Воспалительная реакция и пути ее коррекции при формировании ответа организма на воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды

Полный текст

В процессе жизнедеятельности человек находится во взаимодействии с окружающей средой и контактирует с флогогенными агентами различной природы: биологической, химической и физической. В результате ответной реакции организма на их действие активируются как адаптивные реакции, сопровождающиеся формированием необходимого уровня защиты к тому или иному воздействию, так и патологические процессы, приводящие к нарушению структуры и функции органов, гибели клеток и развитию заболеваний соматической, инфекционной, аллергической или иной природы.

Согласно имеющимся сведениям, предиктором или пусковым механизмом развития патологического процесса при воздействии на организм какого-либо фактора (группы факторов) окружающей среды, вне зависимости от его природы, является воспалительная реакция в виде местного и генерализованного патофизиологического процесса, возникающего в ответ на действие патогенного раздражителя или повреждение. Данный комплекс реакций направлен на поддержание гомеостаза, устранение продуктов, а если возможно, то и агентов повреждения, и восстановление тканей в зоне повреждения [1–3].

Несмотря на то, что воспалительный ответ (его интенсивность, уровень формирования, локализация) зависит от природы поражающего фактора, механизмы его формирования и развития во многом схожи, и могут быть представлены следующим алгоритмом: 1) рецепторы клеточной поверхности распознают воздействующие стимулы; 2) активируются воспалительные пути; 3) высвобождаются воспалительные маркеры; 4) рекрутируются воспалительные клетки [4].

Ключевыми факторами, обеспечивающими координацию процессов формирования воспалительной реакции, являются: индукторы, сенсоры, медиаторы и эффекторы воспаления, каждый из которых отвечает за свой компонент реакции. Индукторы инициируют воспалительную реакцию и активируют специализированные сенсоры (датчики), которые, в свою очередь, способствуют выработке соответствующих медиаторов. Медиаторы инициируют изменения функционального состояния тканей и органов эффекторов воспаления, тем самым способствуя их адаптации к условиям, предопределившим появление самих индукторов воспаления [5]. Вместе с тем в основе развития воспалительной реакции лежат альтерация, сосудистые реакции, экссудация, фагоцитоз и пролиферация [6].

Первичным звеном развития воспалительной реакции является распознавание действующего фактора, отдельных его компонентов или генерируемых ими сигналов, ассоциированных с вызываемым повреждением, способствующим активации врожденного иммунитета, и формированию адаптивного иммунитета [7–10]. Перечень таких сигнальных молекул постепенно уточняется и включает, в настоящее время, в себя антиген-ассоциированные молекулы (pathogen-associated molecular pattern — PAMPs) и молекулы антигенов, ассоциированных с повреждением (damage-associated molecular pattern — DAMPs).

К первой группе относятся высококонсервативные структуры, присущие биопатогенам, включая липиды, белки, нуклеиновые кислоты, в частности, липополисахариды (ЛПС), липотейхоевую кислоту (lipoteichoic acid — LTA), пептидогликаны, бактериальную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) вирусов, и т. д. [8]. Применительно к биологическому фактору распознавание антиген-связанных структур осуществляется преимущественно Toll-подобными рецепторами (TLRs). Так в распознавании ЛПС участвуют TLR 1, 2 и 4 типа, флагеллина — TLR 5 типа, одноцепочечных образований — TLR 7 и 8 типа, двуцепочечных РНК — TLR 3 типа и бактериальных ДНК (не метилированных CpG-динуклеотидов) — TLR 9 типа [8, 11, 12]. Упомянутые процессы осуществляются либо на поверхности клеток, либо внутри везикул, что составляет основу дифференцированного распознавания и реагирования на специфические лиганды и несет информацию о природе биопатогена и его «опасности» для организма [8, 11, 12].

Вторую группу составляют экзогенные молекулы, которые выделяются клетками при действии стресс-факторов или при повреждении, и являются продуктами жизнедеятельности клеток хозяина, а именно, белки теплового шока, кристаллы мочевой кислоты, амфотерин (high-mobility group protein B1 — HMGB1), белки S100, сывороточный амилоид А и продукты пуринового метаболизма. Они определяются такими рецепторами DAMPs как TLR, рецепторами конечных продуктов гликирования (receptor advanced glycation end products — RAGE) и пуринэргическими рецепторами [9, 10, 12, 13]. Распознавание PAMPs и DAMPs приводит к активации сигнальных путей и экспрессии факторов транскрипции — ядерного фактора-каппа В (NF-kB), AP-1, а также интерферонрегулирующих факторов (ИРФ), результатом чего является увеличение продукции цитокинов [12, 14].

