Diagnostic algorithm of the subclinical forms of adrenal neoplasms

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Расширение показаний к выполнению лучевых методов исследования привело к «эпидемии» случайного обнаружения опухолей надпочечников (НП) [1–4]. С.А. Бурякина [1], А.Н. Дедов [2], Г.А. Мельниченко и др. [3] указывают на то, что в структуре опухолей НП около 65% инциденталом являются гормонально неактивными образованиями надпочечников (ГНОН), 15% — метастатическими карциномами НП, 5–10% — кортизол-секретирующими аденомами (КСА), 3–5% — феохромоцитомами (ФХ), 2–5% — альдостерон-секретирующими аденомами, 2% — адренокортикальным раком (АКР). Вместе с тем все чаще в категорию ГНОН ошибочно включают больных со скрытой функциональной активностью или даже злокачественными образованиями. К ним относятся субклиническая форма кортикостеромы НП («прекортикостерома»), субклиническая форма альдостеромы («преальдостерома»), «немая» феохромоцитома, скрытая форма АКР [5–7]. Именно больные этой категории подвержены наибольшему риску развития метаболических нарушений и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений [6, 8–11]. Сложившиеся обстоятельства требуют совершенствования методов лабораторной и компьютерно-томографической диагностики, которые бы легли в основу модифицированного алгоритма обследования больных опухолями НП со скрытой гормональной активностью и злокачественным потенциалом [1, 5–7].

Определение количественного и качественного состава стероидов в биологических жидкостях, а также уровня метаболитов катехоламинов методом хроматографии у больных опухолями НП позволяет осуществить раннюю диагностику заболеваний, выделить дифференциально-диагностические критерии для верификации субклинической формы гормонально активного образования, заподозрить АКР и определить дальнейшую тактику лечения больного [6, 7, 12–16].

Компьютерная томография (КТ) уверенно занимает лидирующие позиции в лучевой визуализации объемных образований НП. Однако КТ-критерии, характерные для опухолей со скрытой гормональной активностью, сопоставимые с клинико-лабораторными данными, до настоящего времени не разработаны [2–4].

Цель исследования — модифицировать существующий алгоритм диагностики скрытых форм гормонально активных и потенциально злокачественных образований надпочечников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Внедрение в клиническую практику современных методов топической визуализации опухолей надпочечников и лабораторной диагностики позволило нам выделить 270 (14,9%) из 1457 больных, у которых в плазме крови специально изучали гормоны-предшественники стероидогенеза и метаболиты катехоламинов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), онкомаркеры, изучали лучевые характеристики опухолей с применением трехфазного КТ-исследования с внутривенным контрастированием на установке «Aquillion 64» фирмы «Toshiba» (Япония). Эти пациенты были разделены на группу субклинических форм гормонально активных образований (n = 236) и группу истинно гормонально неактивных образований (n = 34). Выявление признаков скрытой гормональной активности или потенциала злокачественности опухолей НП считали показанием к хирургическому лечению.

Всем пациентам последовательно проводили оценку клинических, лабораторных и лучевых характеристик опухоли НП. При сборе анамнеза установлено, что опухоль была выявлена случайно при инструментальном обследовании по поводу другой патологии у 73 (27%) пациентов, отдельные жалобы имелись у 197 (73%) человек. Детализация жалоб позволила выявить у 216 (80%) пациентов скрытые клинические проявления заболевания, а у 34 (12,6%) больных синдром компрессии. Оценку гормонального надпочечникового статуса выполнили всем пациентам независимо от наличия или отсутствия клинической симптоматики. Проводили исследование в плазме крови АКТГ и свободного кортизола, альдостерона и ренина с определением альдостерон-ренинового соотношения (АРС), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-сульфат), мета- и норметанефринов методом иммуноферментного анализа (ИФА). С целью дифференциальной диагностики АКТГ-независимых форм эндогенного гиперкортизолизма проводили ночной и 48-часовой подавляющие тесты с дексаметазоном (1 и 2 мг соответственно), для выявления злокачественного характера кортикального образования НП оценивали уровень ракового эмбрионального антигена (РЭА), интерлейкина-6 (ИЛ-6), сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), для исключения нейроэндокринной природы опухоли — хромогранина А. Методика выполнения представленных лабораторных показателей достаточно полно освещена в литературе [2, 3, 6, 7, 15–17].

Для определения предшественников стероидогенеза в крови: кортизол (F), кортизон (Е), кортикостерон (В), 11-дезоксикортикостерон (DOC), 18-гидроксикортикостерон (18-ОН-В), 11-дезоксикортизол (S), 11-дегидрокортикостерон (А) использовали метод ВЭЖХ [6, 12–14].

КТ выполняли с целью комплексной дифференциальной диагностики, а также топического выявления новообразований НП на 64-срезовом компьютерном томографе со спиральным сканированием и построением реконструкций изображений в различных режимах (MPR, SSD, MIP, VRT). Исследовали рентгеновскую плотность и структуру образований НП, а также изменение этих показателей после внутривенного введения неионного рентгеноконтрастного средства с концентрацией йода 350 мг/мл. Измеряли размер опухоли, исследовали ее контур, распространение за пределы органа, признаки инвазивного роста и компрессии близлежащих органов и структур, нативную плотность и плотность после внутривенного введения рентгенконтрастного вещества через 60 с (паренхиматозная фаза) и на 15 мин (отсроченная фаза) [5]. Все удаленные опухоли подвергались обязательному морфологическому исследованию с целью окончательной верификации диагноза.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программной системы Statistica for Windows и Microsoft Excel (Microsoft Inc., Соединенные Штаты Америки). Результаты представлены в виде средних значений и стандартных отклонений (М ± m). При нормальном распределении достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, при ненормальном — с использованием непараметрического критерия U Манна — Уитни (достоверным считали различие при р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что больные субклиническими формами АСА чаще предъявляли отдельные жалобы на АГ, сопровождающуюся головной болью, мышечной слабостью и парестезиями, никтурию. Основываясь на стандартных методах лабораторной диагностики, у пациентов с субклинической формой АСА, при снижении ренина плазмы крови (1,2 ± 0,5 мкМЕ/мл), нормальном уровне альдостерона (64 ± 28,9 пг/мл) и недостоверном повышении АРС до 14,6 ± 6,4 (р ≥ 0,2) для подтверждения диагноза выполняли оценку гормонов-предшественников синтеза минералокортикоидов. Выявлены статистически значимые (p < 0,05) повышения В до 8,1 ± 3,4 (норма: до 3 нг/мл), DOC до 12,3 ± 3 (норма: до 2 нг/мл) и 18-ОН-В до 5,4 ± 1,4 (норма: до 1 нг/мл). Характерными лучевыми признаками «преальдостером» были: небольшие размеры — 2,5 ± 1,3 см (от 1,2 до 3,8 см); округлая форма, четкий ровный контур, однородная структура; нативная плотность — 5,1 ± 4,4 единиц Хаунсфилд (Hounsfield Units — HU) и равномерное накопление контрастирующего препарата в паренхиматозную фазу до 19,9 ± 5 HU, при отсроченном сканировании плотность составила 7,9 ± 4,1 HU; АВК — 80,6% (от 62,7 до 94,1%); ОВК — 61,7% (от 32,7 до 89,5%). Диагноз пре-альдостеромы был установлен у 70 (25,9%) из 270 больных по результатам дополнительного исследования.

У больных с «прекортикостеромой» НП отмечены единичные жалобы на артериальную гипертензию (АГ), ожирение. Исследование гормонального статуса пациентов, страдающих субклиническими проявлениями эндогенного гиперкортизолизма, продемонстрировало нормальный уровень АКТГ плазмы крови — 37,6 ± 11,1 пг/мл, уровень кортизола лишь у 22 пациентов был повышен до 876,8 ± 282,7 нмоль/л. Методом ВЭЖХ выявлено статистически значимое повышение F плазмы крови до 119,2 ± 16,4 нмоль/л (p < 0,05), а также S до 11,5 ± 1,9 нг/мл (норма: 1–3 нг/мл), DOC до 12,8 ± 1,4 нг/мл (норма: до 2 нг/мл), соотношения F/E до 9,1 ± 1,1 (норма: до 3 нг/мл). Субклинические формы КСА у пациентов визуализировались на КТ в виде относительно небольших образований — 3,5 ± 2,2 см (от 1,3 до 5,7 см) округлой формы, с ровными четкими контурами, однородной структуры, плотностью в нативную фазу сканирования — 16,8 ± 3,6 HU; в паренхиматозную фазу — 43,5 ± 4,4 HU; в отсроченную — 19,3 ± 3,3 HU; АВК — 90,5% (от 72,7 до 96,9%); ОВК — 55,7% (от 47,5 до 66,6%). Прекортикостерома диагностирована у 131 (48,5%) больного.

