Effect of the inhalation inhibitor PDE-4 CHF6001 on some pathogenetic links in chronic obstructive pulmonary disease development

全文:

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, для которого характерно частично необратимое ограничение воздушного потока в дыхательных путях, вызванное определенной воспалительной реакцией ткани легких на раздражение различными патогенными частицами и газами.

Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях — их первичной или одной из главных конечных точек [1, 2]. Чаще всего ХОБЛ диагностируется у мужчин старше 40–45 лет. При отсутствии своевременной адекватной терапии заболевание быстро приводит к инвалидности и летальному исходу.

Среди причин, вызывающих развитие ХОБЛ, 90–95% отводится табакокурению. Среди прочих факторов (около 5%) выделяют производственные вредности (вдыхание вредных газов и частиц), респираторные инфекции детского возраста, сопутствующую бронхолегочную патологию, состояние экологии. У менее чем 1% пациентов, в основе ХОБЛ лежит генетическая предрасположенность, выражающаяся в дефиците альфа-1-антитрипсина, образующегося в тканях печени и защищающего легкие от повреждений ферментом эластазой.

Факторы окружающей среды и генетическая предрасположенность вызывают хроническое воспалительное поражение внутренней оболочки бронхов, ведущее к нарушению местного бронхиального иммунитета. При этом увеличивается выработка бронхиальной слизи, повышается ее вязкость, создавая тем самым благоприятные условия для размножения бактерий, нарушения проходимости бронхов, изменения легочной ткани и альвеол. Прогрессирование ХОБЛ ведет к утрате обратимого компонента (отека слизистой бронхов, спазма гладкой мускулатуры, секреции слизи) и увеличению необратимых изменений, приводящих к развитию перибронхиального фиброза и эмфиземы. К прогрессирующей дыхательной недостаточности при ХОБЛ могут присоединяться бактериальные осложнения, приводящие к рецидивам легочных инфекций.

Течение ХОБЛ усугубляется расстройством газообмена, проявляющимся снижением концентрации О₂ и задержкой СО₂ в артериальной крови, повышением давления в русле легочной артерии, ведущим к формированию легочного сердца. Хроническое легочное сердце вызывает недостаточность кровообращения и летальный исход у 30% пациентов, страдающих ХОБЛ.

Патогенез и прогрессирование ХОБЛ частично обусловлено хроническим воспалением. Однако характер и тяжесть воспаления при этом заболевании варьируется, причем одинаковая противовоспалительная терапия вряд ли будет эффективна у всех пациентов. С целью достижения наилучших успехов в лечении необходим избирательный подход в отношении каждого отдельного пациента [3–5].

Фосфодиэстераза-4 (ФДЭ-4) — это фермент, который является медиатором распада циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) до его неактивной формы — АМФ. Он экспрессируется в ключевых воспалительных клетках, участвующих в патогенезе ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ специфично, что послужило отправной точкой для разработки препаратов — ингибиторов ФДЭ-4.

Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х гг. теофиллина. Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны системы кровообращения и желудочно-кишечного тракта. Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях. Первым высокоселективным ингибитором ФДЭ 4-го типа, появившемся на мировом фармацевтическом рынке, является препарат «Даксас» (действующее вещество — рофлумиласт) [1]. Рофлумиласт является пероральным препаратом. Его прием предотвращает развитие обострений у больных, страдающих ХОБЛ, однако он эффективен только в отношении ограниченной подгруппы больных: пациентов, страдающих хроническим бронхитом и с наличием обострений в анамнезе. При этом пероральный прием рофлумиласта также приводит к системному воздействию на организм, что может послужить причиной развития нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, снижение массы тела и желудочно-кишечные расстройства, что может ограничивать его использование в клинической практике [6].

Инновационный ингибитор ФДЭ-4 — CHF6001 — [(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси) фенил)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(метилсульфонамидо) бензоилокси) этил) пиридин 1-оксид] предназначен для лечения легочных заболеваний путем ингаляционного введения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания. Данный препарат имеет ультратонкую структуру (т. е. массовый средний аэродинамический диаметр ≤ 2 мкм), что позволяет использовать его для ингаляционного введения. Это позволяет CHF6001 в высоких терапевтических концентрациях накапливаться в легких, тем самым снизить его поступление в кровоток и, как следствие, ограничивать внутрисистемные воздействия на организм.

N. Moretto et al. [7] представили обширный профиль эффективности и безопасности in vivo CHF6001, нового, чрезвычайно мощного ингибитора ФДЭ-4, специально разработанного для местного введения в дыхательные пути.

