Neuroimmunoendocrine support of general biological organism reactions to adverse external factors

Full Text

Введение. К наиболее значимым неблагоприятным внешним воздействиям естественной или искусственной природы относят механические, физические, химические, биологические, социально-психологические и информационные факторы. В большинстве случаев имеет место их одновременное воздействие на организм, вследствие чего происходит взаимное отягощение вызываемых ими патологических эффектов либо антагонизм.

Многие из неблагоприятных внешних факторов (НВФ) способны провоцировать возникновение стресс-реакции, а в последующем привести к развитию различных нарушений функций органов и систем. В частности, дисфункции сопутствуют профессиональным заболеваниям, когда прослеживается четкая причинно-следственная связь между воздействующим фактором и соответствующей клинической картиной (шумовая и вибрационная болезнь, хроническая лучевая болезнь, хронические интоксикации). Вне зависимости от действующего фактора существуют и общие проявления воздействия НВФ, которые являются отражением истощения адаптационных и компенсаторных возможностей организма и нарушения гомеостаза, в том числе в результате разобщения функциональных взаимосвязей между нервной, эндокринной и иммунной системами.

Цель исследования. Проанализировать общность развития нейроиммунноэндокринного ответа организма при воздействии неблагоприятных факторов вне зависимости от их природы.

Материалы и методы. Использован аналитико-синтетический подход с обобщением доступных информационных материалов, касающихся роли и механизмов нейроиммунноэндокринных взаимодействий в реакции организма на внешнее воздействие, в том числе факторов радиационной, химической и биологической природы, определения их общности и формирования на этой основе возможных подходов к профилактике и терапии вызываемых ими патологических состояний.

Результаты и их обсуждение. В ходе повседневной жизнедеятельности и выполнения профессиональных обязанностей человек подвергается воздействию разнообразных, зачастую неблагоприятных факторов среды. Хотя по своей природе и параметрам стресс-факторы существенно различаются, условно по характеру восприятия человеком их можно разделить на три группы:

1. Вызывающие эмоциональный отклик (информационный поток, не соотносящийся с физическим воздействием и обусловливающий эмоциональный, социальный, личностный и информационный стресс).
2. Вызывающие ощущения и эмоции (сенсорные стимулы, воздействующие на органы чувств и формирующие непосредственно во время воздействия те или иные ощущения).
3. Не вызывающие ощущений и эмоций в момент непосредственного контакта с данными факторами (радиация, электромагнитные волны, возбудители заболеваний, экзо- и/или эндогенное действие некоторых химических веществ).

Для первых двух групп факторов реализация стрессорной реакции обусловлена «нисходящими влияниями» от нервных образований системы оценки биологической значимости сигналов (лимбическая система, таламо-кортикальная ассоциативная система) через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатоадреналовую систему к эффекторному аппарату (органам, системам органов) [8, 10, 18].

Формирование ответной реакции организма на третью группу воздействий будет характеризоваться принципиально иной последовательностью межсистемных взаимодействий, поскольку центральная и периферическая нервная система не обладают биологическими детекторами к вышеуказанным неблагоприятным факторам окружающей среды.

Эмоциональный стресс возникает при дискомфорте или «конфликтных» ситуациях, в том числе сопровождающихся рассогласованием результатов деятельности с целями и мотивами. При этом для возникновения отклика не имеет значения модальность эмоций (положительные и/или отрицательные). Эмоциональный стресс также является одной из составляющих реакции на физическое воздействие.

Физический стресс как результат локального или генерализованного действия неблагоприятных факторов (механическая травма, повышенная/пониженная температура или давление, высокоинтенсивные световые и акустические воздействия) обусловливает появление ощущений и эмоций.

Классические представления о формировании физиологического компонента реакции на эмоциональный и физический стресс связаны с главенствующей ролью центральной нервной системы (ЦНС) в восприятии рецепторами сенсорных систем самого сигнала, оценке биологической значимости поступившей извне информации и реализации ответа через активацию симпатоадреналовой системы и звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) с выделением гормонов стресса [8, 18].

Хотя в восприятии стимулов и реализации ответа на физический и эмоциональный стресс задействуются разные нейрональные пути, тем не менее ключевое значение в регуляции активности ГГНС принимают катехоламинергические центры ствола головного мозга (передающие сенсорные, висцеральные и соматические сигналы с периферии в центр) и структуры лимбической системы: гиппокамп, миндалина, префронтальная кора, которые являются ключевыми в формировании эмоциональных реакций (страх, тревога, агрессия), памяти, контроле вегетативных реакций [10, 18].

