, предназначенный для введения микронизированной формы атропина сульфата на этапах медицинской эвакуации пораженных ОВ нервно-паралитического действия [3]. Не менее значимым и эффективным в плане использования аэрозолей как медицинских средств защиты от поражений химическими токсикантами является разработка оптимальных составов ЛП в лекарственных формах для ингаляционного введения. Последние могут включать элементы по инкапсулированию в полилактидгликолидные или липидные матрицы, а также сорбцию активного начала на инертных носителях (лактоза, силикагель и др.).

Существенное место при оценке перспективных подходов к профилактике и терапии отравлений ОВ нервно-паралитического действия отводится применению биомолекул, обладающих способностью связывать или гидролизовать токсикант, так называемых скавенджеров. Наиболее эффективные и изученные из них составляют группу рекомбинантных форм ацетил- и бутирилхолинэстеразы (АХЭ и БуХЭ), эффективность которых показана в доклинических исследованиях на грызунах и приматах. Установлено длительное (до нескольких суток) сохранение защитного эффекта при профилактическом введении экзогенного скавенджера [4, 5], которое обеспечивало достижение индексов защиты до 5–8 в зависимости от типа поражающего агента.

В то же время парентеральное (внутривенное или внутримышечное) введение экзогенной БуХЭ человеку в качестве средства профилактики отравления ОВ нервно-паралитического действия сопряжено с определенным трудностями. Так, внутривенное введение, несмотря на быстрое достижение терапевтической концентрации биоскавенджера в крови, сложно применять вне медицинского учреждения или автомобиля скорой помощи. Формы для внутримышечного введения фермента (например, автоинъекторы, шприц-тюбики) в настоящее время не используются. Для преодоления этой проблемы за рубежом был предложен альтернативный подход по созданию так называемого «биозащитного экрана БуХЭ в легких», т. е. по ингаляционному введению БуХЭ человека в легкие в количестве, достаточном для связывания молекул нейротоксикантов in situ при их аэрозольном поступлении в организм [6]. Такой подход позволяет предотвратить (или замедлить) поступление веществ нервно-паралитического действия в системный кровоток, и, следовательно, защитить АХЭ в нервной и мышечной тканях (критические системы для действия фосфорорганических соединений — ФОС). Преимущества ингаляционного введения применительно к БуХЭ включают [7]:

• идентичность поступления токсиканта и скавенджера в организм (ингаляционный путь);
• из-за большого размера молекулы БуХЭ при ингаляционном введении не проникают через аэрогематический барьер и в основном циркулируют и накапливаются в легких;
• высокие местные терапевтические концентрации, которые длительное время поддерживаются за счет отсутствия системного метаболизма;
• возможность поддержки необходимого уровня БуХЭ в легких за счет повторной ингаляции.

Таким образом, ингаляционное профилактическое применение БуХЭ представляет собой эффективный способ профилактики ингаляционных отравлений ОВ нервно-паралитического действия. Вследствие большой молярной массы БуХЭ, определяющей высокие значения эффективных доз, предпочтительными формами ее использования следует рассматривать жидкий аэрозоль из небулайзеров с вибрирующей сеткой и лиофилизированный порошок из специализированного ингалятора сухого порошка [6, 8].

Перспективность ингаляционного применения ЛП отмечена не только применительно к профилактике и лечению отравлений, но и в отношении поражений физическими и биологическими факторами. На сегодняшний день активно разрабатываются ингаляционные формы антибиотиков (ципрофлоксацин, доксициклин) [9, 10], противовирусных препаратов (экзогенный интерферон, интерлейкин 2-го типа и др.), а также препаратов на основе моноклональных антител для защиты от токсинов [11].

Применительно к поражениям факторами физической природы интенсивность исследований в большей степени сопряжена с зарубежными разработками. Так, одним из перспективных направлений терапии острой лучевой болезни (ОЛБ) рассматривается применение радиомитигаторов в виде ингаляций. L. Heslet et al. [12, 13] предложили использовать для лечения ОЛБ гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) в виде аэрозоля в дозе 300 мкг курсом в течение 14–21 суток после воздействия облучения. Среди перспективных образцов для ингаляционного применения при физических воздействиях за рубежом рассматриваются комплексоны радиоактивных изотопов, попавших в организм. В этом направлении оценивается возможность доставки хелатирующего агента непосредственно в альвеолы с целью создания более высоких местных концентраций диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПА) по сравнению с ее системным введением и соответственно большей эффективностью связывания радионуклидов [14]. Ингаляционное введение ДТПА не исключает его внутривенного введения в последующем, однако в условиях отсутствия такой возможности ингаляционное введение этого ЛП может оказаться единственным вариантом спасения жизни пострадавшего. Подобный подход представляется весьма перспективным, особенно в плане организации оказания помощи на догоспитальном этапе при массовом поступлении пострадавших во время чрезвычайных ситуаций [3].

