Early bronchodilatory response to the first dose of indacaterol/glycopyrronium as an additional individual predictor of their effectiveness in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Введение. В определении Глобальной инициативы по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) [25] отмечено, что для этого заболевания, характерны «персистирующие респираторные симптомы и ограничение скорости воздушного потока, которое тесно связано с бронхиальными или альвеолярными нарушениями, обычно вызываемыми значительным воздействием повреждающих частиц или газов». Основными причинами, приводящими к ограничению воздушного потока, являются хроническая бронхиальная обструкция воспалительного генеза, нарастающая гиперинфляция легких и развитие эмфиземы легких [8].

Данные о распространенности и выраженности обратимости бронхиальной обструкции у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), полученные при проведении стандартного бронходилатационного теста с сальбутамолом, широко варьируют и по последним данным составляют 19% [16]. Результаты исследований по выявлению обратимости бронхиальной обструкции (ОБО) при ХОБЛ зависят от многих факторов, среди которых имеют значение стадия заболевания, время выявления ОБО, индивидуальная чувствительность пациента к препарату, с которым проводится бронхолитическая проба. З.Р. Айсанов в 2009 г. обсуждая итоги крупного международного исследования АПЛИФТ (UPLIFT), подчеркивал, что выраженность и распространенность ОБО в популяции больных ХОБЛ была выше, чем ожидалось [4]. По данным D.P. Tashkin [24], в максимизированном бронходилатационном тесте с последовательным приемом атровента и сальбутамола, пациенты достигали прироста объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) более, чем на 200 мл/12%, в 53,6% случаев, при этом величина прироста ОФВ₁ увеличилась на 23,6%. Принято считать, что спирометрия остается основной объективной методикой документирования изменений легочной функции при динамическом наблюдении за пациентами, страдающими ХОБЛ. H.A. Meurs et al. [18] полагают, что 35% успеха терапии ХОБЛ связано с изменениями ОФВ_1.

На сегодняшний день патогенетически обоснованным в терапии ХОБЛ первой линии является применение длительно действующих бронхолитических препаратов: антихолинергиков (ДДАХП), β₂ агонистов (ДДБА) и их комбинаций (ДДБА/ДДАХП) [1, 3, 6]. За последнее десятилетие значительно расширился перечень ДДАХП: тиотропия бромид (ТИО), гликопиррония бромид (ГЛИ), аклидиния бромид, умеклидиниума бромид. Появилась новая группа препаратов – фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХП, среди которых индакатерол/гликопирроний (ИНД/ГЛИ), олодатерол/тиотропий, вилантерол/умеклидиниум. Особенностью ИНД/ГЛИ является быстрое начало действия и длительно сохраняющийся (24 ч) бронхолитический эффект [10]. ГЛИ или комбинация ИНД/ГЛИ к настоящему времени в России внесены в группу жизненно необходимых препаратов для лечения ХОБЛ.

В условиях нынешнего разнообразия препаратов выбор оптимального бронходилататора при ХОБЛ – непростая задача для практического врача. В Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ [8] выбор лекарственных средств строится на основании тяжести клинических проявлений, в частности оценке одышки по шкале Modified Medical Research Coundiscale (mMRC) и частоте обострений заболевания, тем самым осуществляется пациент-ориентированный подход к лечению больного, обеспечивающий наилучший вариант для большинства пациентов ХОБЛ. Выбор лекарственного средства на индивидуальном уровне учитывает любые характеристики пациента, на основании которых можно предсказать значимые клинические различия в ответе на лечение. Учет индивидуальной чувствительности пациента к назначаемому лекарственному средству, оцененной по результатам раннего бронходилатационного теста с препаратом, может оказаться обоснованным дополнением к рекомендациям по выбору терапии ХОБЛ.

Цель исследования. Сравнить ранний бронходилатационный эффект первой дозы фиксированной двойной комбинации длительно действующих бронхолитиков различных классов ИНД/ГЛИ, ГЛИ и ТИО у пациентов, страдающихстабильной ХОБЛ.

Материалы и методы. Обследованы 176 мужчин больных ХОБЛ в фазе стабилизации. Все больные разделены на 3 группы. В первую группу были включены 60 больных, ингалировавших однократно фиксированную комбинацию ДДБА/ДДАХП ИНД/ГЛИ в дозе 110/50 мкг. Вторую группу составили 66 больных, которым в комплекс терапии включалась утренняя ингаляция ГЛИ в дозе 50 мкг. Третья (контрольная) группа, была представлена 50 больными, получавшими ТИО в дозе 18 мкг. Препараты использовались в форме порошкового ингалятора. Обследование больных проводилось до назначения препаратов и через 28 дней после курса терапии.