Ключевыми провоспалительными цитокинами, выделяемыми при формировании воспалительной реакции, являются фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Они способствуют инициации миграционной активности иммунокомпетентных провоспалительных клеток (резидентных микро- и макрофагов), что играет существенную роль в прогрессировании воспалительной реакции, например, изменении клиренса биоагентов и развитии лихорадочной реакции [15]. Вместе с тем дисрегуляция продукции провоспалительных цитокинов достаточно часто ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями.

Антигенпрезентирующие клетки (АПК) — макрофаги, дендритные клетки, моноциты являются основными провоспалительными иммунными клетками. Многочисленные подтипы этих клеток рассеяны по всем тканям организма, образуя своеобразную сеть, которая способствует определению как самих патогенов, так и ассоциированных с ними повреждений [16]. В процессе развития воспалительной реакции в антигенпрезентирующих клетках индуцируются ко-стимулирующие лиганды и происходит экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов, необходимых для оптимальной активации Т-лимфоцитов и увеличения их миграционной способности в очаг воспаления. В последнее время стало понятным, что некоторые клетки врожденного иммунитета в процессе существования «перепрограммируются», следствием чего является изменение врожденной воспалительной реакции в сторону ее усугубления. При этом «перепрограммированию» подвергаются как клетки фагоцитарной системы, так и антиген-специфические Т- и В-клетки, обладающие иммунологической памятью [17, 18].

Механизмы врожденного иммунитета особенно важны на этапе инициации воспалительной реакции, а адаптивного иммунитета — на этапе ее прогрессирования. Разрешение воспаления осуществляется посредством объединения компонентов обеих вышеупомянутых систем. При этом эффективность разрешения воспаления во многом определяется функциональным состоянием фагоцитов и лимфоцитов, а также свойствами самого воздействующего фактора. Как было отмечено, несмотря на важную роль процессов воспаления в поддержании гомеостаза, в случае чрезмерной выраженности и/или длительности воспалительная реакция может приобретать характер патологического процесса. Так, при невозможности достигнуть полного разрешения, воспаление может перейти в хроническую стадию. Подобное явление может иметь место при хронических инфекциях, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, а также иных хронических воспалительных патологиях. К настоящему времени установлено, что нарушение механизмов активации, поддержания и разрешения воспалительной реакции лежит в основе как синдрома системной воспалительной реакции, так и хронического системного воспаления, сопровождающего развитие сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2-го типа, нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза, рака и др.

Персистенцией воздействующих факторов на организм обусловлено и постоянное стимулирование иммунных компонентов, прежде всего Т-лимфоцитов, поддерживающее их в состоянии синтеза и секреции провоспалительных цитокинов. Данная ситуация при определенных условиях может привести к истощению функционального статуса Т-клеток и их неэффективному ответу на повреждающий стимул, способствуя прогрессированию патологического процесса либо сопровождающей его воспалительной реакции. Подобные изменения характерны для периодически обостряющихся хронических заболеваний или патологических состояний, формирующихся у людей пожилого возраста [19].

Выраженность и уровень формирования воспалительной реакции в ответ на воздействие флогогенного фактора зависит от его биологической активности, сродства к тканям живого организма и реактивности самого организма. Существенная роль также отводится функциональному состоянию компонентов врожденного иммунитета, поскольку именно от него зависит быстрое перемещение иммунных клеток к местам антигенного повреждения и воспаления посредством продукции цитокинов и хемокинов (малых белковых молекул, вовлекаемых в межклеточное взаимодействие и перемещение) [7]. Именно фазность образования и экспрессии цитокинов, факторов хемотаксиса и молекул адгезии обусловливает хронобиологические закономерности развития воспалительного процесса [1].