Анализ закономерностей формирования системной реакции организма на воздействие НВФ позволяет констатировать, что развитие стресс-реакции имеет две фазы [10]. Первая фаза – фаза быстрой физиологической мобилизации. Она связана с активацией симпатоадреналовой системы и характеризуется возбуждением афферентных и моторных центров, усилением кровообращения, дыхания, повышением мышечного тонуса и генерализованной ориентировочной реакцией (в случае достаточно сильного стресса). Вторая фаза обусловлена активацией ГГНС и секрецией глюкокортикоидов, что способствует возникновению более пролонгированных изменений биохимических и физиологических процессов, обеспечивающих в первую очередь формирование адаптации и поддержание гомеостаза.

Симпатический отдел вегетативной нервной системы является первичным путем нервной регуляции иммунитета, обеспечивая иннервацию лимфоидных органов и оказывая воздействие на иммунитет посредством высвобождения катехоламинов на самых ранних стадиях развития стресс-реакции [10, 19]. Механизм регуляции активности иммунных клеток при неблагоприятных воздействиях обусловлен секрецией норадреналина и его связыванием с бета2-адренорецептором (β2-АР) на поверхности клеток. Количество β2-АР, экспрессирующихся на иммуноцитах, изменчиво, что обусловлено рядом факторов (уровнем активации клеток, присутствием цитокинов, гормонов, нейротрансмиттеров) [16, 22].

Нейроэндокринный компонент реакции на стресс сопровождается синтезом и секрецией клетками паравентрикулярных ядер гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-фактора (КТРФ), высвобождающегося в гипофизарные портальные сосуды и воздействующего на клетки переднего гипофиза, продуцирующие кортикотропин [8, 18]. В результате связывания КТРФ с рецепторами 1-го типа запускается каскад молекулярных процессов, опосредованных циклическим аденозинмонофосфатом, определяющих высвобождение в кровоток адренокортикотропного гормона (АКТГ) [8, 18]. Последний, воздействуя на клетки коры надпочечников, через рецепторы меланокортина 2-го типа стимулирует синтез и секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (ГК) [8, 18, ]. Влияние ГК на регуляцию гомеостаза при стрессе неразрывно связано с влиянием других гормонов, в частности соматотропина и функционально сцепленных с ним рилизинг-факторов (соматомединов), пролактина, а также нейротрансмиттеров, нейропептидов, цитокинов, комплемента и др.

К настоящему времени установлено, что при воздействии стресс-стимулов (которые условно могут быть обозначены как «некогнитивные стимулы») в случаях, когда непосредственный контакт с ними не вызывает ощущений и/или эмоций, процесс трансдукции сигнала обеспечивается иммунной системой, а запуск начальных этапов срочной адаптации и других компенсаторных реакций через ГГНС будет уже не первоочередной реакцией на стресс, а результатом внутренней нервной и/или гуморальной сигнализации от иммунокомпетентных клеток.

Компоненты иммунной системы (иммунокомпетентные клетки и органы) являются важной составляющей эффекторного аппарата, обеспечивающей сохранение гомеостаза в условиях действия неблагоприятных факторов среды. Иммунная система является тем «шестым органом чувств», тем «рецепторным органом» [6], который идентифицирует не только факт инвазии патогенными микроорганизмами, но и целый ряд других эндогенных «сигналов опасности», ассоциированных с повреждением тканей и гибелью клеток, в том числе в результате воздействия факторов радиационной, химической и биологической природы.

Распознавание сигнала в иммунной системе обеспечивается наличием различных семейств клеточных рецепторов, среди которых наиболее изученными являются Toll-подобные рецепторы (Toll-пр) [5, 21]. Различные представители семейства Toll-пр дифференцированно распознают патоген-ассоциированные экзогенннные лиганды и/или «сигналы опасности» эндогенной природы, появление которых обусловлено деструкцией тканей в результате чрезмерных по интенсивности воздействий [5, 21]. Взаимодействие Toll-пр с лигандом инициирует запуск каскада внутриклеточных молекулярных процессов, обеспечивающих активацию транскрипционного фактора NFkB, который в свою очередь регулирует экспрессию таких цитокинов, как интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли (ФНО).

Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что при активации иммунной системы именно цитокины являются теми функционально активными веществами, которые обеспечивают внешнюю регуляцию функций ЦНС и ГГНС [3, 9, 11, 13, 24]. Кроме того, влияние цитокинов на ЦНС реализуется не только в изменении ее морфофункционального состояния, но и в регуляции мотиваций, двигательной и исследовательской активности, пищевого поведения [3, 11, 13].