Все пациенты существенно не различались по возрасту, стажу курения, степени выраженности одышки и тяжести функциональных нарушений, категорий ХОБЛ по классификации GOLD 2020: А, B, С и D (табл. 1). Большинство обследованных пациентов были симптомными (категории B и D), половина больных имели частые обострения заболевания за последний год.

 

Таблица 1

Анамнестические показатели пациентов, страдающих ХОБЛ

Показатель	Группа
	1-я	2-я	3-я
Возраст, лет	65,1±5,2	70,7±9,1	63,2±5,1
Стаж курения, лет	32,02±11,85	30,27±3,11	28,21±5,02
Одышка по шкале mMRC, балл	1,97±0,80	2,52±0,05	2,21±0,12
САТ проба, балл	17,25±0,80	21,01±0,05	19,60±2,82
Степень выраженности функциональных нарушений ХОБЛ: I II III IV	– 37 21 2	3 31 28 4	– 24 26 –
Количество больных с частыми обострениями	32	38	28
Категории пациентов по GOLD: A B C D	4 44 4 8	6 38 6 16	4 36 5 5

 

Спирометрическое исследование выполнялось на спирографе «Flowscreen II» фирмы «Jaeger» (Германия) с записью кривой «поток-объем», с расчетом общепринятых показателей: форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ, л/%), ОФВ₁, отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ, пиковой объемной скорости выдоха (ПОС), прироста ФЖЕЛ и ОФВ₁ после бронхолитиков. О наличии ОБО свидетельствовал прирост ОФВ₁ более чем на 200 мл/12% [8, 9]_. Дополнительно определялось абсолютное и относительное число пациентов с признаками обратимой бронхиальной обструкции.

Первичное обследование пациентов проводилось через 48 ч после отмены применяемых длительно действующих бронхолитиков и через 8 ч после отмены коротко действующих бронхолитиков. Предварительно всем пациентам выполнялась стандартный бронходилатационный тест с 400 мкг сальбутамола (сБДТ) или с 200/80 мкг беродуала (фиксированной комбинацией коротко действующих беротека/атровента). На следующий день во 2-й и 3-й группах спирометрия выполнялась на 60-й мин после приема ГЛИ и ТИО, и на 90-й мин после дополнительной ингаляции сальбутамола. Спирометрия у больных первой группы оценивалась через 30 и 60 мин после ингаляции ИНД/ГЛИ. У всех пациентов до и после курса лечения оценивались степень выраженности одышки по шкале mMRC в баллах, оценочный тест по ХОБЛ (the COPD Assessment Test) с помощью универсального опросника САТ в баллах; результаты 6-минутной шаговой пробы в метрах (6-МШП).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistica 10 for Windows. Для сравнения групп по анализируемым показателям были использованы однофакторный дисперсионный анализ ANOVA для показателей, распределение которых близко к нормальному и критерий Манна – Уитни для показателей с распределением, отличным от нормального. Различия считались статистически значимыми при р<0,01. Для оценки степени изменения показателей на фоне терапии ХОБЛ были параллельно использованы критерий Вилкоксона и парный t-критерий Стьюдента, которые показали хорошее согласие между собой. Взаимосвязь между исследуемыми показателями оценивалась с помощью корреляционного анализа с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена и Пирсона.

Результаты и их обсуждение. Базисные показатели (ФЖЕЛ, ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ, ПОС выдоха) в группах существенно не различались (табл. 2). У всех обследованных пациентов, страдающих ХОБЛ, индекс Генслера (ОФВ₁/ФЖЕЛ) после бронхолитического теста с сальбутамолом был менее 60%.

 

Таблица 2

Исходные спирометрические показатели у пациентов до начала лечения

Показатель	Группа
	1-я	2-я	3-я
ФЖЕЛ, л	3,01±0,71	2,61±0,84	2,69±0,92
ФЖЕЛ, %	74,58±14,82	69,74±20,03	70,11±13,29
ОФВ1, л	1,71±0,50	1,36±0,51	1,64±0,72
ОФВ1, %	56,44±13,57	46,18±19,84	53,91±6,53
ОФВ1 /ФЖЕЛ, %	59,53±16,17	52,53±12,92	60,01±12,61

 

Количество больных с признаками ОБО в сБДТ составило 21%, при этом прирост (Δ) ОФВ₁ составил 0,19±0,09 л (рис. 1). Результаты согласовывались с данными D. Singh [23], полученными на большой выборке больных. В БДТ с беродуалом ΔОФВ₁ составил 0,34±0,09 л, количество больных с ОБО возросло до 40%. Это подтверждало мнение З.Р. Айсанова [4] о том, что реакция на холинергические препараты у пациентов, страдающих ХОБЛ, нередко была более выраженной, чем на β₂-агонисты.