Общеизвестно, что флогогенные факторы (микроорганизмы, токсины, радионуклиды и др.) при взаимодействии с макроорганизмом дают толчок развитию ответной реакции, которая носит двухуровневый характер: местный и генерализованный. На местном уровне резидентные клетки активизируются к продукции биологически активных веществ, в том числе провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые с кровотоком распределяются по всему организму и способствуют формированию генерализованной реакции, следствием которой может быть либо прогрессирование воспалительной реакции в гипервоспаление, либо постепенное разрешение, связанное с прекращением воздействия неблагоприятного фактора. В этом аспекте ключевую роль играют компоненты гуморальной составляющей врожденного иммунитета. К их числу относят систему комплемента, лизоцим, дефензины, муцины, лектины, кателицидины и липокалин [20–22]. В частности, система комплемента, представляющая собой биохимический каскад, направлена на идентификацию и опсонизацию, в основном, факторов биологической природы (бактерий, вирусов, грибов, простейших и др.). В результате чего чувствительность вышеуказанных факторов к фагоцитозу повышается, они эффективно поглощаются АПК и в иммуногенной форме доставляются к иммунокомпетентным клеткам. Помимо этого, АПК выполняют роль «мусорщиков», удаляя апоптотические клетки организма, сами повреждающие агенты, а также напрямую пораженные ими клетки макроорганизма. Более того, некоторые из гуморальных факторов врожденного иммунитета (компоненты комплемента и липокалин-2) характеризуются полифункциональностью и способны усиливать воспалительный ответ, вызванный резидентными иммунными клетками под влиянием поражающих факторов [23, 24]. В течение определенного времени (от нескольких минут до нескольких часов) под воздействием патологического агента запускается воспалительная транскрипционная программа в клетках врожденного иммунитета (макрофагах и дендритных клетках), в результате чего они продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, хемокинов, биогенных аминов и эйкозаноидов, которые индуцируют аналогичное состояние в клетках окружающих тканей. Провоспалительные цитокины и активированный комплемент продуцируются в ответ на антиген и способствуют задействованию дополнительных иммунных клеток врожденного иммунитета, а именно, нейтрофилов, NK-клеток (natural killer cells, натуральные киллеры) и моноцитов. Привлекаемые в зону повреждения клетки воспаления окружают поврежденный участок или пораженные клетки и выделяют провоспалительные цитокины, включая ФНО, ИЛ-6, интерлейкин-12 (ИЛ-12) и интерфероны (ИФН) I и II типов. Нейтрофилы также выделяют ДНК-сети для ловушки свободных внеклеточных патогенов, а NK-клетки осуществляют лизис пораженных антигеном клеток хозяина. Активированные цитокинами АПК трансформируют патологический агент до иммуногенной формы и представляют его клеткам адаптивного иммунитета для формирования иммунного ответа, способствуя тем самым его удалению. Если перечисленные компоненты врожденного и адаптивного иммунитета эффективно осуществляют контроль развития биологического отклика на действие поражающего фактора (факторов), то вызванное повреждение будет устранено.

Таким образом, активация воспаления в процессе воздействия на организм биологического фактора в основном реализуется через непосредственное взаимодействие биоагента с клетками врожденного иммунитета и активацию синтеза и секреции ими гуморальных компонентов — основы воспалительной реакции. При взаимодействии с рецепторным аппаратом клеток, участвующих в формировании воспалительной реакции (в основном клетками фагоцитарной системы), биоагент инициирует ответную воспалительную реакцию, которая является защитной, но может приобрести патологический характер. Это во многом определяется активностью как самого биоагента, так и состоянием компонентов иммунной системы. Однако, вследствие дисрегуляции перечисленных процессов, носящих сложный патофизиологический характер, возможно развитие синдрома высвобождения цитокинов (гиперцитокинемии, или «цитокинового шторма»), синдрома системной воспалительной реакции и септического шока [25–28]. Среди цитокинов, вовлеченных в формирование указанных состояний, следует отметить: ИЛ-1, -6, -8, -10, ФНО и ИФН-γ. Первоначально явления гиперцитокинемии «цитокинового шторма» изучались как проявление неблагоприятного побочного эффекта иммунотерапии с использованием моноклональных антител [27–29]. Однако в настоящее время данный феномен занимает все больше внимания как фактор усугубления патологического процесса при вирусных инфекциях, в первую очередь гриппа, гемаррогической лихорадки Эбола, ближневосточном респираторном синдроме и новой коронавирусной инфекции — COVID-19 [30–33]. Отмечено, что у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, уровень провоспалительных цитокинов положительно коррелирует с тяжестью заболевания, а «цитокиновый шторм» является одной из основных причин развития острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности и гибели пациентов [31–33].