Клинические проявления у больных «немыми» феохромоцитомами были достаточно скудны и характеризовались редкими жалобами на АГ, потливость, нарушение сна. При подозрении на «немую» ФХ пациентам определяли в крови уровень свободных мета- и норметанефринов. Средний уровень свободного метанефрина у больных феохромоцитомой НП составил 188 ± 24 пг/мл (норма: 0–90 пг/мл), уровень свободного норметанефрина — 550 ± 28,3 пг/мл (норма: 0–180 пг/мл). Среднее значение уровня хромогранина А составило 135 ± 8,5 (норма: 0–100 пг/мл). «Немые» феохромоцитомы характеризовались ровным четким контуром, чаще однородной структурой, округлой или овальной формой, средними размерами — 2,9 ± 0,8 см (от 2,1 до 3,7 см). Плотность в нативную фазу сканирования составила 21 ± 5,7 HU, плотность в паренхиматозную фазу — 43 ± 4,2 HU и отсроченную — 22,5 ± 4,9 HU, показатели АВК — 93,3% (от 91,3 до 95,2%) и ОВК — 48% (от 43,5 до 52,5%). Учитывая неоднозначность КТ-данных, всем больным с подозрением на «немую» феохромоцитому в качестве дополнительного инструментального метода исследования выполняли однофотонную эмиссионную КТ с метайодбензилгуанидином (ОФЭКТ с МЙБГ-¹²³I). Целенаправленное выполнение у этих больных ОФЭКТ с МИБГ-¹²³I позволило установить накопление радиофармпрепарата (РФП) опухолью НП, что указывало на феохромоцитому и исключало ее метастатический характер. ФХ верифицирована у 25 (9,3%) больных.

У больных скрытыми формами АКР отмечены жалобы на АГ и ощущение общей немотивированной слабости. Для них было также характерно повышение в крови ДГЭА-С до 44,8 ± 4,4 мкмоль/л (норма: муж. 0,95–11,7 мкмоль/л; жен. 9,4–44,9 мкмоль/л) и РЭА до 10,3 ± 0,7 нг/мл (норма: 0–5 нг/мл). Кроме того, у данной категории больных отмечено достоверное повышение лабораторных маркеров злокачественности — СЭФР и ИЛ-6 до 1122 ± 24,5 нг/мл (норма: 0–250 нг/мл) и 95,4 ± 1,8 пг/мл (норма: 0–10 пг/мл) соответственно. У пациентов со скрытой клинической картиной АКР методом ВЭЖХ выявлено достоверное повышение гормонов-предшественников стероидогенеза: 10-кратное повышение S — 21,8 ± 0,8 нг/мл (норма до 2 нг/мл) и 2-кратное увеличение DOC — 4,2 ± 0,6 нг/мл (норма до 2 нг/мл). Средний размер образования НП у больных скрытой формой АКР — 3,7 ± 0,8 см (от 2,9 до 4,5 см). Нативная плотность образований составила 26,2 ± 9,2 HU, плотность в паренхиматозную фазу сканирования — 60,6 ± 5,6 HU, плотность в отсроченную фазу сканирования — 50,4 ± 5,9 HU, АВК — 29,7%, ОВК — 16,8%. В сложных клинических ситуациях, когда размер образования НП не превышает 4 см и данные КТ с внутривенным контрастированием не позволяют однозначно судить о злокачественном потенциале опухоли, степени распространенности опухолевого процесса, а также о наличии или отсутствии очагов отдаленного метастазирования, комплекс клинико-лабораторного и инструментального обследования дополнялся проведением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с внутривенным введением меченой 18-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) с одновременной спиральной КТ. Чувствительность ПЭТ-КТ с 18-ФДГ в выявлении АКР составила 100%. Скрытая форма АКР установлена у 10 (3,7%) пациентов.