J. Licinio, P. Frost [15], А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов [3] указывают, что цитокины воздействуют на ЦНС: 1) напрямую влияя на периферические нервные окончания; 2) через посредников (простагландин Е, окись азота (NO), КТРФ); 3) непосредственно проникая через гематоэнцефалический барьер в местах его повышенной проницаемости (система циркумвентрикулярных органов) и/или нарушения функциональной целостности (повреждения).

Прямой нейрональный путь взаимодействия иммунной системы и ЦНС реализуется за счет «воспалительного рефлекса» [17, 22, 23]. В результате воздействия «сигналов опасности» иммуноциты секретируют провоспалительные цитокины, которые распознаются нервной системой через рецепторы к ИЛ-1, экспрессируемые на поверхности афферентных волокн блуждающего нерва, результатом чего является передача афферентного сигнала в мозг (то есть имеет место перевод иммунных сигналов в нервные) [10, 17, 22, 23]. В ответ на иммуногенную стимуляцию афферентных волокон блуждающего нерва возникает рефлекторный ответ, который описан K.J. Tracey [22] как «холинергический противовоспалительный путь». Выявлено, что стимуляция эфферентной ветви nervus vagus оказывает противовоспалительное влияние, ингибируя продукцию ФНО и других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8). При изучении молекулярно-клеточных механизмов данного явления установлено, что этот эффект опосредован ацетилхолином (АЦХ) [17, 22, 23]. Последний является основным нейротрансмиттером блуждающего нерва [23]. Первоначально предполагали, что именно секретируемый блуждающим нервом АЦХ угнетает воспалительную реакцию, ингибируя высвобождение цитокинов через взаимодействие с α7-субъединицей никотиновых рецепторов АЦХ-макрофагов [22, 23]. Однако в последующем было уточнено, что холинергические волокна блуждающего нерва задействуют в реализации ответа постганглионарные селезеночные нервы, которые в свою очередь, выделяя норадреналин, передают сигнал лимфоцитам селезенки [10, 17]. В ответ лимфоидные клетки синтезируют АЦХ, и уже непосредственно АЦХ Т-клеток супрессирует активность макрофагов и выделение провоспалительных цитокинов при воздействии неблагоприятных факторов.

Среди цитокинов, секретируемых иммунокомпетентными клетками с доказанным гуморальным путем регуляции функций ЦНС и ГГНС, следует отметить в первую очередь ИЛ-1, 6. При этом в головном мозге наряду с ИЛ-1 и 6 нейротрофические функции выявлены для ИЛ-2, 3, 4, ФНО, гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, фактора активации тромбоцитов и эритропоэтина [3, 4].

Прямое активирующее влияние ИЛ-1 на ГГНС было выявлено при введении крысам и мышам субпирогненных доз ИЛ-1, что вызывало активацию продукции КТРФ нейронами гипоталамуса, повышение уровня АКТГ и ГК в крови [9]. Сходный эффект на ГГНС и активацию выработки гормонов показан при применении ИЛ-6 и ФНО, которые обладают общим с ИЛ-1 провоспалительным действием, хотя их стимулирующее действие было менее выраженным по сравнению с результатом применения ИЛ-1 [9]. Вместе с тем подтверждено продуцирование цитокинов непосредственно в ЦНС в ответ на действие «периферического» ИЛ-1 и АКТГ в лимфоцитах под влиянием КТРФ [1, 4].

Важную роль в обеспечении нейроиммуноэндокриных взаимодействий играют ГК. Традиционно эффект ГК на уровне иммунной системы характеризовался как угнетение клеточного и гуморального иммунитета [20]. При достижении высокой концентрации в крови ГК (в частности в результате стресса) эти вещества по механизму обратной отрицательной связи начинают снижать экспрессию цитокинов ИЛ-1, 6, ФНО и других провоспалительных молекул (простагландины, циклооксигеназа-2) через угнетение синтеза белка и матричной рибонуклеиновой кислоты [12, 20].

Однако имеются сведения, что иммуномодулирующее действие этих гормонов зависит от их концентрации и времени введения: низкие концентрации обладают иммуностимулирующим влиянием, а высокие – иммуносупрессирующим [8, 11, 20]. Предполагается, что низкие уровни определяют активацию ранних компонентов иммунного ответа, позволяя катехоламинам проявлять иммуностимулирующее действие [20]. Высокая концентрация ГК определяет угнетение реакций и предотвращает возникновение «гиперреакции» и аутоиммунных повреждений. Таким образом, глюкокортикоиды защищают не от самого стресс-фактора, а от возможных негативных последствий и нарушения гомеостаза, обусловленных чрезмерной продолжительностью и/или интенсивностью «нормальной» физиологической реакций организма на стресс. Сохранение динамического равновесия нейроиммунноэндокринных взаимодействий особо значимо для контроля развития воспалительной реакции при травмах (в том числе отягощенных инфекционными осложнениями) и обеспечения оптимального протекания процессов восстановления [25].