Возникновение синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) отмечено и при воздействии ионизирующих излучений (ИИ) [34, 35]. При лучевой терапии проявления СВЦ характеризовались увеличением почти в 10 раз уровней ИЛ-6 и ФНО с возникновением таких клинически значимых симптомов, как лихорадка, тахикардия, гипотензия, отдышка, сыпь и др. [34, 35]. Формированию постлучевой воспалительной реакции придается особое внимание в контексте неблагоприятных побочных эффектов радиотерапии, ее роли в радиационном канцерогенезе и радиационно-индуцированной нестабильности генома [36–38]. Широкое использование лучевой терапии и необходимость минимизации рисков возникновения неблагоприятных последствий облучения для здоровья человека обуславливают важность исследований по выявлению роли воспалительной реакции в повреждении здоровых тканей и радиорезистентности опухолей [1]. Вместе с тем в настоящее время интерес специалистов к механизмам развития воспалительной реакции при воздействии ИИ, а также путям ее коррекции обусловлен кроме всего прочего необходимостью разработки новых стратегий лечения COVID-19 и вызываемой ею полиорганной недостаточности. Сравнительный анализ клинической картины лучевого поражения и симптомов COVID-19, проведенный C.I. Rios et al. [39], позволил вывить их сходство, проявляющееся в развитии системной воспалительной реакции, нарушении кроветворения (в первую очередь снижении количества лимфоцитов), развитии диспепсических расстройств (тошноты, рвоты, диареи), повреждении сосудов, легких, почек и т. д. При этом авторами отмечено, что общие черты, присущие поражениям, вызванным COVID-19 и воздействием ИИ, проявляются не только на системном, но и на молекулярно-клеточном уровне.

Как известно, воздействие ИИ приводит к повреждению генетического аппарата клетки с формированием одно- и/или двуцепочечных разрывов ДНК, образованию активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА), развитию оксидативного стресса и широкому спектру других структурных и функциональных изменений в клетке и организме в целом. Хотя в клетке существует высокоэффективная система репарации повреждений ДНК, а продолжительность радиационно-химических процессов составляет микросекунды, каскад реакций, запущенных данными событиями, носит долговременный характер [40]. Вместе с тем не все повреждения ДНК могут быть устранены, и в результате облучения часть клеток гибнет при невозможности завершить митоз («митотическая катастрофа)» или в результате апоптоза, некроза, старения, аутофагии [41, 42]. Нарушение системы межклеточных взаимодействий, сопровождающее гибель клеток, выделение «сигнальных молекул», а также индуцированное облучением нарушение баланса активности про- и антиоксидантных систем (образование избыточного количества свободных радикалов, в том числе активных форм кислорода) является значимым для иммунной системы событием, инициирующим увеличение числа макрофагов и Т-лимфоцитов [36–38, 42]. Дальнейшее развитие радиационно-индуцированной воспалительной реакции реализуется макрофагами через цитокиновые и хемокиновые сети с вовлечением в реализацию ответа других иммунных клеток [37]. Важное значение в данном процессе (впрочем, как и при воздействии биопатогенов) отводится цитокинам (ИЛ-1, -2, -6, -8, -33, ФНО-α, трансформирующему фактору роста-β (ТФР-β) и ИФН-γ) [38]. Кроме того, функционально активные макрофаги способствуют поддержанию высокого уровня АФК и АФА, про- и антиоксидантов, что, на фоне уже имеющегося дисбаланса окислительно-восстановительных процессов, способствует пролонгации воспалительной реакции и потенцированию цитогенетических нарушений [36, 37].

Таким образом, при всей схожести механизмов воспалительной реакции, развивающейся после воздействия биопатогенов (в том числе вируса SARS-CoV-2) и ИИ, имеются и различия, которые в основном затрагивают процессы ее активации. Безусловно, природа воздействующего фактора имеет определяющее значение, однако ИИ влияют непосредственно на клетки организма, повреждая их и способствуя выделению «сигнальных» биологически активных веществ, инициирующих гибель других клеток. Далее развиваются аутоиммунные процессы, которые и дают толчок к инициации воспалительной реакции. В то же время, инфекционные агенты влияют на клетки через взаимодействие с их рецепторным аппаратом, давая толчок к формированию и активации реакции воспаления. Другими словами, биоагенты при попадании в организм практически сразу вызывают формирование воспалительной реакции, выраженность которой зависит от антигенных свойств биоагента.