CHF6001 был испытан при интратрахеальном или интраназальном введении в различных животных моделях легочного воспаления и показал мощную противовоспалительную активность, очень похожую на чрезвычайно мощный, местноактивный ингибитор ФДЭ-4 GSK-256066. После интратрахеального введения концентрация CHF6001 в легких была более чем в 1000 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации соединения наблюдались до 48–72 ч после введения, при этом поддерживая наблюдаемую продолжительность действия до 24 ч, когда GSK-256066, был уже неактивен [8].

Наряду с эффективностью в моделях респираторных заболеваний, важное значение для определения терапевтического индекса ингибитора ФДЭ-4 имеет низкое системное воздействие на другие органы и системы, поскольку рвота и желудочно-кишечные расстройства непосредственно связаны с механизмом его действия. Пероральное введение CHF6001 коричневым норвежским крысам не вызывало образования биологически активных метаболитов и привело к очень ограниченной биодоступности (≤ 4%), причем плазматические концентрации были на порядки ниже, чем у рофлумиласта или его биоактивного метаболита N-оксида рофлумиласта при введении аналогичных доз. Таким образом ограничивалось потенциальное системное воздействие, связанное с проглатыванием препарата, депонированного в полости рта в процессе ингаляции, и улучшалась легочная селективность соединения.

Наконец, CHF6001 очень хорошо переносился на биологических моделях крыс и хорьков в дозах, значительно превышающих максимально эффективную дозу 1 ммоль/кг. Полученный препарат представляет собой чрезвычайно мощный, селективный, местноактивный ингибитор ФДЭ-4 с превосходной желудочно-кишечной переносимостью и низкой сенсибилизацией.

В соответствии с этими наблюдениями, в недавнем исследовании безопасности и переносимости у здоровых добровольцев CHF6001, вводимый в течение 7 дней в виде ингаляционного сухого порошкового препарата, оказался хорошо переносимым до доз 1,6 мг/сут [9]. Вместе взятые, мощная активность CHF6001 в ряде доклинических моделей легочного воспаления и отсутствие рвоты при интратрахеальном введении указывают на улучшение терапевтического индекса для этого нового, местноактивного ингибитора ФДЭ-4.

Известно, что GSK-256066 является более мощным, чем все другие ингибиторы ФДЭ-4, описанные на сегодняшний день, он имеет более высокий терапевтический индекс по сравнению с перорально вводимыми соединениями. Прямое сравнение CHF6001 с GSK-256066 с точки зрения противовоспалительной активности, рвоты и острой токсичности позволяет предположить, что CHF6001 может превышать терапевтический индекс компаратора, что в конечном итоге позволяет оценить полный потенциал ингибиторов ФДЭ-4 в качестве противовоспалительных средств при легочных заболеваниях. Учитывая его превосходную фармакологическую эффективность и эффективность в качестве местного противовоспалительного средства в сочетании с низкой рвотной активностью у хорьков и отличным токсикологическим профилем у крыс, CHF6001 обещает стать новым ингаляционным ингибитором ФДЭ для лечения воспалительных заболеваний легких, таких как астма и ХОБЛ [7].

Одно из последних исследований данного препарата проводилось с октября 2016 по декабрь 2017 г. на 6 объектах в Великобритании и Германии [10]. Это было многоцентровое, трехпериодное, трехстороннее, плацебо-контролируемое, двойное слепое, полное блочное перекрестное исследование. Не позднее 21-го дня после скринингового посещения отобранные пациенты (61 человек) приняли участие в рандомизированном посещении, продолжающемся тремя 32-дневными периодами терапии, каждый из которых разделялся 28–42 днями очищения, с последующим посещением на 12-й день после окончания третьего периода терапии (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема дизайна исследования, посвященного изучению фармакодинамики, фармакокинетике и безопасности двух доз CHF6001 у пациентов, страдающих умеренной и тяжелой ХОБЛ

Fig. 1. Study design to investigate pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of two doses of CHF6001 in patients with moderate to severe COPD

 

В течение каждого периода терапии пациенты осматривались в 1-й, 20-й, 26-й и 32-й дни. Продуцируемую мокроту собирали до приема дозы в 1-й день каждого периода терапии (во время первого периода терапии образец мокроты собирали заблаговременно, на 10-й день до его начала) и через 2 ч после дозы в 20, 26 и 32 дни. Анализ крови был взят до дозы в 1-й день и до дозы за 30 мин, 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 и 12 ч после дозы на 32-й день. Так же в 1-й и 32-й дни до дозы оценивалась спирометрия (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), импульсная осциллометрия и оценочный тест ХОБЛ (САТ) с исходным уровнем одышки, зарегистрированным в 1-й день и транзиторным уровнем одышки на 32-й день.

