B-lymphocytes family and their functions

Full Text

Длительное время приоритет в изучении популяций лимфоцитов отдавался Т-лимфоцитам. Это объяснялось достаточно просто. Т-лимфоцитам принадлежат регулирующие, направляющие, а также эффекторные функции, а В-лимфоцитам отводилась роль только секреции высокоспецифичных антител после получения сигналов от Т-лимфоцитов. До относительно недавнего времени В-лимфоциты считались однородной клеточной популяцией. Однако с установлением факта, что В-лимфоциты ‒ это неоднородная клеточная популяция с различными физиологическими эффектами, интерес к В-системе иммунитета значительно вырос. Важным аспектом понимания многообразия физиологических эффектов В-лимфоцитов в механизмах иммунитета является онтогенез В-системы. В отличие от Т-системы, первые признаки которой обнаруживаются уже у первично- и вторичноротых беспозвоночных и даже у некоторых видов простейших многоклеточных ‒ губок и кишечнополостных (данные по аллотрансплантационному отторжению), В-система исторически развивалась, скорее всего, только в пределах подтипа позвоночных животных.

Анализ способности к антителопродукции в филогенетическом ряду ясно указывает на постепенное усиление этой иммунологической функции от менее организованных позвоночных животных к более совершенным их формам. Так, антителопродуцирующая функция возрастает от минимальной у костных рыб, рептилий до выраженной у птиц и млекопитающих. Однако интересен тот факт, что только молекулы иммуноглобулина (Ig) G млекопитающих и птиц, а не других живых форм рассматриваются в современной иммунологии как полифункциональные адаптерные молекулы. С одной стороны, они взаимодействуют с антигеном с помощью специфических антигенсвязывающих центров, а с другой – запускают эффекторные функции, такие как активация системы комплемента и связывание с рядом Fcγ-рецепторов, приводящее к опсонизации чужеродных клеточных элементов. Антигенсвязывающий центр высокоспецифичных антител рассматривается как основной идиотоп (уникальный участок) антитела, который может взаимодействовать как с антигеном, так и со специфическими антиидиотипическими антителами [1, 6].

В-клетки и степень их зрелости идентифицируются по наличию на мембране иммуноглобулинов М и D, также рецепторов к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, к комплементу (CR), и к поликлональным В-активаторам (липополисахариду, липопротеину и др.). На ранних стадиях онтогенеза первым на мембране В-лимфоцитов появляется IgМ, далее его плотность уменьшается и начинают появляться IgD, затем IgG, IgА, IgЕ. Человеческие эмбрионы уже на 15 неделе обнаруживают зрелый характер экспрессии IgG на В-клетках. Рецепторы Fc и CR (комплементарные) появляются несколько позднее. У млекопитающих В-лимфоциты созревают и развиваются из стволовых клеток (CD34) костного мозга, здесь же проходят первые этапы их дифференцировки. Согласно современным представлениям, развитие В-лимфоцитов проходит стадийно от стволовой клетки к ранним и поздним предшественникам (про-В-лимфоцит, пре- В-лимфоцит, незрелая В-клетка) и, наконец, к зрелой клетке и к В-клетке памяти (CD19+CD5‒CD27+CD45‒). Судя по экспрессии клеточных маркеров, в ходе дифференцировки происходит исчезновение одних, свойственных незрелым клеткам (CD34, CD43, В220, CD25), и появление других (CD20, CD21, CD22, CD54, CD79, CD80, CD86) на зрелых В-клетках. Фенотип зрелых В-лимфоцитов ‒ CD3‒CD19+HLA‒DR+CD45+ [5, 7].

Для ранних предшественников характерным является появление на поверхности клеточной мембраны прообраза В-клеточного антигенного рецептора, который на этой стадии развития представляет собой совокупность m-цепи IgМ и легкой цепи неизвестного происхождения. Селекция В-лимфоцитов происходит на ранних этапах их дифференцировки. Незрелые В-клетки, начинающие распознавать собственный антиген в костном мозге, подвергаются гибели, тогда как нереагирующие В-клетки остаются жизнеспособными и в дальнейшем поступают в периферические лимфоидные органы. Способность отвечать и не отвечать на «свой» антиген зависит от репертуара В-клеточного рецептора, разнообразие которого возникает во время реаранжировки генов этого рецептора [5, 11].

Изучение онтогенеза В-системы привело к установлению различий в иммунном ответе на антигены разной природы и подразделению их на Т-зависимые (ТЗ) и Т-независимые (ТН) антигены 1-го и 2-го типов (ТН-1- и ТН-2-антигены соответственно) и тем самым поставило на повестку дня вопрос о различиях В-лимфоцитов. В результате вначале были обнаружены особенности ответа незрелых и зрелых В-клеток на ТН-2-антигены, а затем выявлена особая субпопуляция В-клеток, экспрессирующих CD5- антиген, которая получила название «субпопуляция В-1-клеток» (CD19+CD5+CD27‒CD45+). CD5 – поверхностный клеточный трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 67 кДа; имеет цитоплазма- тический домен, участвующий в передаче сигнала. Он относится к семейству обогащённых цистеином рецепторов-«мусорщиков» SRCR (Scavenger Receptor Cysteine Rich; от англ. scavenger ‒ мусорщик), его называют также «скэвенджер-рецептор». Он участвует в процессах адгезии T- и B-лимфоцитов, физически связан с антигенраспознающими рецепторами T- и В1-лимфоцитов. При формировании сигнального пути образует физическую связь между β-цепью Т-клеточного рецептора (TCR) и внутриклеточными протеинтирозинкиназами. Лигандами для CD5 служат gp40–80, CD72, каркасная область молекул иммуноглобулинов, все зрелые T-лимфоциты, отдельная субпопуляция В1-лимфоцитов (В-1а-клетки) [3, 9, 11].

В эмбриогенезе CD5+ В-лимфоциты появляются раньше «обычных» CD5‒ B-2-клеток (отсюда и обозначение В-1). Прежде всего они обнаруживаются в желточном мешке и омментуме, затем – в эмбриональной печени (причем все первые появляющиеся в печени В-клетки экспрессируют CD5), а после рождения, в отличие от В-2-лимфоцитов, переходят не в костный мозг, а в брюшную полость. Предшественники CD5+ В-1-клеток во взрослом организме также содержатся в брюшной полости. В костном мозге были обнаружены предшественники клеток, по всем своим параметрам совпадающие с таковыми для CD5+ В-1-лимфоцитов, но не несущие CD5 маркер. Это привело к подразделению В-1-клеток на CD5+- и CD5‒-субпопуляции, обозначенные, соответственно, В-lа и B-lb. B-lb- лимфоциты, по-видимому, функционально отличны от В-1а-клеток. Многие B-lb-клетки экспрессируют маркер адгезии моноцитов, макрофагов CDllb. Антигенный репертуар B-lb клеток отличается от такового перитонеальных CD5+ В-lа-клеток. Таким образом, в настоящее время В-лимфоциты подразделяются на В-lа-, B-lb- и В-2-субпопуляции [3, 7].

С момента обнаружения В-1-клеток началось их интенсивное изучение. Исследуются происхождение, физиологическая активность и миграция этих клеток, локализация в организме, активация различными антигенами и их роль в развитии аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Как уже говорилось, во взрослом организме В-1-лимфоциты сосредоточены в основном в брюшной полости (95% у мышей), незначительное количество их обнаруживается в плевральной полости и селезенке. Единичные В-1-лимфоциты с фенотипом CD5+, CD45+ и CR3+ найдены в тимусе. У человека 70% В-1-лимфоцитов также сосредоточено в брюшной полости, а около 30% CD5+ В-клеток обнаруживается в крови, миндалинах и лимфоузлах. В-1-клетки выявлены у крыс, кроликов и некоторых других животных. Существенную роль в обеспечении жизнеспособности В-1-лимфоцитов в брюшной полости играют стромальные перитонеальные клетки [6, 9].

Морфология В-1-лимфоцитов отличается от таковой В-2-клеток. Характерными особенностями В-1- лимфоцитов являются их способность к самоподдержанию, низкий иммунный ответ на экзогенные белковые антигены и конститутивная продукция полиреактивных антител, в основном – IgM изотипа. В-1-клетки брюшной полости секретируют также IgA. Часто конститутивно синтезируемые В-1-клетками антитела реагируют с одним или несколькими аутоантигенами – одноцепочной дезоксирибонуклеиновой кислоты, белками цитоскелета, фосфатидилхолином, входящим в состав всех клеточных мембран, а также с бактериальными липополисахаридами (ЛПС). В-lа-лимфоциты способны отвечать как на ТЗ-, так и на ТН-антигены [1, 3, 5].