При изучении провоспалительных эффектов токсинов отмечены их особенности по сравнению с действием ИИ или биопатогенов, в первую очередь в пусковых механизмах воспалительной реакции. При этом токсины первоначально, как и биопатогены, действуют на барьерные системы организма и его клеточные структуры, следствием чего является цитотоксический эффект, разрушение клеток, выход в окружающую среду биологически активных субстанций и последующий запуск воспалительной реакции. Среди патологических изменений, которые развиваются вслед за попаданием токсина в организм, отмечают в месте входных ворот массивную нейтрофильную инфильтрацию, периваскулярный отек и отек ткани, разрушение фибриновых волокон, геморрагии и диффузный массивный клеточный некроз, что в конечном итоге является пусковым механизмом специфического патологического процесса и выраженной воспалительной реакции [43].

Один из основных путей поступления токсикантов в организм — ингаляционный. Возникновение воспалительных процессов в легких инициируют вещества, относящиеся к самым разным классам токсичных химических веществ, будь то сигаретный дым (содержащий в своем составе ацетальдегид, цианистый водород, ацетон и т. д.), микотоксины и/или высокотоксичные вещества типа рицина [44]. Так, экспериментально установлено, что при ингаляции рицина его цитотоксическое действие обусловлено провоспалительным «цитокиновым штормом» (вследствие массивной нейтрофильной инфильтрации), увеличением сосудистой проницаемости, ингибированием синтеза белка, повреждением рибосом, апоптозом и некрозом эпителиальных клеток дыхательных путей и макрофагов [44, 45]. При изучении механизмов рицин-опосредованной экспрессии провоспалительных цитокинов на культуре макрофагов мыши было выявлено, что данный процесс реализуется через связывание токсина с рецепторами TLR 4 и последующей активацией NF-kB [46, 47].

Установлено, что эпителиальные клетки дыхательных путей выполняют как барьерную (за счет секреции слизи, задерживающей вредные вещества), так и иммуногенную функции (за счет выделения медиаторов воспаления и факторов роста). В острую фазу воспаления нейтрофилы мигрируют в легкие и продуцируют АФК, протеазы и ряд других ферментов, которые, с одной стороны, способствуют нейтрализации токсических веществ, а с другой — вызывают повреждение альвеол [44]. Воспалительная реакция, вызванная однократным воздействием токсикантов в низких дозах, будет разрешена с благоприятным исходом, тогда как в случае многократных повторов вероятно возникновение устойчивого воспалительного процесса, сопровождающегося развитием хронической обструктивной болезни легких [44].

При воздействии токсинов в формировании ответной реакции на антиген, равно как и воспалительной реакции другой этиологии, участвуют различные биомаркеры и клеточные механизмы стресс-реакции. В результате изменения функционального состояния формируются сигналы, которые участвуют в реализации нескольких клеточно-сигнальных путей, способствующих возникновению полиорганных ответов. Эти сигналы запускают процессы воспаления и повреждения клеток хозяина как следствие аутоиммунного ответа. Такими сигнальными путями являются:

• риботоксин-стрессорный путь (при воздействии токсинов происходит активация провоспалительного сигнального стрессового пути, именуемого ribotoxic stress response). Основа функционирования — активация протеинкиназ JNK (c-Jun N-terminal kinases, c-Jun N-концевая киназа) и p38, которые увеличивают продукцию провоспалительных цитокинов и апоптоз-опосредованную клеточную гибель;
• путь, связанный с NF-kB — дополнительный сигнальный путь в стрессорном ответе к токсинам, результатом которого также является активация провоспалительных генов;
• путь, ассоциированный с провоспалительными цитокинами и медиаторами повреждения, — при воздействии токсикантов, особенно при их ингалировании в легкие, происходит активация массивного воспалительного ответа в легочной ткани.