Жалобы на дискомфорт/боль в поясничной области, вызванные компрессией крупным образованием НП (6,5 ± 2 см), отсутствие лабораторных признаков гормональной активности на основании данных ИФА и ВЭЖХ, а также отсутствие накопления контрастного препарата опухолью по данным КТ с внутривенным контрастированием позволили установить у 34 (12,6%) пациентов диагноз гормонально-неактивного образования НП (липома, миелолипома, киста, псевдокиста).

Алгоритм обследования пациентов с малосимптомными образованиями НП должен включать исследования крови на предшественники стероидогенеза методом ВЭЖХ и метаболиты катехоламинов методом ИФА, КТ с внутривенным контрастированием, построением многоплоскостных реконструкций и постпроцессорной обработкой изображений в различных режимах.

В отношении дальнейшего лечебного подхода выявление скрытой гормональной активности образования, на наш взгляд, является показанием к активной хирургической тактике с целью предупреждения тяжелых эндокринно-обменных нарушений. Доказано, что операцией выбора у больных, страдающих субклиническими формами новообразований НП, является ретроперитонеоскопическая адреналэктомия (АЭ), выполненная у 83,7% больных. У 34 (12,6%) больных гормонально неактивными образованиями НП ввиду наличия жалоб на дискомфорт в поясничной области, а также крупные размеры опухолей (6,5 ± 2 см) тоже было выполнено оперативное вмешательство из ретроперитонеоскопического доступа.

Существующие в настоящее время алгоритмы обследования пациентов с так называемыми инциденталомами НП рекомендуют обязательную оценку клинических проявлений заболевания, выполнение традиционных лабораторных методов исследования, а также КТ или МРТ [2–4]. В руководящих документах Европейского общества эндокринологии и Европейской сети по изучению опухолей НП пациенты с образованием НП размером менее 4 см, без клинического и биохимического подтверждения функциональной активности на этапе первичного обнаружения не требуют изучения гормонов-предшественников крови и динамического наблюдения [4]. Вместе с тем авторы из Южной Кореи и Китая публикуют опровержение данного лечебного подхода ввиду манифестации гормональной активности опухолей у пациентов молодого возраста, а также высокого риска малигнизации опухолей у лиц пожилого и старческого возраста [10, 18]. В один год британские исследователи и ученые из Литвы публикуют данные о том, что пациенты с так называемыми нетипичными клиническими формами гормонально активных образований НП имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов [8, 19].

В Санкт-Петербурге и Ленинградской области за последние годы ВЭЖХ прочно вошла в арсенал обязательных лабораторных методов обследования пациентов с образованиями НП неизвестной гормональной активности и злокачественного потенциала [6, 12–14]. Однако в мировом врачебном сообществе публикации, посвященные данному методу, носят единичный характер [7, 9].

В течение длительного времени не существовало четких протоколов выполнения КТ НП [2, 3]. Лишь в последние годы удалось добиться единства взглядов в отношении необходимости выполнения трехфазного КТ-исследования с расчетом показателей АВК и ОВК. Особое внимание в нашем исследовании, а также в исследованиях других авторов, обращено на обязательное соблюдение 15-минутной экспозиции при сканировании отсроченной фазы [1, 5]. Несоблюдение этого правила приводит к ложноотрицательной диагностике злокачественных образований НП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реализация разработанного в клинике диагностического алгоритма позволила проводить раннюю диагностику субклинических форм новообразований НП, а также обеспечить выполнение минимально инвазивных оперативных вмешательств до развития эндокринно-обменных нарушений и, как следствие, предупредить развитие интра- и послеоперационных осложнений, сократить сроки реабилитации и нетрудоспособности пациентов с хорошими отдаленными результатами лечения и высоким качеством жизни.

About the authors

Sofya G. Blyumina

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sonechka.bliumina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7028-2347
SPIN-code: 3612-5052

candidate of medical sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Pavel N. Romashchenko

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Email: romashchenko@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8918-1730
SPIN-code: 3850-1792

doctor of medical sciences, professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor S. Zheleznyak

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Email: igzh@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7383-512X
SPIN-code: 1450-5053

doctor of medical sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files