Сравнительное изучение В-1- и В-2-лимфоцитов показало, что эти клетки различаются по целому ряду параметров: пролиферации и дифференцировке, распределению в организме, поверхностным маркерам, ответу на различные стимулирующие и угнетающие факторы, чувствительности к апоптозу, способности к самоподдержанию, ответу на различные антигены, изотипу и аффинитету продуцируемых антител. Селекция и дифференцированное распределение В-1- и В-2-лимфоцитов в участках с разным микроокружением по крайней мере отчасти зависят от специфичности и плотности их иммуноглобулиновых рецепторов. На пропорции B-lа-, B-lb- и В-2-лимфоцитов влияет также Н-2-гаплотип животных и секреция лимфокинов, особенно – интерлейкинов (IL)-10 и IL-9. В поддержании жизнеспособности IgM+ перитонеальных В-лимфоцитов существенную роль играют стромальные элементы брюшной полости [5, 9].

Уникальные особенности В-1-клеток, представляющих отдельный компартмент внутри иммунной системы мыши и человека, поставили вопрос о происхождении и развитии этих клеток. Было показано, что дифференцировка В-1-клеток отличается от таковой «классических» В-2-лимфоцитов и что в соматической селекции В-1-клеток существенную роль играют ТН-2-ауто-антигены. Получены также убедительные данные о наличии не только негативной, но и позитивной селекции В-лимфоцитов в зависимости от специфичности их В-клеточного рецептора (BCR) [8, 11].

Обнаруженные многочисленные различия между В-1- и В-2- лимфоцитами привели к предположению о том, что это две независимые линии В-клеток. Затем, однако, появились данные, не укладывающиеся в эту схему. Возникла альтернативная гипотеза о происхождении В-1- и В-2-лимфоцитов от одного общего предшественника, т. е. о наличии одной линии В- клеток. Постулируется, что В-1-лимфоциты возникают из тех же стволовых клеток, что и В-2, и дифференцируются в В-1-лимфоциты уже после перестройки Ig-генов под влиянием активации их ТН-2-аутоантигенами и факторами специфического микроокружения. Однако, несмотря на накопленные в последние годы данные, свидетельствующие, скорее, в пользу принадлежности В-1- и В-2-лимфоцитов к одной линии, чем к разным, единого мнения об их происхождении до сих пор нет: слишком многочисленны и велики отличия между этими двумя субпопуляциями лимфоцитов. Специфические функции разных субпопуляций В-лимфоцитов, по-видимому, в значительной степени определяются микроокружением. Так, сосредоточенные в брюшной полости В-1-лимфоциты играют большую роль в мукозальном иммунном ответе [9, 11].

Мукозальная иммунная система представляет собой первую линию защиты от экзогенных антигенов, включая микробные и пищевые антигены. В норме мукозальная система поддерживает гомеостаз между организмом и окружающей средой. В ней сосуществуют два типа В-клеток, коммитированных к продукции IgA ‒ В-1 (в lamina propriа) и В-2 (в Пейеровых бляшках). Многие IgA-плазматические клетки происходят из перитонеальных В-1-лимфоцитов. Основную роль в IgA-ответе, по-видимому, играют B-lb-клетки. Однако не установлено, что заставляет их мигрировать из перитонеальной полости в мукозальный слой, где они пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки. Окончательного ответа на эти вопросы пока нет. Известно лишь, что существенная роль в этом принадлежит активированным у/d Т-клеткам. В результате В-1-лимфоциты мигрируют из брюшной полости в лимфоузлы кишечника и дифференцируются там в плазматические клетки. Секретируемые В-1-клетками IgA содержат антитела, реагирующие с компонентами стенок бактерий. Это свидетельствует о том, что IgA являются не просто естественными (натуральными) антителами, но специфически индуцируются присутствующими в кишечнике бактериальными антигенами. Чрезвычайно интересно, что образование таких антител не требует Т-помощи. Это отличает его от механизма синтеза IgG- и IgA-антител по отношению к бактериальным антигенам, попадающим в системную циркуляцию и индуцирующим Т-зависимый ответ В-2-клеток. Таким образом, IgA-антитела, продуцируемые В-1-клетками, играют существенную роль в защите мукозальных поверхностей организма, препятствуя проникновению бактерий, для уничтожения которых Т-помощь и организация фолликулярных структур (Пейеровых бляшек и зародышевых центров) не являются необходимыми. Остается непонятным лишь вопрос, как В-1-клетки кишечника без помощи Т-лимфоцитов секретируют высокоспецифичные IgA- антитела. Видимо, наряду с Т-лимфокинами, участвующими в переключении изотипов Ig при ТЗ-ответах, существует и какой-то другой механизм, обеспечивающий этот процесс в В-1-клетках. Возможно, это факторы, секретируемые γ/d Т-лимфоцитами [4, 8].

В последние годы все большее внимание привлекает еще одна линия защиты организма от инфекции, связанная с В-лимфоцитами маргинальной зоны селе- зенки. На основании данных о фенотипе, микроанато- мической локализации и функциях В-клеток лимфоциты селезенки подразделяют на маргинальные (MZ) и фолликулярные (FO) В-клетки. Последние относятся к В-2-клеткам и участвуют в ответе на ТЗ-антигены. MZ-B-лимфоциты представляют собой обособленную В-популяцию, которая отличается как от В-1-, так и от В-2-клеток. Механизмы их селекции отличаются от селекции В-1-клеток. Вместе с тем В-1- и MZ-B-клетки обладают и весьма сходными свойствами. Так, MZ-B- клетки расположены в зоне, отделяющей белую пульпу селезенки от красной макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами. Вероятно, что они, как и В-1-клетки, выполняют функцию первой защиты организма от попадающих в кровь патогенов. Поскольку инкапсулированные бактерии быстро распространяются с кровью, создается угроза развития бактериемии или сепсиса. MZ-B-клетки благодаря своим уникальным биологическим эффектам способны быстро отвечать на огромное число инфекционных антигенов. Именно присутствием этих клеток объясняется специфическая роль селезенки в антибактериальном иммунном ответе, особенно на антигены, поступившие в организм парентеральным путем. В селекции и локализации MZ-B-лимфоцитов в селезенке, как и в случае с В-1- клетками, существенную роль играют BCR. Фенотип MZ-B-клеток отличается от такового других клеток селезенки, в частности, высокой экспрессией IgM и рецептора комплемента (CR2/CD21). Как и В-1-клетки брюшной полости, MZ-B-лимфоциты несут уникальный маркер CD9 (тетраспанин). CD9 ‒ поверхностный трансмембранный антиген – существует в двух изо- формах: с молекулярной массой 24 кДа и 36 кДа. Он участвует в адгезии клеток и в активации тромбоцитов, взаимодействует с интегринами и гликопротеином Psg17 из группы специфичных для беременности белков PSG (Pregnancy-Specific Glycoproteins) семейства раково-эмбриональных антигенов; необходим также для миграции и слияния клеток (например, при оплодотворении и в миогенезе). MZ-B-клетки также играют важную роль в ответе на ТН-2-антигены. В последнем случае весьма существенен маркер CD21, обеспечивающий ассоциацию связавшего антиген BCR c CD19. Образование такого тройного комплекса во много раз снижает порог активации наивных В-лимфоцитов низкоаффинными антигенами (например, ЛПС) и позволяет клеткам активироваться в отсутствие Т-помощи. MZ-B-лимфоциты особенно богаты рецепторами CD21. В то же время наряду с клетками, отвечающими на ТН-антигены, часть MZ-B-лимфоцитов нуждается в Т-В-контакте; не исключено поэтому, что существуют разные субпопуляции MZ-B-лимфоцитов [1, 9].

Существенную роль в трансдукции позитивного сигнала как при Т-зависимом, так и при Т-независимых ответах, по-видимому, играет В-лимфоцитарный стимулятор (BlyS), экспрессируемый макрофагами, моноцитами и, возможно, дендритными и Т-клетками. Рецептор BlyS конститутивно экспрессирован на всех В-лимфоцитах. Недавно выявлена роль Notch2, CD19 и IL-5 в трансдукции сигнала и генерации В-1- и MZ- B-клеток. Предполагается, в частности, что слабый ответ В-1-клеток при перекрестном связывании BCR экзогенными антигенами обусловливается нарушением фосфорилирования CD19 соответствующими тирозинкиназами. Отрицательные сигналы, препятствующие активации В-1- и MZ-B-клеток, возможно, обусловливаются CD22, Fcγ-рецептором и CD5, а также фактором PD-1 (Programmed cell death 1; CD279 – мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток) [7, 10]. Следовательно, и В-1-, и MZ-B-клетки участвуют в иммунном ответе на Т-независимые антигены.

Таким образом, можно выделить как минимум 4 субпопуляции В-лимфоцитов, отличающихся по своему фенотипу, локализации, механизму дифференцировки и свойствам. Основной функцией В-2-клеток является синтез высокоспецифичных антител. Причем В-2-лимфоциты преимущественно отвечают на различные белковые антигены, распознаваемые ими через специфические поверхностные Ig-рецепторы. Для успешного иммунного ответа на эти антигены В-2-клетки нуждаются в помощи Т-хелперов, распознающих антигенные пептиды в составе антигенов гистосовместимости 2-го класса (МНС II). Наряду с ТЗ-антигенами В-2-клетки способны отвечать и на ТН-антигены, причем не только на ТН-1-антигены, являющиеся поликлональными активаторами, но и на ТН-2- антигены. В ответе на последние участвуют, как правило, зрелые В-2-клетки. Основным изотипом антител в этом случае является IgM. Иммунный ответ на ТЗ-антигены тоже начинается с образования антител IgM-изотипа, сменяющихся впоследствии образованием антител других изотипов. Антитела, синтезируемые В-2-лимфоцитами, как правило, моноспецифичны. Именно эта форма иммунного ответа относится к адаптивному иммунитету. Для его развития требуется время на клональную экспансию (не менее 3–4 суток) и формирование во вторичных лимфоидных органах фолликулярных зародышевых центров. Соответственно, обеспечить немедленную защиту организма от инфекции такой иммунный ответ не может. Преимуществом его, однако, является формирование в процессе ответа В-клеток памяти, что позволяет организму при последующих контактах с тем же антигеном (патогеном) сокращать время максимального развития иммунного ответа и практически сразу начинать синтез IgG. Функция немедленной защиты от патогенов возложена на В-1- и MZ-B-клетки. Они совместно обеспечивают ранний иммунный ответ на Т-независимые антигены, при этом MZ-B-клетки обеспечивают основную защиту против капсулярных бактерий. Полиреактивность BCR многих В-1-лимфоцитов и наличие клеток с BCR-рецепторами, распознающими бактериальные поли- и липополисахариды и вирусные ТН-2- антигены, позволяет им активизироваться к синтезу и секреции антител без участия Т-клеток, не «дожидаясь» формирования структур, необходимых для ответа на белковые антигены. Этому способствует и локализация В-1-лимфоцитов в брюшной и плевральной полостях организма, и скопление MZ-B-клеток в маргинальной зоне селезенки. Основным изотопом антител является IgM, но также имеет место образование IgG3 (особенно при вирусных инфекциях) и IgA (в мукозальном слое кишечника). В отсутствие Т-помощи не происходит переключения изотипов иммуноглобулинов и практически не образуются клетки памяти. Полиреактивные IgM-антитела, конститутивно продуцируемые В-1-клетками, в свою очередь, могут быть весьма полезными для опсонизации бактерий и привлечения к участию в их обезвреживании системы комплемента. Все это позволяет отнести В-1- и MZ-B-лимфоциты к системе врожденного иммунитета, обеспечивающего «первую линию защиты» [6, 10]. Таким образом, основной функцией В-1-, MZ-B- и В-2-лимфоцитов является продукция антител, но выполняют они ее со многими отличиями, но именно что обеспечивает эффективную защиту организма.

Активация В-1-клеток под действием патогенов может быть не только полезной, но и вредной. Она может способствовать расширению пула аутореактивных клеток, потенциально опасных для организма. Известно, что CD5+ В-клетки играют существенную роль в образовании аутоантител. Количество периферических CD5+ В-клеток возрастает при ряде аутоиммунных заболеваний: ревматоидном артрите, первичном синдроме Шегрена, аутоиммунном тиреоидите, множественном склерозе. Известно также, что более 95% хронических лимфоцитарных лейкемий человека и многих мелкоклеточных неходжскинских лимфом обусловлены пролиферацией CD5+ В-клеток. Наличие CD5+-маркера на клетках при лимфопролиферативных заболеваниях служит диагностическим признаком хронического лимфолейкоза [2, 10].

Рассматривая способность В-лимфоцитов к образованию антител, нельзя не упомянуть о том, что самые разные антигены, как Т-зависимые, так и Т-независимые, индуцируют в организме не только синтез специфических антител, но и образование неспецифических иммуноглобулинов. Установлено, что при ответе на ТН-2-антигены основную роль в синтезе и антител, и неспецифических иммуноглобулинов играют CD5+ В-1-клетки. Это указывает на то, что как В-2-лимфоциты, так и клетки, осуществляющие первую линию защиты организма, стимулируются антигенами не только специфически, но и поликлонально, и ставит вопросы о наличии не только Т-В, но и В-В взаимодействий и о факторах, участвующих в поликлональной активации под влиянием ТН-2-антигенов [5, 9].

Презентация антигенов является весьма важной функцией В- лимфоцитов. Как известно, она может осуществляться рядом нелимфоидных клеток: тучными клетками, эозинофилами, гепатоцитами, клетками меланомы, хотя основными антигенпрезентирующими клетками (АПК) являются дендритные клетки и макрофаги. Оказалось, однако, что в ряде случаев существенна презентация антигена не этими клетками, а именно В- лимфоцитами. В-клетки экспрессируют случайным образом перестроенные поверхностные иммуноглобулины, которые вместе с дополнительными белками Iga и Ig β образуют мультипротеиновый рецепторный комплекс (BCR). Распознавание этим комплексом антигена приводит к его захвату, интернализации, протеолизу и презентации CD4+ Т-клеткам. В свою очередь, распознавание антигена CD4+-лимфоцитами играет решающую роль в селекции индивидуальных В-клеток, приводящей к секреции ими высокоаффинных циркулирующих антител [3, 11].

Существенно, что В-клетки могут связывать антигены и другим способом, не за счет BCR, но, например, за счет рецепторов, реагирующих с компонентами системы комплемента. К числу таких рецепторов относится, в частности, гликопротеид CR2 (CD21). Перекрестное связывание CD19, CD21 и BCR многократно усиливает презентацию антигена В-лимфоцитами [8, 10].

Природа АПК влияет на профиль иммунного ответа. Эффекторный иммунный ответ зависит от того, активизируются ли антигеном/патогеном Т-хелперы 1 (Тх1) или Тх2-субпопуляция Т-лимфоцитов. Презентация антигена В- лимфоцитами сдвигает соотношение Тх1/Tх2 при иммунном ответе в сторону преимущественного образования Tх2-клеток. На презентацию антигена влияют физиологическое состояние клеток и эффективность процессирования. Так, хотя покоящиеся малые В-лимфоциты способны презентировать белковые антигены как in vivo, так и in vitro, презентация ими антигена часто индуцирует толерантность. Активация В-клеток ЛПС или посредством связывания с CD40-лигандом существенно повышает процессинг и презентацию белковых антигенов. Оба эти процесса усиливаются при взаимодействии антигена с BCR, особенно в тех случаях, когда в этом участвует C3d- компонент комплемента и перекрестное связывание C1/CR2-рецепторов с CD19 [6, 10].

Функция презентации антигенов в основном принадлежит В-2- лимфоцитам. Многократно было показано, что как нормальные, так и опухолевые В-2-клетки являются эффективными АПК. Относительно роли остальных В-субпопуляций в презентации антигенов известно немного [9, 11].

Известно, что MZ-B-лимфоциты, роль которых в основном связана с Т-независимыми ответами, эффективно презентируют белковые антигены наивным CD4+-лимфоцитам, стимулируя в них синтез Tхl- подобных цитокинов. Предполагается, что В-клетки участвуют и в структурной организации лимфоидных органов [1, 11].

Таким образом, В-лимфоциты представляют собой огромное семейство клеток, состоящее из разных субпопуляций, обладающих собственными маркерами, локализацией, индивидуальными особенностями и функциями.

About the authors

A. V. Moskalev

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, St. Petersburg

B. Yu. Gumilevskiy

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, St. Petersburg

A. V. Apchel

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, St. Petersburg

V. N. Tsygan

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files