Посредством инфламмасом NALP3 увеличивается интенсивность процесса превращения про-ИЛ-1β в активную форму ИЛ-1β с задействованием каспазы-1, а также усиливается нейтрофильная инфильтрация и выраженность опосредованного воспалением процесса разрушения легочной ткани. В результате действия токсикантов, наряду с ИЛ-1β, происходит выделение других провоспалительных медиаторов и цитокинов. В частности, имеет место выделение ФНО-α — основного медиатора нейтрофил-зависимой сосудистой гиперпроницаемости и ИЛ-6, индуцирующего острофазный ответ. При этом, особенно в первые 6 ч после воздействия, ИЛ-6 идентифицируется как ранний биомаркер повреждения тканей в месте воздействия токсиканта и как предиктор морбидности и смертности. Помимо провоспалительных цитокинов, в этих реакциях принимают участие секреторная фосфолипаза А2, сосудистый эндотелиальный фактор, матриксная металлопротеиназа-9 и ксантиноксидаза. Следствием их действия является отек поврежденной ткани, изменение клеточной структуры и апоптоз.

Таким образом, основанием для развития воспалительной реакции в условиях воздействия токсикантов (в отличие от биопатогенов) является их цитотоксическое действие, особенно в месте первичного контакта, предопределяющее дальнейшее развитие генерализованного процесса. Разрушение клеток является толчком к активации факторов воспаления, развитию воспалительной реакции и формированию патологического состояния. В определенной степени это может быть сходно с действием ИИ, поскольку облучению одновременно подвергаются различные ткани и органы макроорганизма, тем самым обеспечивая генерализацию процесса. В меньшей степени можно найти сходство в развитии воспаления с воздействием биопатогенов, однако и в этом случае развитие воспалительного процесса развивается с входных ворот инфекции, местных изменений, приводящих впоследствии к генерализации процесса, однако интенсивность изменений нарастает медленнее в сравнении с воздействием токсикантов.

В целом воспалительная реакция на любое антигенное воздействие имеет определенную программу реализации и характеризуется активацией воспалительных механизмов, синтезом и секрецией провоспалительных цитокинов и медиаторов клеточного повреждения, которые воздействуют на клетки макроорганизма, приводя к изменению их структуры и, в конечном итоге, к апоптозу. Отличия в воспалительной реакции характеризуются преимущественно специфичностью начальных проявлений воздействия, что зависит от природы антигена, а именно от того, каким образом сигнал от места воздействия попадет к воспалительным клеткам. Что наиболее наглядно демонстрируют механизмы взаимодействия с биопатогенами, которые могут непосредственно при попадании в организм взаимодействовать с клетками воспаления и инициировать воспалительную реакцию.

Общность механизмов развития воспалительной реакции при воздействии факторов различной природы дает основание полагать, что пути фармакологической профилактики и коррекции нарушений структуры и функций органов и (или) систем, вызванных воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды биологической, радиационной и химической природы, так же могут быть в определенной степени универсальны. Правомерность такого заключения подтверждается данными C.I. Rios et al. [39] о перспективности применения лекарственных средств, обладающих радиозащитными (радиомитигирующими) свойствами, при лечении пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2.

Номенклатура фармакологических препаратов, способных снизить чрезмерную выраженность воспалительной реакции, вызванной воздействием на человека различных антигенов и/или неблагоприятных факторов окружающей среды, достаточно обширен. Фактически, контроль воспалительной реакции возможен посредством воздействия на все ответственные за ее развитие компоненты: индукторы, сенсоры, медиаторы и эффекторы воспаления [5]. Так, наряду с традиционными противовоспалительными средствами (стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства и др.) все большее внимания уделяется изучению возможности применения фармакологически активных веществ, способных взаимодействовать непосредственно с рецепторами распознавания образов или блокировать патогенетические звенья развития чрезмерной воспалительной реакции. Действие этих средств направлено на ингибирование провоспалительных цитокинов, митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), медиаторов повреждения, риботоксичного стрессового ответа, редуктивной активации и проч. [1, 18, 39, 44, 48, 49].

В настоящее время применение кортикостероидов является широко используемым в клинической практике вариантом иммуномодулирующей терапии, доказавшей свою эффективность при коррекции воспалительных процессов различного генеза, в том числе синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного вирусами гриппа, SARS-CoV-2 и Т-клеточной терапии рака [28, 31–33, 50]. Результаты исследований свидетельствуют, что применение кортикостероидов при лечении пациентов, страдающих COVID-19, способствовало снижению температуры, улучшению оксигенации крови, сокращению сроков выздоровления и смертности [28, 31–33]. Тем не менее врачи отмечают ряд сложностей с выбором тактики применения кортикостероидов (времени начала введение препаратов, продолжительность применения и используемые дозы), определявших угрозу возникновения вторичных бактериальных инфекций [31–33, 51].

