Monocytosis in patients with coronavirus pneumonia after treatment with glucocorticoids

Maxim I. Shperling; Шперлинг Максим Игоревич; Alexey V. Kovalev; Ковалев Алексей Викторович; Vitaliy S. Sukachev; Сукачев Виталий Сергеевич; Andrey A. Vlasov; Власов Андрей Александрович; Alexey S. Polyakov; Поляков Алексей Сергеевич; Yaroslav A. Noskov; Носков Ярослав Алексеевич; Alexandr D. Morozov; Морозов Александр Дмитриевич; Victor S. Merzlyakov; Мерзляков Виктор Сергеевич; Dmitry P. Zvyagintsev; Звягинцев Дмитрий Петрович; Konstantin V. Kozlov; Козлов Константин Вадимович; Konstantin V. Zhdanov; Жданов Константин Валерьевич

doi:10.17816/brmma83090

Моноцитоз у больных коронавирусной пневмонией, на фоне лечения глюкокортикоидами

Авторы: Шперлинг М.И.¹, Ковалев А.В.¹, Сукачев В.С.¹, Власов А.А.², Поляков А.С.¹, Носков Я.А.¹, Морозов А.Д.¹, Мерзляков В.С.¹, Звягинцев Д.П.¹, Козлов К.В.¹, Жданов К.В.¹
Учреждения:
1. Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ
2. 33-й Центральный научно-исследовательский испытательный институт
Выпуск: Том 23, № 4 (2021)
Страницы: 105-112
Раздел: Клинические исследования
Статья получена: 14.10.2021
Статья одобрена: 31.10.2021
Статья опубликована: 15.12.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/83090
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma83090
ID: 83090

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Исследованы особенности изменения параметров лейкоцитарной формулы периферической крови у 86 больных коронавирусной пневмонией с лейкоцитозом на фоне лечения глюкокортикоидами. Все больные были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 22 человека, у которых имелись клинические признаки бактериальной инфекции (кашель с гнойной мокротой в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом при поступлении в стационар). 2-ю группу составили 64 пациента с развившимся на фоне лечения глюкокортикоидами (дексаметазон 20 мг/сут или преднизолон 150 мг/сут, внутривенно в течение 3 дней) лейкоцитозом выше 10 × 10⁹/л без признаков бактериальной инфекции. Установлено, что у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой уровни лейкоцитов и нейтрофилов значимо (p < 0,001) превышали референтные значения при отсутствии значимых изменений по количеству моноцитов. У больных 2-й группы после трехдневного внутривенного применения глюкокортикоидов на 4 сутки госпитализации установлено статистически значимое (p < 0,001) увеличение количества нейтрофилов и моноцитов. При сравнении количественных параметров лейкоцитарной формулы между 2-й группой на 4-е сутки госпитализации и 1-й группой при поступлении установлено отсутствие отличий по уровню лейкоцитов и нейтрофилов. Число моноцитов во 2-й группе (1,11 (0,90; 1,34) × 10⁹/л), напротив, статистически значимо (p < 0,001) превышало их уровень в 1-й группе (0,59 (0,50; 0,77) × 10⁹/л). Таким образом, показатель количества моноцитов в периферической крови может быть перспективным дифференциально-диагностическим критерием генеза лейкоцитоза у пациентов, болеющих COVID-19. Данный параметр может являться одним из факторов, влияющих на принятие решения о назначении антибактериальной терапии.

Ключевые слова

специфическая вирусная пневмония, вирусопосредованное повреждение тканей, репликация вируса, бактериальные осложнения, глюкокортикостероиды, индуцированный лейкоцитоз, моноцитоз, новая коронавирусная инфекция

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), в 19% случаев проявляется специфической вирусной пневмонией, требующей госпитализации и респираторной поддержки [1, 2]. Патогенез поражения легких, вызванного новой коронавирусной инфекцией, может быть описан двумя стадиями. На первой стадии во время репликации вируса происходит прямое вирусопосредованное повреждение тканей, за которым следует вторая стадия, которая характеризуется иммунным ответом с привлечением Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов с высвобождением провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-γ и др.). Избыточный иммунный ответ приводит к «цитокиновому шторму», который характеризуется крайне высокой концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови [3–5]. Данное состояние приводит к повышенной проницаемости сосудов с развитием отека легких, прямому повреждению эндотелия (как за счет вирусопосредованного воздействия на эндотелиоциты, так и за счет «цитокинового шторма») с тромбозом мелких сосудов и последующему фиброзу легочной ткани (ввиду взаимодействия вируса SARS-CoV-2 с Toll-like рецепторами на поверхности макрофагов и нейтрофилов с последующей активацией синтеза интерлейкина-1β) [6]. Присоединение бактериальной коинфекции утяжеляет течение вирусной пневмонии, однако частота бактериальных осложнений при COVID-19 составляет 7% случаев [7, 8]. При этом более 90% госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией получают антибактериальную терапию, что может привести к последующей антибиотикорезистентности и появлению нежелательных явлений [7]. Неоправданно частое назначение антибактериальных препаратов обусловлено повышенным риском неблагоприятного исхода при присоединении бактериальной флоры [9], клинико-лабораторными особенностями течения COVID-19, затрудняющими дифференциальный диагноз и прогнозирование осложнений в условиях массовой заболеваемости и ограниченных ресурсов системы здравоохранения.

Согласно «Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19»¹ признаками присоединения бактериальной инфекции следует считать повышение прокальцитонина более 0,5 нг/мл, лейкоцитоз более 10 × 10⁹/л, появление гнойной мокроты. Уровень прокальцитонина крови является высокоспецифичным лабораторным маркером бактериальных осложнений COVID-19, однако имеет низкую чувствительность и высокую стоимость [10, 11]. Лейкоцитоз может сопровождать как присоединение бактериальной инфекции, так и введение глюкокортикоидов (ГКС), рекомендованных в терапии COVID-19 средней и тяжелой степени [10–13]. Результаты исследований периферической крови при некоторых заболеваниях свидетельствуют о различиях в лейкоцитарной формуле при лейкоцитозе, вызванном бактериальной инфекцией и лечением ГКC [14].

Возникновение нейтрофильного лейкоцитоза в ответ на терапию глюкокортикостероидами описано многими авторами [13, 15, 16]. Одним из основных механизмов является способность ГКС вызывать супрессию апоптоза циркулирующих нейтрофилов, тем самым приводя к снижению выработки ряда молекул клеточной адгезии (sICAM-1, sECAM-1, MAC-1, L-selectin и др.) [17]. В свою очередь уменьшение количества молекул адгезии ведет к снижению адгезионной способности лейкоцитов к эндотелию, торможению трансмиграции и тканевой инфильтрации [18]. Кроме того, описаны механизмы влияния ГКС на содержание моноцитов в периферической крови. Рядом исследователей отмечено, что применение системных ГКС может сопровождаться развитием как моноцитоза, так и моноцитопении [19] что, однако, не было рассмотрено у больных пневмонией, вызванной SARS-CoV-2.

Развитие синдрома активации макрофагов (САМ) подразумевает усиление активности моноцитов при COVID-19 в большей мере, чем при прочих иммуновоспалительных и инфекционных заболеваниях [14, 20]. В то же время получены данные, что тяжелые формы COVID-19 с выраженным САМ часто сопровождаются развитием моноцитопении, что является одним из факторов неблагоприятного прогноза [21]. Данный факт можно объяснить стремительной миграцией моноцитов в очаг воспаления, что, как следствие, приводит к снижению содержания моноцитов в системном кровотоке. Применение системных ГКС в таком случае приводит как к блокаде трансмиграции моноцитов в очаг воспаления [22], так и к стимуляции продукции их противовоспалительного пула (М2-клеток) в костном мозге [19, 23], что может приводить к увеличению количества моноцитов в периферической крови. Полученные результаты свидетельствуют о развитии абсолютного моноцитоза на фоне лечения ГКС больных среднетяжелыми формами COVID-19.

В целом, имеющиеся в литературе сведения об особенностях лейкоцитарной формулы у пациентов, страдающих новой коронавирусной инфекцией, немногочисленны и противоречивы [15].

Цель исследования — изучить особенности изменения параметров лейкоцитарной формулы периферической крови у больных коронавирусной пневмонией с лейкоцитозом на фоне лечения глюкокортикоидами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В выборочное контролируемое аналитическое исследование были включены 86 стационарных больных COVID-19 среднетяжелого течения, находящихся на лечении во временном госпитале (парк «Патриот», Московская область, Россия). Все больные были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 22 человека, у которых имелись клинические признаки бактериальной инфекции (кашель с гнойной мокротой в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом при поступлении в стационар). 2-ю группу составили 64 пациента с развившимся на фоне лечения глюкокортикоидами (дексаметазон 20 мг/сут или преднизолон 150 мг/сут, внутривенно в течение 3 дней) лейкоцитозом выше 10 × 10⁹/л без признаков бактериальной инфекции. Анализировали анамнез, симптомы заболевания, а также показатели клинического анализа крови: абсолютное количество лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов (×10⁹/л). Исследование показателей лейкоцитарной формулы проводилось на гематологических автоматических анализаторах ABX Yumizen H 500 (Франция) с разделением лейкоцитов на 5 популяций (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Численные значения анализируемых показателей каждой группы при соответствии закону нормального распределения, установленного на основании расчета W-критерия Шапиро — Уилка, представляли в виде средней арифметической (М) и стандартного отклонения (σ), в противном случае — в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Для определения статистической значимости различий количественных переменных между группами использовали U-критерий Манна — Уитни, для внутригруппового сравнения — t-критерий Уилкоксона. Сравнение качественных показателей проводили с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Расчет статистических показателей осуществляли с использованием пакетов программного обеспечения Statistica 12, Microsoft Office Excel 2016. За критический уровень значимости принимали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группы статистически не различались по возрасту и полу, сопутствующим заболеваниям, тяжести COVID-19 и уровню С-реактивного белка (СРБ). Основную часть пациентов обеих групп составляли лица среднего и пожилого возраста с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ). У всех обследованных при компьютерной томографии фиксировалось поражение легких (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестические показатели обследуемых пациентов

Table 1. Clinical and anamnestic indicators of patients examined

Показатель	1-я группа	2-я группа	p
Возраст, лет	60 (51 ; 63)	63 (58,5 ; 66)	0,57
Мужчины, n (%)	10/45,4	30/46,9	0,61
Женщины, n (%)	12/54,6	34/53,1	0,34
ИМТ, кг/м²	28,06 (24,13 ; 31,34)	29,76 (25,08 ; 32,20)	0,51
АГ, абс. (%)	14/63,6	43/67,2	0,39
СД, абс. (%)	7/31,8 %	18/28,1	0,66
Шкала NEWS, балл	5 (3 ; 6)	5 (3 ; 6)	0,82
Поражение легких по данным КТ, %	28 (25 ; 48)	32 (25 ; 46)	0,48
СРБ, мг/л	57,82 (37,72 ; 68,12)	48,18 (32,29 ; 64,68)	0,21
Лейкоциты, × 10⁹/л	13,4 (11,34 ; 14,68)	6,35 (5,03 ; 7,88)	< 0,001
Нейтрофилы, × 10⁹/л	10,13 (8,72 ; 11,04)	4,79 (3,59 ; 6,33)	< 0,001
Моноциты, × 10⁹/л	0,59 (0,50 ; 0,77)	0,71 (0,51 ; 0,86)	0,13

Примечание: ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет.

У пациентов с признаками присоединения бактериальной инфекции уровни лейкоцитов и нейтрофилов значимо (р <0,001) превышали референтные значения и показатели больных 2-й группы. Исходный показатель количества моноцитов в обеих группах не различался (рис. 1).

Рис. 1. Количество моноцитов, нейтрофилов и лейкоцитов у пациентов обеих групп до начала терапии ГКС

Примечание: * — p < 0,001.

Назначение терапии ГКС во 2-й группе не сопровождалось появлением клинических признаков бактериальной инфекции (гнойной мокроты, второй волны лихорадки). При анализе динамики показателей общего анализа крови пациентов 2-й группы после 3-дневного внутривенного применения ГКС установлено статистически значимое увеличение количества лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов. При этом уровень моноцитов у 54 (84,4%) пациентов превышал референтные значения (> 0,8 × 10⁹/л), табл. 2.

Таблица 2. Показатели клинического анализа крови пациентов 2-й группы до и после лечения глюкокортикоидами

Table 2. Complete blood count parameters in the patients of 2^nd group before and after the glucocorticoid therapy

Показатель	Исходно	4-е сутки	p <
Лейкоциты, × 10⁹/л	6,35 (5,03; 7,88)	12,54 (10,13; 14,09)	0,001
Нейтрофилы, × 10⁹/л	4,79 (3,59; 6,33)	9,71 (8,02; 11,23)	0,001
Моноциты, × 10⁹/л	0,71 (0,51; 0,86)	1,11 (0,90; 1,34)	0,001

Количественные показатели лейкоцитов и нейтрофилов у пациентов 2-й группы после лечения ГКС практически не отличались от таковых в 1-й группе. Уровень моноцитов во 2-й группе, напротив, статистически значимо превышал их уровень в 1-й группе (рис. 2).

Email: zhdanovkv.vma@gmail.com
SPIN-код: 7895-2075
Scopus Author ID: 6602691874

доктор медицинских наук профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Surveillances V. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020. Vol. 41, No. 2. P. 145–151. doi: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003
Зайцев А.А. Чернов С.А., Крюков Е.В., и др. Практический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре (предварительные итоги и рекомендации) // Лечащий врач. 2020. № 6. С. 74–79. doi: 10.26295/OS.2020.41.94.014
Teuwen L.A., Geldhof V., Pasut A., et al. COVID-19: the vasculature unleashed // Nat Rev Immunol. 2020. Vol. 20, No. 7. P. 389–391. doi: 10.1038/s41577-020-0343-0
Azkur A.K., Akdis M., Azkur D., et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19 // Allergy. 2020. Vol. 75, No. 7. P. 1564–1581. doi: 10.1111/all.14364
Миннуллин Т.И., Степанов А.В., Чепур С.В., и др. Иммунологические аспекты поражения коронавирусом SARS-CoV-2 // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 23, № 2. C. 187–198. doi: 10.17816/brmma72051
Wang J., Jiang M., Chen X., et al. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: Review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts // J Leukoc Biol. 2020. Vol. 108, No. 1. P. 17–41. doi: 10.1002/JLB.3COVR0520-272R
Lansbury L., Lim B., Baskaran V., Lim W.S. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // J Infect. 2020. Vol. 81, No. 2. P. 266–275. doi: 10.1016/j.jinf.2020.05.046
Youngs J., Wyncoll D., Hopkins P., et al. Improving antibiotic stewardship in COVID-19: Bacterial co-infection is less common than with influenza // J Infect. 2020. Vol. 81. No. 3. P. e55–e57. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.056
Crotty M.P., Akins R., Nguyen A., et al. Investigation of subsequent and co-infections associated with SARS-CoV-2 (COVID-19) in hospitalized patients // medRxiv. 2020. Vol. 2. P. 1–19. doi: 10.1101/2020.05.29.20117176
Vazzana N., Dipaola F., Ognibene S. Procalcitonin and secondary bacterial infections in COVID-19: association with disease severity and outcomes // Acta Clin Belgica Int J Clin Lab Med. 2020. P. 1–5. doi: 10.1080/17843286.2020.1824749
Зайцев А.А., Чернов С.А., Стец В.В., и др. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. Методические рекомендации // Consilium Medicum. 2020. Т. 22, № 11. С. 91–97. doi: 10.26442/20751753.2020.11.200520
Lee H. Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases // Korean J Intern Med. 2013. Vol. 28, No. 3. P. 285–291. doi: 10.3904/kjim.2013.28.3.285
Shoenfeld Y., Gurewich Y., Gallant L.A., et al. Prednisone-induced leukocytosis // Am J Med. 1981. Vol. 71, No. 5. P. 773–778. doi: 10.1016/0002-9343(81)90363-6
Martinez F.O., Combes T.W., Orsenigo F., et al. Monocyte activation in systemic Covid-19 infection: Assay and rationale // EBioMedicine. 2020. Vol. 59, No. 102964. P. 1–7. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102964
Зайцев А.А., Голухова Е.З., Мамалыга М.Л., и др. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном у пациентов с COVID-19 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2020. Т. 22, № 2. С. 88–91. doi: 10.36488/cmac.2020.2.88-91
Dubinski D., Won S.Y., Gessler F., et al. Dexamethasone-induced leukocytosis is associated with poor survival in newly diagnosed glioblastoma // J Neurooncol. 2018. Vol. 137, No. 3. P. 503–510. doi: 10.1007/s11060-018-2761-4
Liles W.C., Dale D.C., Klebanoff S.J. Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils // Blood. 1995. Vol. 86, No. 8. P. 3181–3188.
Burton J.L., Kehrli M.E., Kapil S., et al. Regulation of l-selectin and CD18 on bovine neutrophils by glucocorticoids: effects of cortisol and dexamethasone // J Leukoc Biol. 1995. Vol. 57, No. 2. P. 317–325. doi: 10.1002/jlb.57.2.317
Ehrchen J.M., RothJ., Barczyk-Kahlert K. More Than Suppression: Glucocorticoid Action on Monocytes and Macrophages // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2028. doi: 10.3389/fimmu.2019.02028
Gómez-Rial J., Rivero-Calle I., Salas A. Role of Monocytes/Macrophages in COVID-19 Pathogenesis: Implications for Therapy // Infect Drug Resist. 2020. No. 13. P. 2485–2493. doi: 10.2147/IDR.S258639
Qin C., Zhou L., Hu Z., et al. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China // Clin Infect Dis. 2020. Vol. 71. No. 15. P. 762–768. doi: 10.1093/cid/ciaa248
Solinas C., Perra L., Aiello M., et al. A critical evaluation of glucocorticoids in the management of severe COVID-19 // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. No. 54. P. 8–23. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.06.012
Liu B., Dhanda A., Hirani S., et al. CD14++CD16+ Monocytes Are Enriched by Glucocorticoid Treatment and Are Functionally Attenuated in Driving Effector T Cell Responses // J Immunol. 2015. Vol. 194, No. 11. P. 5150–5160. doi: 10.4049/jimmunol.1402409
Соломай Т.В., Семененко Т.А., Филатов Н.Н., и др. Реактивация инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (Herpesviridae: Lymphocryptovirus, HHV-4) на фоне COVID-19: эпидемиологические особенности // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, № 2. С. 152–161. doi: 10.36233/0507-4088-40
Блинов Д.В., Акарачкова Е.С., Орлова А.С., и др. Новая концепция разработки клинических рекомендаций в России // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019. Т. 12, № 2. С. 125–144. doi: 10.17749/2070-4909.2019.12.2.125-144

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Количество моноцитов, нейтрофилов и лейкоцитов у пациентов обеих групп до начала терапии ГКС

Скачать (190KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Количество моноцитов периферической крови в исследуемых группах

Скачать (261KB)

Метаданные

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация

Имя пользователя
Пароль
Запомнить меня

Забыли пароль?	Регистрация