Механику центральных и периферических дыхательных путей оценивали с помощью импульсной осциллометрии, при этом были определены следующие значения сопротивления вдоха и выдоха (5 и 19 Гц), реактивное сопротивление вдоха и выдоха, ограничение приливного потока выдоха и процентное содержание ограниченных вдохов.

Пациентов проинструктировали не вдыхать сальбутамол (препарат спасения) не менее чем за 6 ч до каждого посещения и не применять сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ за 12 ч до посещения при двукратном приеме лекарств в день и не менее чем за 24 ч при однократном приеме лекарств. Пациенты не принимали пищу не менее чем за 10 ч до посещения на 32 день, при этом алкоголь, ксантинсодержащие напитки или продукты питания и грейпфрут не разрешались за 48 ч до посещения.

В соответствии с критериями включения в исследование пациентами были мужчины и женщины в возрасте старше 40 лет, курящие в настоящее время или бывшие курильщики с историей курения не менее 10 лет, с диагностированной ХОБЛ, постбронхолитический коэффициент ОФВ1/ЖЕЛ менее 70%, прогнозируемым ОФВ1 30–70%, оценочный тест ХОБЛ (CAT) не менее 10 усл. ед. и история хронического бронхита (определяется как хронический кашель и выделение мокроты более 3 месяцев в году в течение не менее 2 лет).

Все подходящие пациенты должны были получать тройную ингаляционную терапию ежедневно в течение не менее 2 мес. Ключевыми критериями исключения пациентов были умеренные или тяжелые обострения ХОБЛ в течении 6 нед до начала скрининга или между скринингом и рандомизацией, а также использование ингибитора ФДЭ-4 в течение 2 мес до начала исследования.

Достоверных различий между количеством клеток мокроты или абсолютным количеством нейтрофилов, эозинофилов или лимфоцитов для CHF6001 к плацебо не было (рис. 2). CHF6001 в дозе 800 мкг значительно уменьшил абсолютное число макрофагов по сравнению с плацебо; однако не было никакой разницы по сравнению с плацебо для дозы 1600 мкг. Аналогично не было обнаружено последовательного влияния CHF6001 на процентное содержание нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов или макрофагов, хотя доза 800 мкг значительно увеличивала процентное содержание нейтрофилов и снижала процентное содержание макрофагов по сравнению с плацебо.

 

Рис. 2. Соотношение геометрических средних для CHF6001 к плацебо для общего количества клеток, а также абсолютного и относительного дифференциального количества клеток в мокроте. Данные представляют собой соотношения геометрических средних и 95%. * — р < 0,05. 56 пациентов включены в фармакодинамическую популяцию CHF6001 800 мкг, 57 — в популяцию CHF6001 1600 мкг и 57 — в популяцию плацебо

Fig. 2. Ratio of geometric means for CHF6001 to placebo for total cell count, as well as absolute and relative differential cell count, in sputum. Data represent ratios of geometric means and 95%. * — p < 0.05. The pharmacodynamic population CHF6001 at 800 mcg included 56 patients, whereas 57 in the CHF6001 at 1600 mcg population and 57 in the placebo population.

 

По сравнению с плацебо обе дозы CHF6001 значительно снижали уровень лейкотриена В4 (LTB4), α-хемокина мотив-лиганда 8 (CXCL8), макрофагального белка воспаления-1β (MIP-1β; он также известен как С-С хемокин мотив-лиганд CCL4), матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9), и фактора некроза опухолей α (TNFα) (рис. 3). Не было никакой четкой тенденции, связанной с дозой CHF6001 для любого из этих воспалительных биомаркеров. CHF6001 в дозе 1600 мкг значительно повышал уровень интерлейкина 6 (IL-6) по сравнению с плацебо, тогда как CHF6001 в дозе 800 мкг значительно снижал уровень моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP1; также известный как CCL2) по сравнению с плацебо, причем более высокая доза действовала менее значимо (рис. 4).