Как указывалось, иммунопатогенез воспалительных реакций обусловлен высоким уровнем ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, поэтому объяснима клинически доказанная целесообразность использования при лечении воспалительных заболеваний препарата «Анакинра», ингибирующего процесс связывания ИЛ-1α и ИЛ-1β со своими рецепторами [52]. Установлено, что данный препарат эффективен при терапии целого ряда заболеваний: подагре, ревматоидном артрите (РА), диабете 2-го типа, атеросклерозе и, что крайне важно, способствует снижению смертности пациентов, страдающих цереброваскулярной болезнью, при сепсисе и тяжелой пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [31–33, 52, 53]. Кроме того, результаты исследований, проведенных на мышах (на модели локального облучения верхней части груди и шеи в дозе 14 Гр), показали, что препарат при введении непосредственно после облучения и далее в течение 2 нед уменьшает выраженность радиационно-индуцированной воспалительной реакции в кровеносных сосудах через снижение уровня экспрессии таких медиаторов воспаления, как хемокины Ccl2 и Ccl5 [54]. Анализ результатов исследования позволил авторам сделать вывод о необходимости оценки эффективности применения антагонистов рецепторов ИЛ-1 как метода лечения вызванных лучевой терапией сосудистых осложнений и трудно поддающихся терапии хронических воспалительных процессов [54].

Перспективность использования ингибиторов ИЛ-1, ИЛ-6 или ФНО-α (наиболее ранних провоспалительных цитокинов) в целях направленного воздействия на воспалительные процессы подтверждена не только при терапии поражений, вызванных воздействием ИИ или биопатогенов, но и при моделировании интоксикации рицином [43, 44]. Применение антагониста ИЛ-1 — препарата «Анакинра» значительно снижало уровень экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 или ФНО-α в легких мышей, подвергнутых интоксикации рицином в аэрозольной форме, а также способствовало уменьшению выраженности застойных явлений в сосудах, деструкции альвеол и накопления нейтрофилов в дыхательных путях [45].

Фармакологическим средством, препятствующим связыванию ИЛ-6 с рецепторами, является тоцилизумаб [28]. Он предназначен для лечения артрита, тем не менее опыт клинического применения выявил целесообразность его применения при тяжелых случаях цереброваскулярной болезни, в том числе при COVID-19 [31–33, 51]. Отмечено, что введение тоцилизумаба позволяло в течение нескольких дней нормализовать у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, температуру тела, уровень оксигенации крови и гематологические показатели [51].

Существенная роль в формировании и усугублении патологических процессов при развитии воспалительной реакции безусловно отводится ФНО — цитокину, обладающему плейотропным действием и экспрессируемому различными типами иммунных клеток. Данные различных авторов свидетельствуют, что ингибиторы ФНО могут применяться при терапии воспалительных заболеваний кишечника, псориазе и РА, однако их влияние на течение септического процесса оказалось незначительным [27, 29].

Есть основания полагать, что ряд нежелательных эффектов, связанных с неспецифическим угнетением иммунитета при применении противовоспалительных средств, может быть устранен в случае направленного действия на механизмы формирования воспалительной реакции при применении антагонистов рецепторов распознавания образов, в частности, TLR. Данный эффект может достигаться 2 основными способами: ингибированием связывания лигандов с соответствующими TLR или блокирование внутриклеточных сигнальных путей. Хотя большинство антагонистов TLR находится только на стадии доклинического или клинического изучения, их дальнейшее применение для коррекции аутоиммунных и аутовоспалительных расстройств считается весьма перспективным [8, 55].

Среди многообещающих направлений в терапии воспалительных процессов и «цитокинового шторма» следует отметить результаты исследований, посвященных изучению путей снижения выработки цитокинов и хемокинов за счет активации рецепторов сфингозин-1-фосфата (sphingosine-1-phosphate — S1P) [27, 56–60]. В иммунной системе S1P обладают плейотропным действием, участвуя в реализации таких функций, как пролиферация и миграция клеток, перестройка цитоскелета, адгезия и регуляция воспалительных процессов [56]. Исследования, посвященные изучению иммунных реакций in vivo, опосредованных вирусом гриппа, позволили установить, что у животных применение аналога сфингозина (препарата «AAL-R») значительно ослабляло высвобождение цитокинов и хемокинов, в то время как выработка, кинетика и количество антител, а также активность Т-клеток не нарушались [57]. Кроме того, применение препарата значительно (более чем на 60%) увеличивало выживаемость мышей, инфицированных вирусом гриппа, по сравнению с группой животных, которым вводили плацебо [58].