 

Рис. 1. Прирост ОФВ1 (а) и количество больных с ОБО (б) в фармакологических пробах с различными бронхолитиками: Сб – через 15 мин после 400 мкг сальбутамола; Бер – через 30 мин после беродуала; ТИО – через 60 мин после 18 мкг тиотропия; ТИО+Сб – через 90 мин после 18 тиотропия и 400 мкг сальбутамола; ГЛИ – через 60 мин после 50 мкг гликопиррония; ГЛИ+Сб – через 90 мин после 50 мкг гликопиррония и 400 мкг сальбутамоло; ИНД/ГЛИ 30 – через 30 мин после комбинации ИНД/ГЛИ 110/50 мкг; ИНД/ГЛИ 60 – через 60 мин после комбинации ИНД/ГЛИ 110/50 мкг

 

У пациентов 2-й группы на 60 мин приема первой дозы ГЛИ (ДДАХП с быстрым началом действия) выявлено не достоверное увеличение значений ОФВ₁: фон – 1,36±0,51 л, через 60 мин – 1,58±0,73 л. Прирост ОФВ₁ составил всего 0,23±0,08 л, что существенно не отличалось от результата сБДТ. Однако было отмечено значимое увеличение количества пациентов («ответчиков») с ОБО с 21 до 59%. Ранее полученные нами данные демонстрируют, что к 90-й мин на фоне максимизированного БДТ с помощью дополнительной ингаляции 400 мкг Сб отмечено статистически значимое (р<0,01) увеличение ОФВ₁ до 1,75±0,72 л и прироста до 0,35±0,09 л, при увеличении количества «ответчиков» с 59 до 76% [11, 12].

У пациентов 3-й группы через 60 мин после приема первой дозы ТИО (препарата с медленным развертыванием бронхолитического эффекта) абсолютные значения ОФВ₁ с 1,5±0,41 л увеличились до 1,75±0,43 л, прирост ОФВ₁ был также незначимым 0,25±0,21 л, что сопровождалось незначительным увеличением количества «ответчиков» – с 21 до 23%. Однако дополнительный прием 400 мкг Сб также привел на 90-й мин к увеличению прироста ОФВ₁ до 0,3±0,28 л и числа пациентов с ОБО до 34%, что подтверждает ранее полученные нами данные [13].

Полученные результаты демонстрируют отчетливую тенденцию к значимому уменьшению степени выраженности бронхиальной обструкции при максимизированном БДТ путем последовательного использования ДДАХП (ГЛИ, ТИО). Следовательно, существует клиническая целесообразность приема не только фиксированных комбинаций бронхолитиков различных классов, но и последовательного их использования. По-видимому, при этом имеет место повышение восприимчивости к бронходилататорам с явным преобладанием эффекта ГЛИ над ТИО.

Прием первой дозы комбинации ИНД/ГЛИ приводил к статистически значимому (p<0,0001) увеличению абсолютных значений ОФВ₁ уже через 30 мин и сохранялся к 60-й мин после приема препарата (фон: 1,71±0,64 л, через 30 мин – 2,02±0,56 л, через 60 мин 2,09±0,57 л.). Полученные результаты превышали таковые полученные ранее С.Н. Авдеевым, З.Р. Айсановым [2] в острой пробе с ГЛИ, ТИО и Сб при их раздельном использовании.

Таким образом, ранний бронхолитический эффект первой дозы фиксированной двойной комбинации ИНД/ГЛИ разворачивается через 30 мин, увеличиваясь к 60-й мин, и является более выраженным, чем при раздельном применении монокомпонента ГЛИ.

Динамика ОФВ₁ после первой дозы бронхолитиков подтвердила: 1) потенцирующее бронхолитическое действие холинергической и адренергической системы дыхательных путей, проявляющееся как в острой пробе с фиксированными комбинациями бронхолитических препаратов, так и при последовательном применении монокомпонентов; 2) раннее начало и большую выраженность бронходилатации на фоне фиксированной двойной комбинации препаратов ИНД/ГЛИ, превышающие бронхолитический эффект последовательного применения монокомпонента ГЛИ и Сб; 3) целесообразность последовательного приема ГЛИ и Сб для достижения максимальной бронходилатации [14, 16, 19, 20]. Характер раннего бронходилатационного ответа у больных ХОБЛ на различные классы бронхолитиков варьировал, демонстрируя индивидуальное преобладание ответа на один из них. В.Н. Трофимов, Л.Н. Сорокина [7], М.A. Mastrodicasa et al. [17] указывают на то, что комбинация препаратов может преодолеть эту вариабельность и максимизировать бронхолитический эффект.

Принимая во внимание, что основой для выбора лекарственного препарата при ХОБЛ является выраженность клинических симптомов, мы оценили у 1-й группы пациентов зависимость раннего бронходилатационного ответа от выраженности одышки, наличия обострений заболевания, реакции больного на сБДТ.

Не выявлено достоверных различий в раннем бронходилатационном приросте ОФВ₁ у больных с выраженными и минимально значимыми симптомами ХОБЛ. Прирост ОФВ₁ у пациентов, страдающих одышкой >2 баллов (категория B и D), составил 0,4±0,27 л/28,11±23,26%, n=48 против 0,34±0,17 л/15,86±9,01%, n=12 (категория A и C); р=0,09). Прирост ОФВ₁ был одинаково значим как при наличии редких, так и при наличии частых обострений ХОБЛ. Прирост ОФВ₁ в категориях A и B составил 0,19±0,17л/14,00±11,54%, ΔОФВ₁ в категориях C и D составил 0,22±0,18 л/13,96±9,74%; p>0,05. Прирост ОФВ₁ через 60 мин после первой дозы ИНД/ГЛИ не зависел от выраженности ответа в БДТ с Сб и беродуалом и составлял у больных с положительным сБДТ – 0,30±0,12л/9,45±7,78% против 0,23±0,11 л/11,25±5,25% у больных с положительным БДТ с беродуалом (р<0,01). Прирост ОФВ₁ через 60 мин после первой дозы ИНД/ГЛИ не зависел от исходной степени выраженности респираторных нарушений у пациентов 1-й группы и был значимым у больных с ОФВ₁<50%: ΔОФВ₁ л/% составил 0,29±0,24/23,01±15,41, n=26; при ΔОФВ₁ л/% у больных с ОФВ₁>50% был 0,32±0,21/17,13±12,51, n=44; р>0,01. Полученные результаты позволяют считать, что бронходилатационный ответ через 60 мин после первой дозы ИНД/ГЛИ является устойчивым и относительно независимым бронхолитическим эффектом.

Оценка раннего бронходилататционного ответа на первую дозу ГЛИ и ИНД/ГЛИ на основании типа кривой петли «поток – объем» и комплекса показателей (ФЖЕЛ, ОФВ₁, ОФВ₁ /ФЖЕЛ, ПОС) выявила различные типы ответа. Бронходилатационный ответ через 60 мин после первой дозы ГЛИ выражался в преимущественном уменьшении гипервоздушности легких, о чем свидетельствует динамика ФЖЕЛ. Как известно, в развитии клинической симптоматики ХОБЛ гиперинфляция легких играет важную роль.

Статистически значимое (р<0,001) повышение ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ПОС выдоха имело место к 30-й и 60-й мин после первой дозы ИНД/ГЛИ. Сходная тенденция зафиксирована и к 90-й мин последовательной ингаляции ГЛИ и Сб. Полученные данные подтверждаются результатами исследования КЛАЙМ (CLAIM) [20], в котором отмечено повышение ФЖЕЛ на фоне лечения ИНД/ГЛИ параллельно с увеличением ОФВ₁, p<0,0001. Таким образом, бронходилатационный ответ на ИНД/ГЛИ имеет выраженный, статистически значимый (р<0,01) множественный характер (рис. 2) и отражает уменьшение выраженности бронхиальной обструкции и гиперинфляции легких.

 

Рис. 2. Типы бронходилатационного ответа: а – синим цветом выделен ответ на ГЛИ; в – красным цветом выделен ответ на ИНД/ГЛИ

 

Полученные нами данные свидетельствуют о превалирующем эффекте двойной фиксированной комбинации ИНД/ГЛИ над монокомпонентом ГЛИ, это также подтверждается полученными ранее данными З.Р. Айсанова и Е.Н. Калмановой [5]. Это выражается в ранней и более выраженной бронходилатации после ИНД/ГЛИ, увеличении количества больных с ОБО на этот препарат и множественном характере бронходилатационного ответа: изменении характера кривой «поток – объем» и показателей ФЖЕЛ, ОФВ_1, ОФВ₁/ФЖЕЛ, ПОС выдоха.

Динамика ОФВ₁ до и после курса лечения ИНД/ГЛИ, ГЛИ и ТИО выявила незначимый прирост ОФВ₁ на фоне приема ГЛИ и ТИО (0,12±0,07л и 0,14±0,21л соответственно) Несмотря на то, что приросты не были статически значимыми, они однако превышали 100 мл. Это означает, что минимально клинически значимый уровень различий ОФВ₁ у больных, принимавших ГЛИ и ТИО, был достигнут. После курса терапии ИНД/ГЛИ отмечается значимое снижение степени выраженности бронхиальной обструкции и сохранение раннего бронходилатационного ответа ИНД/ГЛИ, сходного с эффектом первой дозы препарата. Базисные значение ОФВ₁, значимо увеличились с 1,71±0,64 л до 2,01±0,59 л (n=38; р<0,001). Прирост ОФВ₁ после лечения составил 0,28±0,16 л (р<0,001), прирост ОФВ₁ на 30-й и 60-й мин был сопоставим с таковым в острой пробе с препаратом: 0,32±0,23 л и 0,36±0,27 л. Различия в приросте ОФВ₁ после курса лечения ИНД/ГЛИ и ГЛИ составили 180 мл, а ИНД/ГЛИ и ТИО – 140 мл, что превышало минимально клинически значимый уровень различий в 40 мл между двумя активными препаратами. Количество «ответчиков» в 1-й группе пациентов также существенно не изменилось и составляло спустя 30 мин 62%, через 60 мин – 71%.

Таким образом, комбинация ИНД/ГЛИ обеспечивает в процессе лечения быструю и продолжительную бронходилатацию у пациентов со стабильной ХОБЛ, демонстрируя преимущества по сравнению с изолированным использованием монокомпонента ГЛИ.

Изменение функциональных респираторных показателей во всех группах пациентов, страдающих ХОБЛ сопровождалось положительной и сопоставимой во всех группах динамикой клинических признаков: снижением выраженности одышки по шкале mMRC и влияния заболевания на качество жизни (снижением показателей САТ более 2-х баллов), повышением толерантности к физическим нагрузкам в 6-МШП [11, 13, 15, 22, 23].

Выявлена статистически значимая (р<0,0001) положительная сильная корреляционная (r=0,96) связь при высоком множественном коэффициенте корреляции между исходными значениями ОФВ₁ и после курса лечения.

В результате нами получено уравнение прогноза ОФВ₁ после лечения: ОФВ₁ в л после лечения =0,032 исходного ОФВ₁ в %+0,6 должного ОФВ₁ в л–1,596.

На основании полученных данных можно сделать заключение о том, что ранний бронходилатационный ответ на первую дозу ИНД/ГЛИ позволяет выявить индивидуальную чувствительность больного к данному препарату перед началом лечения вне зависимости от степени тяжести ХОБЛ и прогнозировать его функциональную эффективность в ближайшие 4 недели терапии.

Заметим, что интерпретация наших данных может быть ограничена небольшим числом выборки пациентов. Чтобы более полноценно оценить возможность использования результатов раннего бронходилатационного ответа на первую дозу в качестве дополнительного индивидуального предиктора эффективности препарата в терапии ХОБЛ в реальной клинической практике необходимы дальнейшие исследования.

Выводы

1. Бронходилатационный ответ на первую дозу фиксированной комбинации пролонгированных бронхолитиков ИНД/ГЛИ у пациентов со стабильной ХОБЛ развивается раньше, чем на ГЛИ, является более выраженным и множественным, сохраняется после курса лечения и сопровождается отчетливой положительной динамикой клинических симптомов (снижением выраженности одышки по mMRC, улучшением качества жизни по CAT, повышением толерантности к физическим нагрузкам в 6-МШП).
2. Последовательный прием ГЛИ и Сб приводит к развитию максимальной бронходилатации, что делает целесообразным раздельный прием пролонгированных бронхолитиков при инициации терапии ХОБЛ.
3. Ранний бронходилатационный ответ на первую дозу ИНД/ГЛИ может рассматриваться как дополнительный индивидуальный независимый предиктор эффективности препарата в терапии стабильной ХОБЛ.

About the authors

N. V. Sharova

Military medical academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

S. L. Grishaev

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

D. V. Cherkashin

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

S. V. Efimov

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

M. A. Kharitonov

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

A. I. Zakharova

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

I. M. Zakharova

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: vmeda-nio@mil.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files