 

Рис. 3. Соотношение геометрических средних для CHF6001 к плацебо для маркеров воспаления в мокроте

Fig. 3. The ratio of geometric averages for CHF6001 to placebo for inflammatory markers in sputum

 

Рис. 4. Соотношение геометрических средних для CHF6001 и плацебо для маркеров воспаления в крови

Fig. 4. The ratio of geometric averages for CHF6001 to placebo for inflammatory markers in sputum

 

В целом в любом биомаркере воспаления крови изменений было немного. Обе дозы CHF6001 значительно снижали уровень сывороточного сурфактантного белка D (SP-D) по сравнению с плацебо. CHF6001 в дозе 1600 мкг достоверно снижал TNFa ex vivo (т. е. оценивался после инкубации цельной крови с липополисахаридом); снижение с CHF6001 в дозе 800 мкг было почти достоверным (р = 0,057). Напротив, CHF6001 не оказывал влияния на уровень TNFα в сыворотке крови.

Ни одна доза CHF6001 не отличалась от плацебо в отношении функции легких (ОФВ1 и ФЖЕЛ) или симптомов, а также не было никаких последовательных различий по любому из параметров осциллограммы.

На 32-й день системное воздействие CHF6001 было в значительной степени пропорционально дозе; T_max и клиренс были одинаковыми для обеих доз (табл. 1). Несмотря на высокую вариабельность концентрации CHF6001 в мокроте, пропорциональность дозы наблюдалась через 2 ч после введения дозы в стационарных условиях (после 20-го дня), причем концентрация в мокроте примерно в 2000 раз превышала концентрацию в плазме.

 

Таблица 1. Фармакокинетические параметры плазмы и мокроты при CHF6001 в стационарном состоянии (фармакокинетическая популяция)

Table 1. Pharmacokinetic parameters of plasma and sputum in CHF6001 at steady state (pharmacokinetic population)

Показатель	CHF6001 800 μg 2 раза в день, n = 58	CHF6001 1600 μg 2 раза в день, n = 59
Плазма на 32-й день
Cmax, пг/мл	2439 (50,0)a	4502 (50,8)b
Tmax*, ч	2,00 (0,50; 4,08)a	2,00 (0,48; 4,05)b
AUC 0–12, пг.ч/мл	22,116 (51,4)c	40,814 (53,2)b
CL/F, л/ч	36,2 (51,4)c	39,2 (53,2)b
Мокрота, среднее значение, измеренное на 20-е, 26-е и 32-е сутки
Концентрация через 2 ч после приема дозы, пг/мл	4 900 000 (121,9)	10 200 000 (127,1)

Примечание: C_max — максимальная концентрация, T_max — время достижения максимальной концентрации AUC 0–12, область концентрации в плазме в диапазоне от 0 до 12 ч, CL/F — общий клиренс. Данные представляют собой среднее геометрическое значение (процентный коэффициент вариации), за исключением*, которое является медианой (диапазон); a n = 56; b n = 58; c n = 55.

 

В целом аналогичная доля нежелательных явлений отмечалась при каждом варианте лечения (табл. 2). Наиболее часто регистрируемым побочным эффектом во всех трех группах был назофарингит, о котором сообщало больше пациентов, принимавших плацебо, чем в любой из доз CHF6001. Что еще более важно, только два побочных эффекта считались связанными с лечением, ни одно из которых не было серьезным и ни одно не имело летального исхода. Желудочно-кишечные нежелательные явления были зарегистрированы у 7 (12,1%), 6 (10,2%) и 6 (10,3%) пациентов во время лечения CHF6001 в дозе 800 мкг, CHF6001 в дозе 1600 мкг и плацебо соответственно. Только один из этих побочных эффектов считался связанным с исследуемым препаратом (легкая сухость во рту во время лечения CHF6001 в дозе 1600 мкг), которая разрешилась к концу исследования и не требовала изменения исследуемого препарата. У 2 пациентов наблюдались тяжелые явления, оба из которых привели к отмене исследуемого препарата. Один из них произошел во время лечения CHF6001 1600 мкг — стафилококковая раневая инфекция (не считается связанной с исследуемым препаратом). Ни одно из других нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого препарата, не рассматривалось как связанное с исследуемым препаратом. Ни в одном из гематологических или биохимических исследований не было обнаружено существенных различий между способами лечения. Также не было выявлено различий между дозой CHF6001 и плацебо по систолическому или диастолическому артериальному давлению, частоте сердечных сокращений или скорректированному интервалу Q–T Фридерика.

 

Таблица 2. Пациенты, сообщившие о побочных эффектах, абс. (%)

Table 2. Patients reported side effects, abs. (%)

Показатель	CHF6001 800 мкг 2 раза в день, n = 58	CHF6001 1600 мкг 2 раза в день, n = 59	Плацебо, n = 58
Побочные эффекты	30 (51,7)	33 (55,9)	26 (44,8)
Назофарингит	5 (8,6)	6 (10,2)	8 (13,8)
Кашель	1 (1,7)	3 (5,1)	1 (1,7)
Боль в ротоглотке	3 (5,2)	2 (3,4)	0
Боль в спине	4 (6,9)	1 (1,7)	2 (3,4)
Зубная боль	3 (5,2)	1 (1,7)	2 (3,4)
Диарея	3 (5,2)	1 (1,7)	0
Головная боль	1 (1,7)	7 (11,9)	1 (1,7)
Усталость	1 (1,7)	3 (5,1)	0
Побочные эффекты, связанные с приемом препарата	1 (1,7)	1 (1,7)	0
Сухость во рту	0	1 (1,7)	0
Нарушения сна	1 (1,7)	0	0
Серьезные побочные эффекты	2 (3,4)	2 (3,4)	2 (3,4)
Серьезные побочные эффекты, связанные с приемом препарата	0	0	0
Тяжелые побочные эффекты	0	1 (1,7)	1 (1,7)
Побочные эффекты, повлекшие за собой отмену препарата	3 (5,2)	2 (3,4)	1 (1,7)
Побочные эффекты с летальным исходом	0	0	0

 

Таким образом, ингибитор ФДЭ-4 CHF6001, вводимый дважды в день ингаляционно, значительно снижал уровни различных воспалительных биомаркеров в мокроте, таких как LTB4, CXCL8, MIP-1β, MMP9 и TNFα, но не оказывал последовательного влияния на количество воспалительных клеток мокроты. CHF6001 также значительно снижал уровень SP-D в крови. Эти противовоспалительные эффекты были достигнуты с помощью обеих доз, протестированных в дополнение к фоновой трехкомпонентной терапии с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Известно, что цитокины мокроты и хемокины, сниженные с помощью CHF6001, имеют отношение к патофизиологическим особенностям ХОБЛ. LTB4, CXCL8, MMP9 и TNFα играют важную роль в воспалении ХОБЛ [11], причем CXCL8 и LTB4 действуют как хемоаттрактанты нейтрофилов, TNFα вызывает усиление воспаления, а MMP9 является протеазой, которая может нацеливаться на эластин легких [12]. Исследования с использованием изолированных альвеолярных макрофагов человека показали, что ингибирование ФДЭ-4 снижает секрецию TNFα и хемокина [13]. Уровень MIP-1β повышается в легких больных ХОБЛ, что приводит к активации CCR5 (C-C-рецептор хемокина 5) и последующему увеличению Т-клеток, эозинофилов и макрофагов в период обострений ХОБЛ [10].

Среди воспалительных клеток уровень макрофагов снижается в мокроте при введении CHF6001 в дозе 800 мкг. Существуют многочисленные исследования, показывающие роль и значение макрофагов в патофизиологических особенностях течения ХОБЛ. Количество легочных макрофагов увеличивается у больных ХОБЛ по сравнению с контролем, причем большее их количество ассоциируется с более тяжелым течением заболевания [14]. Кроме того, у больных ХОБЛ макрофаги становятся дисфункциональными, со сниженной способностью осуществлять фагоцитоз и эффероцитоз, а также могут высвобождать широкий спектр медиаторов воспаления, в том числе при обострениях ХОБЛ [4, 9]. Известно, что медиаторы воспаления, подавляемые CHF6001, секретируются макрофагами [12], и это может быть ключевой клеткой-мишенью для ингибиторов ФДЭ-4 при ХОБЛ. Учитывая, что CHF6001 не оказывает последовательного статистически значимого влияния на количество или процентное содержание макрофагов в мокроте (при этом статистическая значимость достигается для более низкой дозы CHF6001), результаты данного исследования позволяют предположить, что CHF6001 может действовать главным образом на уменьшение секреции медиаторов воспаления, а не на перемещение клеток через ткани.