Иммуносупрессорные эффекты ГК опосредованы их взаимодействием с низкоаффинным глюкокортикоидным рецептором (ГКР), а иммуномодулирующие эффекты – посредством взаимодействия с высокоаффинным минералокортикоидным рецептором (МКР). Наличие двух путей реализации эффектов позволяет через МКР регулировать базальный уровень активности ГГНС, а через ГКР реализовывать механизмы обратной отрицательной связи [8, 18]. ГК в ЦНС при хроническом действии неблагоприятных факторов обладают провоспалительным действием [20]. Таким образом, благодаря наличию положительных и отрицательных обратных связей формируется замкнутая последовательность ответных реакций иммунной и нейроэндокринной систем, обусловливающих их взаимодействие и взаиморегуляцию.

Накопленный к настоящему времени обширный объем экспериментальных данных позволяет предположить, что противовоспалительные свойства ГК не в полной мере соответствуют их биологической роли в реализации стресс-индуцированных иммунных реакций. Существует мнение, что ГК мобилизуют иммунную систему и облегчают формирование иммунного ответа на повреждение (травму) или инфекцию в случае возникновения непредвиденных потенциально опасных экзогенных воздействий [12, 14].

Единство нейроиммунноэндокринной системы базируется на общности молекулярных основ двунаправленной связи между нейроэндокринной и иммунной системами, что реализуется как в спектре секретируемых веществ, обеспечивающих клеточную сигнализацию, так и в механизмах реализации их эффектов [2, 7, 17]. Частный случай проявления единства систем – это функционирование «цитокинового поля». Предполагается, что одним из принципов деятельности цитокинового поля является объединение клеточных элементов иммунной и нервной систем в структурно-функциональные блоки, выполняющие специализированные задачи, с использованием «общего набора цитокинов как для их регуляции, так и для взаимного регуляторного влияния» [1]. Поскольку для организма одной из важнейших задач является поддержание гомеостаза, неудивительно, что наиболее выраженно многогранность нейроиммунноэндокринных взаимодействий проявляется в стресс-реакции на экзогенные и эндогенные факторы [1, 2, 6, 17].

В целом имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды на организм вне зависимости от их природы начинается с развития стрессовой и воспалительной реакций, которые в случае дисбаланса в системе нейроиммунноэндокринных взаимодействий могут привести к прогрессированию патологического процесса и развитию клинически нежелательных эффектов. Общность развития вышеупомянутых патологических реакций и эффектов обусловлена вовлечением в их развитие четырех основных компонентов, тесно взаимосвязанных между собой: системы «гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников», симпатикоадреналовой системы, холинергического пути и иммунной системы. Несмотря на то, что многие патогенетические механизмы воздействия на организм НВФ еще до конца не ясны, тем не менее проведенное теоретико-аналитическое исследование и полученные в ходе него результаты могут явиться обоснованием для использования в данных условиях в качестве терапевтических средств иммуномодулирующих и противовоспалительных препаратов наряду со специфическими средствами профилактики и терапии конкретных повреждений. Понимание состояния нейроиммунноэндокринных взаимосвязей может послужить ответом относительно глубины вызванного тем или иным фактором повреждений. Поэтому перспективным представляется формирование панели лабораторных исследований, показателями которой могут быть уровни про- и противовоспалительных цитокинов, ГК, катехоламинов, иммунокомпетентных клеток, их синтетическая и миграционная активность, а также показатели функционального состояния блуждающего нерва. Использование подобной батареи тестов позволит повысить объективность диагностики патологических состояний при воздействии неблагоприятных факторов среды еще на ранних стадиях их развития.

About the authors

A. V. Stepanov

State scientific-research test Institute of military medicine

Author for correspondence.
Email: alexander_58@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

A. B. Seleznev

State scientific-research test Institute of military medicine; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: alexander_58@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

D. B. Ponomarev

State scientific-research test Institute of military medicine

Email: alexander_58@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

V. Ya. Apchel

Military medical academy of S.M. Kirov;

Email: alexander_58@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

A. S. Ovchinnikova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: alexander_58@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files