Перспективы ингаляционного введения ЛП подтверждаются данными об эффективности комбинированного применения бронхорасширяющих препаратов для коррекции нарушений дыхания при развитии острой дыхательной недостаточности и токсического отека легких на фоне отравления ФОС (ипратропия бромид, атропин, сальбутамол, фенотерол) [15–17], а также разнообразием универсальных ДПИ, пригодных для применения на догоспитальном этапе медицинской помощи [18].

В настоящее время в аптечной сети широко представлены технические устройства (ингаляторы), при помощи которых возможно реализовать ингаляционное введение ЛП: небулайзеры водного аэрозоля, дозированные аэрозольные баллончики и ингаляторы сухого порошка (в виде ДПИ).

Исходя из требований портативности, универсальности для различных классов фармакологических препаратов, независимости от внешних источников питания, способности к доставке ЛП в высоких дозах, наиболее приемлемым вариантом ингалятора для применения на догоспитальных этапах является индивидуальный портативный ингалятор сухих порошков [18]. Среди рассматриваемых технологий преимущество лекарственной формы сухого порошка для ингаляций заключается в более высокой стабильности при хранении по сравнению с растворами, что дает возможность использования труднорастворимых химических соединений и препаратов, полученных биотехнологическим путем (белки, вакцины). Нагрузочная способность ДПИ достигает до 50–100 мг за 1–2 вдоха.

Принцип действия ДПИ заключается в том, что во время вдоха ЛП, находящееся в капсуле или другом резервуаре, переводится в состояние сухого аэрозоля, который вместе с потоком воздуха попадает на слизистую оболочку бронхоальвеолярного тракта. Размер частиц аэрозоля (2–5 мкм) обеспечивает проникновение ЛП в терминальные бронхиолы и альвеолы [19].

Коммерчески доступные ДПИ характеризуются большим разнообразием технических решений и особенностями медико-тактических характеристик (возможность многократного применения, кратность дозирования, эффективность применения, сложность в освоении пациентом, время и количество манипуляций для подготовки ингалятора к применению), что требует их детального рассмотрения в рамках применимости на догоспитальном этапе.

Большинство ДПИ представляют собой пассивные системы, в которых перевод ЛП в состояние аэрозоля осуществляется за счет дыхательного усилия пациента. Эффективность работы этих устройств зависит от свойств лекарственной формы, внутренней геометрии ингалятора и параметров вдоха пользователя. Кроме того, существуют модели активных ДПИ, в которых создание аэрозольного облака происходит не за счет силы вдоха пациента, а за счет источника энергии. Эти подходы значительно повышают эффективность доставки ЛП у пациентов с ослабленным дыханием. Более сложное устройство активных порошковых ингаляторов, потребность в источниках энергии и низкая устойчивость к неблагоприятным климатическим факторам ограничивают их применимость на догоспитальных этапах медицинской эвакуации.

Эффективность ингаляционного применения ЛП зависит не только от физико-химических свойств субстанции, но и от технических средств их введения в организм, а именно генераторов аэрозолей. Согласно современным классификациям генераторов аэрозолей их делят на индивидуальные и групповые, переносные и стационарные, генераторы жидких аэрозолей и генераторы сухих аэрозолей. Стационарные генераторы аэрозолей в основном предназначены для использования при проведении массового аэрозольного введения ЛП, например, при осуществлении массовой аэрозольной вакцинации. В то же время индивидуальные, однодозовые ингаляторы в основном предназначены для применения при оказании само- и взаимопомощи.

Современные модели однодозовых ДПИ представляют собой простые устройства в сравнении с многодозовыми ДПИ и позволяют быстро осуществить ингаляционную доставку ЛП без участия медицинского персонала. Однако внедрение и применение ДПИ на догоспитальном этапе медицинской эвакуации определяет, с одной стороны, необходимость разработки ингалятора с учетом особенностей его применения (повышенные требования к портативности, пылевлагозащищенности, надежности и простоте использования с минимальным количеством манипуляций), а с другой стороны, необходимость унификации лекарственной формы ЛП для использования в комплекте с одним типом ингалятора. В этом аспекте разрабатываются универсальные системы ингаляционной доставки («платформы») для широкого спектра ЛП, важнейшими характеристиками которых являются одноразовость, максимальная простота и понятный алгоритм применения на фоне высокой эффективности и воспроизводимости показателей доставки за счет оптимизации лекарственной формы (вспомогательные вещества и «инженерные частицы»). За рубежом наиболее «зрелой» технологией универсальной «платформы» для доставки ЛП посредством ДПИ является одноразовый ингалятор капсульного типа TwinCaps фирмы Hovione (Португалия). Данная технология (при снаряжении противовирусным средством Inavir®) обеспечивает высвобождение до 95% дозы при объемной скорости вдоха свыше 25 л/мин с максимальной загрузкой ингалятора до 100 мг (в двух капсулах), при этом респирабельная фракция составляет от 25 до 70% (при скорости потока не менее 35 л/мин).

Создание усовершенствованной технологической «платформы» ингаляционной доставки ЛП в отношении широкого спектра патологий позволит планомерно расширять номенклатуру ЛП для ингаляционного введения, что в сочетании с внедрением других лекарственных форм (автоинъектор, трансдермальные формы и т. д.) будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи на догоспитальных этапах.

Номенклатура активных субстанций для исследования возможности создания на их основе ЛП для ингаляционного введения должна учитывать технические особенности существующих ДПИ и соответствовать следующим критериям:

• суммарная доза субстанции ЛП, которая включает действующее и вспомогательные вещества — не более 50 мг;
• отсутствие местнораздражающего действия и стимуляции кашля [20];
• наличие значимых преимуществ перед пероральным и внутримышечным введением (скорость наступления эффекта, снижение эффективной дозы, наличие выраженного местного эффекта, невозможность создания лекарственной формы в виде раствора);
• состояние тяжести должно позволять самостоятельно введить ЛП;
• пострадавший на момент оказания медицинской помощи находится без средств индивидуальной защиты органов дыхания.

Таким образом, учитывая многообразие поражающих факторов и разнородность их медико-тактических свойств при определении роли и места ЛП для ингаляций при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе медицинской эвакуации, следует учитывать особенности сценариев (профилактика или лечение, экстренный либо плановый характер использования, однократное или многократное введение) и технических средств их применения (однодозовые, многодозовые ингаляторы).

Для «экстренной профилактики», когда поражение может произойти в пределах минут — часов, ЛП для ингаляций должно находиться в непосредственной доступности для пользователя (в составе индивидуальной аптечки), а доза ЛП должна быть размещена в одной единице дозирования. В качестве перспективных ЛП целесообразно рассматривать радиопротекторы (индралин), антидоты ОВ раздражающего и нервно-паралитического действия, а также антибактериальные и противовирусные средства.

При вероятном поражении в относительно отсроченной перспективе (часы — дни) целесообразно применение «заблаговременной» профилактики. Однако данный способ применения ЛП для ингаляций существенно уступает первому по практической реализации (для введения действующей дозы ЛП необходимо некоторое время, что продиктовано размещением терапевтической дозы в нескольких единицах дозирования). В соответствии с этим к перспективным ЛП для профилактического применения относят скавенджеры ФОВ (на основе БуХЭ) и комплексоны радионуклидов (пентацин).

Лечебные сценарии ингаляционного применения ЛП необходимо разделить на «экстренное» лечение (непосредственно после поражения или при развитии специфических симптомов, угрозе жизни) и «отсроченное или пролонгированное» (в период после поражения, или многократное на этапах медицинской эвакуации). В рамках экстренного применения ЛП должны размещаться в непосредственной доступности для пользователя (в составе индивидуальной аптечки), а введение эффективной дозы должно осуществляться в один прием. Этим критериям соответствуют средства экстренной профилактики и лечения токсического отека легких, обезболивающие средства (опиоидные или комбинированные анальгетики), антибактериальные и противовирусные средства, средства купирования первичной реакции на облучение (ондансетрон), а также радиомитигаторы, для которых раннее начало лечения наиболее эффективно. Для «остроченного/повторного» применения в качестве перспективных ЛП следует рассматривать: радиомитигаторы, комплексообразователи радионуклидов (пентацин), комбинированные бронхорасширяющие средства (ипратропия бромид, сальбутамол, фенотерол) и ингаляционные формы атропина.

About the authors

Igor M. Ivanov

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: igor611ivanov@gmail.com
SPIN-code: 1518-3306

candidate of medical sciences

Russian Federation, Saint-Petersburg

Evgeniy V. Ivchenko

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: 8333535@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5582-1111
SPIN-code: 5228-1527

doctor of medical sciences, associate professor

Russian Federation, Saint-Petersburg; Saint-Petersburg

Mikhail A. Yudin

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: mikhail.judin@gmail.com
SPIN-code: 4763-9666

doctor of medical sciences, associate professor

Russian Federation, Saint-Petersburg

Nikolay G. Vengerovich

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: nickolai@vengerovich.ru
SPIN-code: 6690-9649

doctor of medical sciences

Russian Federation, Saint-Petersburg

Alexander S. Nikiforov

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: nikiforov2004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4592-5352
SPIN-code: 3169-7701
Scopus Author ID: 55346287000

doctor of biological sciences, associate professor

Russian Federation, Saint-Petersburg

Igor S. Drachev

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-code: 6159-7799

doctor of medical sciences

Russian Federation, Saint-Petersburg

Alexander V. Stepanov

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: alexander_58@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1917-2895
SPIN-code: 7279-7055

doctor of medical sciences

Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files