Повышенный уровень IL-6 при более высокой дозе CHF6001 является неожиданным открытием, но, скорее всего, представляет собой возможный ложноположительный результат, так как во время лечения плацебо произошло значительное снижение этого биомаркера от исходного уровня. При этом кортикостероиды оказывают ограниченное влияние на секрецию многих из этих медиаторов. При обеих дозах CHF6001 наблюдалась тенденция к снижению уровня эозинофилов мокроты, что согласуется с результатами других исследований, нацеленных на ФДЭ-4 [15]. Поскольку в настоящем исследовании все пациенты также получали ИГКС, небольшое влияние на уровень эозинофилов мокроты с CHF6001 могло быть завуалировано фоновой терапией. В крови ex vivo продукция TNFα LPS (модель, которая имитирует типичное системное воспаление, происходящее во время обострения) была значительно снижена с более высокой дозой CHF6001. Эти данные позволяют предположить, что CHF6001 может обладать некоторой системной противовоспалительной активностью при взаимодействии с патогенным материалом (несмотря на низкую системную экспозицию). Эта противовоспалительная активность может трансформироваться в клиническую эффективность при обострениях, что требует дальнейшего изучения. Единственным биомаркером воспаления крови in vivo, который был последовательно снижен, был SP-D, который оказывает антимикробное действие и гасит воспаление в ряде тканей, включая легкие [10]. Циркулирующий SP-D является биомаркером повреждения легких, причем его снижение ассоциируется с улучшением состояния здоровья у пациентов, страждающих ХОБЛ. SP-D является секреторным продуктом нереснитчатых бронхиолярных клеток, что предполагает его активное участие в метаболизме сурфактанта и/или защите хозяина в нижних дыхательных путях. Это особенно важно с учетом ультратонкой формулы CHF6001, которая может иметь потенциал для уменьшения утечки SP-D из нижних дыхательных путей в системный кровоток и, как следствие, улучшения их целостности.

Так как настоящее исследование не было проведено или разработано для оценки влияния на функцию легких или симптомы (все пациенты получали ингаляционную тройную терапию), CHF6001, как и ожидалось, не оказал на них никакого влияния. При этом даже в более крупных исследованиях с использованием перорального ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта обычно наблюдаются лишь незначительные улучшения функции легких [6]. Отсутствие влияния на симптомы ХОБЛ и на функцию легких также было отмечено при исследовании двух других ингаляционных ингибиторов ФДЭ-4, таких как GSK256066 и UK-500,001 [13, 16]. Фармакокинетические данные ясно демонстрируют дозо-пропорциональность CHF6001 как с точки зрения системного воздействия, так и для концентрации в мокроте. Важно отметить, что концентрация CHF6001 в мокроте была примерно в 2000 раз выше, чем в системном кровотоке. Эти данные согласуются с положительными биологическими эффектами CHF6001 на медиаторы воспаления в мокроте и объясняют отсутствие типичных системных побочных эффектов ингибитора ФДЭ-4. Следовательно, ингаляционный путь введения является способом как преодоления проблем переносимости, так и предотвращения системного воздействия.

В целом CHF6001 продемонстрировал хороший профиль безопасности, с небольшим количеством побочных явлений, связанных с исследуемым препаратом, и без существенных различий между способами лечения (включая плацебо) в жизненно важных показателях или лабораторных данных. Положительным моментом является то, что не было никакой связи дозы с нежелательными явлениями, обычно наблюдаемыми при применении рофлумиласта, особенно с теми, которые связаны с желудочно-кишечным трактом.

Ключевыми преимуществами исследования являются детальный забор мокроты и крови, а также то, что все пациенты получали ингаляционную тройную терапию на протяжении всего исследования, что согласуется с тем, как часто используется ингибитор ФДЭ-4 (и в соответствии с рекомендациями Глобальной стратегии диагностики, лечения и предотвращения ХОБЛ) [17].

Показано, что ингаляционный CHF6001 обладает противовоспалительной активностью в легких при двукратном введении в дополнение к тройной терапии у пациентов, страдающих ХОБЛ и хроническим бронхитом. Высокая концентрация препарата в легких по сравнению с системным воздействием, обеспечивающаяся ингаляционной доставкой, улучшает терапевтический индекс CHF6001 за счет противовоспалительных эффектов при минимизации возможных побочных эффектов, типичных для ингибитора ФДЭ-4.

作者简介

Vladimir Salukhov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: vlasaluk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941
SPIN 代码: 4531-6011

doctor of medical sciences

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Mikhail Kharitonov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: micjul11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6521-7986
SPIN 代码: 7678-2278

Doctor of medical sciences

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

Andrey Pivovich

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
Email: pivovich.andrey@gmail.com
俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Nikita Voloshin

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: Nikitavoloshin1990@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3880-9548
SPIN 代码: 6061-4342

adjunct

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件