При изучении механизмов действия агонистов рецепторов сфингозин-1-фосфата-1 (S1P₁R) установлено, что угнетение процессов формирования «цитокинового шторма» при вирусной инфекции происходит за счет ингибирования каскада реакций, регулируемых молекулой-адаптером MyD88, и не зависит от TLR 3 или TLR 7 опосредованных сигнальных путей [59]. Характеризуя потенциальную роль агонистов S1P₁R как средств коррекции воспалительных процессов при формировании ответа организма на воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды, следует отметить результаты исследований, полученные на модели облучения грудной клетки [60]. При гистологическом исследовании установлено, что профилактическое введение препаратов «FTY720» и «SEW-2871» мышам, подвергнутым однократному облучению грудной клетки в дозе 20 Гр, значимо снижало у них выраженность радиационно-индуцированного повреждения легких. Это позволило сделать вывод о перспективности дальнейшего изучения роли сфингозин-1-фосфата и его аналогов в развитии постлучевой патологии легких. Выявленные иммуномодулирующие свойства агонистов S1P₁R позволяют рассматривать их как потенциальные средства терапии осложнений и «цитокинового шторма» при воспалительных процессах [56], гриппе [50], COVID-19 [61]. Так, D.R. Tasat и J.S. Yakisich [62] предложили использовать при лечении пациентов, страдающих COVID-19, финголимод, являющийся аналогом сфингозина (S1P₁) и рекомендованный для лечения рассеянного склероза. При этом авторы отмечают, что финголимод, действуя как ингибитор «полицитокинов — панцитокинов», может оказывать более благоприятные эффекты на течение и исход заболевания по сравнению с селективными ингибиторами цитокинов.

Представленные стратегии коррекции процессов развития воспалительной реакции при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды являются лишь кратким изложением возможных путей иммуномодулирующей терапии, но позволяют в общих чертах охарактеризовать разнонаправленность исследований, проводимых в данной области. Вместе с тем следует признать, что воспалительная реакция организма на неблагоприятное воздействие развивается еще до значимых патологических изменений, поэтому применение описанных средств, вероятно, следует начинать как можно в более ранние сроки от момента воздействия, с одномоментным использованием специфических для каждого из флогогенных факторов средств профилактики и лечения (антибиотики, противовирусные средства, противопаразитарные средства и т. д.).

Таким образом, можно сформулировать следующие положения:

• механизмы формирования воспалительной реакции рассматриваются с позиции традиционных представлений о типовом патологическом процессе, однако существующие различия обусловлены особенностями ее инициации при распознавании сигналов экзогенного и эндогенного происхождения;
• дисрегуляция механизмов развития воспалительной реакции при воздействии факторов биологической, физической и химической природы может быть связана с процессами, не являющимися результатом непосредственного воздействия самих факторов;
• развитие структурно-функциональных нарушений, обусловленных различными по природе неблагоприятными факторами окружающей среды, может быть ослаблено путем воздействия на индукторы, сенсоры и медиаторы воспалительной реакции, а также эффекторы воспаления.

Об авторах

Денис Борисович Пономарев

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: gniiivm_2@mil.ru
SPIN-код: 3745-5748

кандидат биологических наук

Россия, Санкт-Петербург

Александр Валентинович Степанов

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ

Email: gniiivm_2@mil.ru
ORCID iD: 0000-0002-1917-2895
SPIN-код: 7279-7055

доктор медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Викторович Ивченко

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: gniiivm_2@mil.ru
ORCID iD: 0000-0001-5582-1111
SPIN-код: 5228-1527

доктор медицинских наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Алексей Борисович Селезнёв

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ; Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: gniiivm_2@mil.ru
ORCID iD: 0000-0003-4014-3973
SPIN-код: 7853-3773

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Василий Яковлевич Апчел

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; Российский государственный педагогический университет имени А.И. Герцена Минобрнауки России

Email: gniiivm_2@mil.ru
ORCID iD: 0000-0001-7658-4856
SPIN-код: 4978-0785
Scopus Author ID: 6507529350
ResearcherId: Е-8190-2019

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы