Ингаляционные антибиотики в терапии бронхолегочной инфекции

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Представлен анализ современной ситуации в лечении инфекции нижних отделов дыхательных путей при помощи ингаляционных антибиотиков. Рассматриваются сведения о патофизиологии, особенностях возбудителей бронхолегочной инфекции у больных, страдающих муковисцидозом, нозокомиальной пневмонией, хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазами различной этиологии. Обсуждаются преимущества и место ингаляционных антибиотиков в лечении этой категории больных. Установлено, что острые и хронические инфекционные заболевания нижних дыхательных путей нередко являются причиной тяжелых заболеваний человека и одной из ведущих причин инфекционной летальности во всем мире. Раннее начало адекватной антибактериальной терапии, особенно у больных со склонностью к хронизации воспалительного процесса, улучшает прогноз заболевания. Однако смертность и резистентность возбудителей у данной категории пациентов остаются высокими. Традиционная пероральная или парентеральная антибиотикотерапия не позволяет добиться бактерицидной концентрации в легких. Увеличение дозировок и сочетание антибиотиков повышает вероятность их токсического эффекта, риск суперинфекции и возрастания резистентности, вызывает нежелательные явления. Ингаляции антибиотиков позволяют создавать более высокие концентрации непосредственно в очаге поражения и тем самым эффективно воздействовать на возбудителей инфекционного процесса, одновременно минимизируя потенциальную системную токсичность. Большая площадь поверхности альвеол и тонкий эпителиальный слой обеспечивают благоприятную среду для осаждения ингаляционных лекарственных препаратов. Острая и хроническая грамотрицательная бронхиальная инфекция, вызываемая определенными видами условнопатогенных микроорганизмов, обусловливает хроническое воспаление, которое приводит к ремоделированию воздухоносных путей, повреждению местных защитных механизмов, дальнейшему персистированию респираторных патогенов, формированию полирезистентности к антибиотикам. В этих случаях использование ингаляционных форм антибиотиков имеет существенные преимущества по эффективности действия, стабилизирует функцию легких, снижает частоту госпитализаций, что повышает качество жизни, потребность в системной антибактериальной терапии, уменьшает риск развития побочных явлений, снижает стоимость лечения. Результаты работы могут быть полезны как терапевтам, так и пульмонологам.

Полный текст

Острые и хронические инфекционные заболевания нижних дыхательных путей нередко являются причиной тяжелых заболеваний человека и одной из ведущих причин инфекционной летальности во всем мире [1]. После открытия и внедрения в клиническую практику антибиотиков ситуация кардинально изменилась в положительную сторону на длительный промежуток времени, однако в дальнейшем появились проблемы, связанные с изменчивостью генетических свойств микроорганизмов. Основными возбудителями в современных условиях все чаще становятся грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, резистентные к большинству антибиотиков, или их ассоциации. Соблюдение принципов рациональной антибиотикотерапии в лечении острых и особенно хронических тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей, является обязательным. Раннее начало адекватной антибактериальной терапии, особенно у больных со склонностью к хронизации воспалительного процесса, улучшает прогноз заболевания, однако смертность и резистентность возбудителей у этой категории пациентов остаются высокими. Традиционная пероральная или парентеральная антибиотикотерапия не позволяет добиться бактерицидной концентрации в легких. Увеличение дозировок и сочетание антибиотиков повышает вероятность их токсического эффекта, риск суперинфекции и возрастания резистентности, вызывает нежелательные явления. Поэтому закономерно возникает необходимость в создании как новых антибактериальных препаратов, так и альтернативных путей их доставки в очаг поражения (легкие), что может гарантировать эффективность лечения за счет высокой концентрации в очаге поражения и безопасность — за счет отсутствия системных эффектов.

Концепция доставки терапевтических веществ непосредственно в дыхательные пути существует давно. Однако слово «аэрозоль» было предложено только в 1932 г. на основании сочетания английского «aer», означающего «воздух», и «sol», что значит «решение» [2]. В конце 1950-х гг. возникли попытки создания аэрозольной формы неомицина, полимиксина и пенициллина для лечения пациентов, больных пневмонией, но препараты не смогли использовать из-за отсутствия надежных устройств для ингаляций. Тем не менее идея подобной доставки антибиотиков продолжала развиваться, и технологические достижения, произошедшие в конце 1990-х и 2000-х гг., привели к внедрению в практику колимицина и тобрамицина, специально изготовленных для ингаляций у пациентов, страдающих муковисцидозом (МВ). С этого времени интерес к применению ингаляционных форм антибактериальных препаратов в лечении инфекционных заболеваний легких неуклонно растет. Расширен спектр заболеваний, при которых используются ингаляционные формы антибиотиков, это — бронхоэктазы (БЭ), специально выделяются немуковисцидозные БЭ, БЭ при хронической обструктивной болезни легких, дефектах мукоцилиарного клиренса, при аутоиммунных заболеваниях, при тяжелой нозокомиальной пневмонии, болезни «трансплантат против хозяина» и т. д. [3].

Каковы преимущества ингаляционного введения антибиотиков перед системным (внутривенным, внутримышечном, пероральным) или эндобронхиальным? Хорошо известно, что для эффективной антибактериальной терапии требуется адекватная концентрация препарата в целевом месте инфекции [4]. Для доставки препарата в нижние дыхательные пути в достаточных концентрациях при внутривенном или пероральном применении необходимо систематически вводить высокие, нередко токсичные дозы лекарств. Ингаляции антибиотиков позволяют создавать более высокие концентрации непосредственно в очаге поражения и, тем самым, эффективно воздействовать на возбудителей инфекционного процесса, одновременно минимизируя потенциальную системную токсичность [5]. Большая площадь поверхности альвеол (100 м2) и тонкий эпителиальный слой (0,2–0,7 мкм) обеспечивают благоприятную среду для осаждения ингаляционных лекарственных препаратов.

Ингаляционные антибиотики в лечении муковисцидоза. Муковисцидоз относится к редким (орфанным) болезням. Система организации помощи пациента, страдающим муковисцидозом, в Российской Федерации (РФ), обеспечивающая эффективную терапию легочной инфекции, значительно увеличила продолжительность жизни пациентов. Однако в настоящее время ведущей причиной смерти этих больных является прогрессирующая дыхательная недостаточность.

Самым частым возбудителем, вызывающим хроническое воспаление дыхательной системы у больных МВ, является синегнойная палочка — Ps. aeruginosa [6]. Международными согласительными документами (Стандарты лечения Европейского респираторного общества) и Национальным консенсусом («Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия», 2016) предложены схемы лечения больных при первичном, интермиттирующем и хроническом высеве Ps. aeruginosa. Традиционным методом борьбы с хронической инфекцией Ps. aeruginosa до недавнего времени было проведение регулярных курсов парентеральной антибактериальной терапии. В последние годы от такой тактики лечения стали отказываться, заменяя или дополняя ее современными и менее инвазивными методами. Практически во все схемы лечения введены ингаляционные формы ограниченного числа антибиотиков (колистиметат натрия, тобрамицин, азтреонам) [7]. Эти формы лекарственных препаратов имеют иную осмолярность, кислотность и не содержат консервантов в отличие от растворов для парентерального использования.

Впервые ингаляционный раствор тобрамицина был зарегистрирован в РФ в 2009 г. (препарат «Брамитоб» фирмы «Кьези Фармасьютикалс» и препарат «Тоби» фирмы «Новартис Фарма»), затем появилась инновационная форма тобрамицина в виде сухого порошка — «Тоби Подхалер». Позже включен в схемы терапии ингаляционный колистин. Длительная ингаляционная терапия антисинегнойными препаратами входит в стандарты лечения муковисцидоза.

По данным Национального регистра 2016 г. больных муковисцидозом в РФ (в регистр включены 3049 больных МВ), такое лечение в 2016 г. получали 47,6% больных МВ. Использование перечисленных препаратов в схемах лечения больных МВ положительно отразилось на выживаемости больных. Так, ожидаемая продолжительность жизни пациентов, страдающих МВ, в РФ в 2016 г. увеличилась в сравнении с 2011 г. с 42,75 до 55,45 года. Доказано, что ингаляционная антибактериальная терапия стабилизирует функцию легких, снижает частоту госпитализаций, что повышает качество жизни, потребность в системной антибактериальной терапии, уменьшает риск развития побочных явлений, снижает стоимость лечения [8].

До недавнего времени возрастное ограничение для применения ингаляционного тобрамицина составляло 6 лет. Это положение пересмотрено, и доказана безопасность ингаляций 300 мг тобрамицина у детей от 6 месяцев до 6 лет [9]. Продемонстрированы преимущества ингаляций тобрамицина перед системным применением ципрофлоксацина у детей, больных МВ с синегнойной инфекцией [10, 11]. Наконец, исследование 2018 г. с использованием ингаляционного тобрамицина у 51 пациента от 3 месяцев до 7 лет с острой колонизацией синегнойной палочки доказало высокую эффективность и безопасность препарата [12].

В РФ недавно была зарегистрирована еще одна ингаляционная форма тобрамицина: «Тобрамицин-Гобби» производства «Гобби Новаг С.А.», Аргентина. В иностранной литературе нам не удалось отыскать исследований, посвященных этому препарату. В отечественной литературе опубликовано небольшое число работ, в которых авторы делятся собственным опытом его применения. Хронологически первым было сообщение петербургских врачей, которые отметили неэффективность применения «Тобрамицина-Гобби» у 3 больных МВ с синегнойной инфекцией [13]. Коллективом московских авторов опубликована статья, в которой сравнивалось антибактериальное действие растворов «Тобрамицин-Гобби» и «Тоби». В работе использовались 75 штаммов из коллекции Государственного научного центра по антибиотикам и эталонные штаммы S. aureus, E. coli, Ps. aeruginosa. Было показано, что обе лекарственные формы идентичны по спектру антибактериального действия. Также было проанализировано применение «Тобрамицина-Гобби» у 30 пациентов МВ в возрасте 6–17 лет. Переносимость ингаляций была признана удовлетворительной. На фоне терапии частота персистенции Ps. aeruginosa и элиминации возбудителя была одинаковой, но этот результат следует рассматривать, учитывая различные комбинации системной и ингаляционной терапии. Приведено описание 3 детей, получавших «Тобрамицин-Гобби» с положительным эффектом [14]. Статьи из региональных центров, содержат небольшое число наблюдений пациентов, ингалировавших тобрамицин-гобби, в целом с положительными результатами лечения [15, 16].

Таким образом, говорить о полном соответствии «Тобрамицина-Гобби» его оригинальному аналогу нет достаточных оснований, но идет накопление сведений о новом ингаляционном антибиотике в нашей стране.

В настоящее время в зарубежной и отечественной литературе стала обсуждаться тема применения неофицинальных парентеральных препаратов для ингаляционного введения [17] (например, для терапии колонизации B. cepacia).

Ингаляционные антибиотики в лечении немуковисцидозных бронхоэктазов. Бронхоэктазы — патологический процесс, который сопровождается деструкцией и дилятацией стенки бронха, нарушением мукоцилиарного клиренса, обусловленный повторными обострениями бактериальной инфекции. Согласно современным представлениям, в более чем 33% случаев появление БЭ связано с респираторными инфекциями, в 2–4% — с МВ, другими генетическими и/или врожденными болезнями, но в 30–53% природа их остается неустановленной [18]. В некоторых зарубежных работах, желая подчеркнуть, что описываемые БЭ не являются проявлением МВ, их выделяют в группу немуковисцидозных БЭ. Организация помощи и лечение пациентов, страдающих БЭ, аналогичны лечению пациентов, страдающих легочной формой МВ, и включают в себя применение антибиотиков, с учетом этиологии воспалительного процесса, иммунизации, надлежащей гигиены дыхательных путей. Было показано, что пациенты, страдающие БЭ без МВ, преимущественно инфицированы Ps. aeruginosa, H. influenzae [19–21]. Хроническая инфекция Ps. aeruginosa, согласно большим наблюдениям, встречается у 33% пациентов, страдающих БЭ, коррелирует со сниженной функцией легких, низким качеством жизни и более частыми госпитализациями. В нескольких сообщениях оценивалась эффективность ингаляционного тобрамицина у больных, страдающих БЭ без МВ, с наличием хронической инфекции Ps. aeruginosa [22, 23]. По сравнению с МВ ингаляционный тобрамицин вызвал стойкое улучшение легочной функции, уменьшение колонизации микроорганизмов и снизил риск обострений. M.C. Pasteur, D. Bilton, A.T. Hill [24] указывают на эффективность ингаляционного тобрамицина в лечении пациентов, страдающих БЭ без МВ. Именно поэтому рекомендации по лечению БЭ с применением ингаляционных форм антибиотиков приводятся в испанских и британских стандартах терапии [25, 26].

Ингаляционные антибиотики в лечении госпитальной пневмонии. Нозокомиальная пневмония является основной причиной смерти от внутрибольничных заболеваний. Хотя пути распространения инфекционных агентов при нозокомиальной пневмонии идентичны таковым при внебольничной пневмонии, пациенты, пребывающие в стационаре и получающие массивную, в ряде случаев иммуносупрессивную, терапию, подвергаются более высокому риску воздействия ряда отрицательных факторов. Эндотрахеальная трубка у интубированного пациента является важным фактором риска развития пневмонии, обеспечивая прямой путь проникновения бактерий в нижние дыхательные пути, минуя защитные механизмы верхних, при этом ведущую роль играет ухудшение мукоцилиарного клиренса. У пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, введение противомикробных препаратов в виде ингаляций непосредственно в дыхательные пути обеспечивает эффективность лечения без каких-либо токсических осложнений [27].

Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) является наиболее тяжелой формой нозокомиальной пневмонии, поэтому значительное число исследований ингаляционных антибиотиков проведены у пациентов, страдающих ВАП. ВАП развивается приблизительно у 30% пациентов, которые получают искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) более 48 ч, и увеличивает риск смертности в 2,5 раза [28, 29]. Наиболее распространенные грамотрицательные микроорганизмы — Ps. aeruginosa, E. coli, Proteus spp. и Enterobacter spp., выделяются чаще у больных с поздним началом ВАП (более 7 дней после начала ИВЛ) [30, 31]. Эти бактерии формируют биопленки, что препятствует действию антибиотиков. Субингибирующие концентрации антибиотиков индуцируют образование и пролиферацию биопленки [32]. Сама трахеостомическая трубка является важной мишенью для ингаляционных противомикробных препаратов, так как часто является резервуаром для формирования микробной биопленки [33]. Высокие концентрации, достигаемые в проксимальных дыхательных путях, вместе с небольшими размерами частиц ингаляционных агентов могут способствовать улучшению проникновения лекарственных препаратов в биопленки. Cказанное выше является основанием для использования ингаляционных антибиотиков для профилактики и лечения ВАП. В метаанализе существующей литературы отмечено значительное снижение частоты ВАП у пациентов, получавших ингаляционные антибиотики с профилактической целью [34].

В последние годы опубликовано несколько проспективных, ретроспективных, многоцентровых, рандомизированных исследований эффективности действия ингаляционных антибиотиков при ВАП. Они демонстрируют однонаправленные результаты клинического преимущества и микробной эрадикации комбинированной терапии ингаляционными и вводимыми в вену антибиотиками над системной монотерапией. Доказано, что эффект лечения только ингаляционным колистином (монотерапия) не отличается от комбинированной системной и ингаляционной терапии (благоприятные клинические и микробиологические результаты зафиксированы у 67% пациентов, получавших ингаляции колистина по сравнению с 68% пациентов, получавших ингаляционный колистин и внутривенные аминогликозиды). Кроме того, у 57% больных, лечившихся ингаляционным колистином, отмечены благоприятные клинические и микробиологические результаты, зафиксирована эрадикация синегнойной палочки [35, 36]. Не отмечено увеличения частоты осложнений в группе больных, получавших ингаляции колистина.

Убедительные результаты получены при проведении одноцентрового когортного исследования, в котором сравнивались исходы заболевания 93 пациентов, страдающих ВАП, получавших комплексную терапию системными антибиотиками в сочетании с ингаляционными антибиотиками (n = 19), либо 150 мг колистина для ингаляций 2 раза в день, или 300 мг тобрамицина для ингаляций 2 раза в день, по сравнению с пациентами, которые не получали ингаляционных антибиотиков [37]. Итоги исследования показали, что 74 пациента в контрольной группе имели более длительную ИВЛ (18,9 ± 15,9 дня против 38,4 ± 32,4 дня; р < 0,001), и пребывание в больнице (39 ± 42,5 дней против 58,3 ± 33,4 дня, р = 0,001). Смертность была существенно меньше в группе больных, получавших ингаляционный антибиотик (0 против 17,6%; р = 0,063).

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании II фазы пациентов, страдающих грамотрицательной нозокомиальной пневмонией (в том числе ВАП), частота излечения больных в группе получавших ингаляции амикацина по 400 мг 1 или 2 раза в день в дополнение к стандартной системной терапии, по сравнению с группой получавших плацебо, составила 93,8 против 87,5% (р = 0,467). При этом пиковые концентрации амикацина были в 800 раз выше в аспиратах трахеи, чем в плазме, и в 4000 раз превышали концентрации, достигнутые в легких после внутривенного введения препарата [38]. Широко используемым ингаляционным антибиотиком для лечения нозокомиальных пневмоний, вызванных грамотрицательной инфекцией, был и остается колистин. В ретроспективном когортном исследовании проанализированы пациенты, страдающие ВАП, вызванной чувствительными к колистину A. baumannii, Ps. aeruginosa или K. pneumoniae [39], которым назначали колистин в виде ингаляций и внутривенно или только колистин в вену (n = 104/104).

Результаты лечения были достоверно лучше в группе, получавшей комбинированную терапию колистином (69,2 по сравнению с 54,8%; р = 0,03). Скорость микробиологической эрадикации в группе пациентов, получающих комбинированную терапию, была на 13,4% выше, чем в группе, получавшей препарат только внутривенно (р = 0,08). I.P. Korbila et al. [40] указывают, что в ретроспективном когортном исследовании групп пациентов, страдающих ВАП, получавших внутривенный колистин (n = 40) и ингаляционный колистин с внутривенно введенным колистином (n = 78), при многовариантном анализе введение ингаляционного колистина было единственным независимым предиктором для лечения ВАП (отношение шансов [OR] 2,53; 95% доверительный интервал [CI] 1,11–5,76).

В систематическом обзоре и метаанализе проанализированы данные об эффективности и безопасности схем лечения ингаляционным колистином и колистином, вводимым внутривенно, по сравнению с лечением только внутривенными инфузиями колистина у пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, вызванной грамнегативными патогенами [41]. Получены данные о преимуществе назначения инфузии колистина в сочетании с ингаляционнным колистином по сравнению с мононазначением колистина внутривенно (OR 1,81; 95% ДИ (1,30–2,53); р = 0,0005). Отмечена меньшая частота осложнений и более низкая летальность у больных, которые получали комбинированную терапию колистином (OR 0,69; 95% ДИ (0,50–0,95); р = 0,02).

Таким образом, доказано положительное влияние ингаляционного колистина в сочетании с внутривенным введением на клиническое течение, излечение, эрадикацию патогенов и снижение летальности по сравнению со схемой, включающей только внутривенный колистин. В группе комбинированного приема колистина не было отмечено увеличения числа токсических осложнений [42].

Проведенные исследования показывают, что комбинированное введение колистина эффективно у 50% пациентов даже с учетом более высокой исходной тяжести заболевания. Упомянутый показатель клинической эффективности сравним с результатами лечения пневмонии, вызванной Ps. aeruginosa, внутривенным введением пиперациллина, имипенем-циластатина и ципрофлоксацина [43].

В отечественной литературе встречаются немногочисленные публикации, посвященные лечению нозокомиальной пневмонии ингаляционными антибиотиками. Есть сообщение об использовании ингаляционного тобрамицина («Брамитоб» фирмы «Кьези Фармацевтичи», Италия) в составе комплексной антибактериальной терапии у 10 больных ВАП с положительным результатом. Опубликованы наблюдения 13 детей, находившихся на ИВЛ по различным причинам, с последующим развитием пневмонии. У 11 детей на фоне комплексной антибактериальной терапии системным антибиотиком и ингаляционным тобрамицином была получена эрадикация Ps. aeruginosa (при этом у 4 детей проводилась монотерапия брамитобом) [44, 45].

Таким образом, острая и хроническая грамотрицательная бронхиальная инфекция, вызываемая определенными видами условно патогенных микроорганизмов, обусловливает хроническое воспаление, которое приводит к ремоделированию воздухоносных путей, повреждению местных защитных механизмов, дальнейшему персистированию респираторных патогенов, формированию полирезистентности к антибиотикам [46, 47]. В этих случаях использование ингаляционных форм антибиотиков имеет существенные преимущества по эффективности действия, стабилизирует функцию легких, снижает частоту госпитализаций, что повышает качество жизни, потребность в системной антибактериальной терапии, уменьшает риск развития побочных явлений, снижает стоимость лечения [48].

Использование ингаляционного тобрамицина — «Тобрамицина-Гобби», по данным большинства авторов, не приводит к прогрессированию клинического состояния и снижению параметров функции дыхания пациентов. По положительному эффекту действие «Тобрамицина-Гобби» сопоставимо с действием «Брамитоба» и «Тоби Подхайлер», однако ограниченное число наблюдений диктует дальнейшее изучение эффективности этого препарата. Считаем целесообразным использовать уже имеющийся опыт лечения ингаляционными антибиотиками больных, страдающих грамотрицательными легочными инфекциями, шире применять их, включать в клинические рекомендации.

×

Об авторах

Татьяна Евгеньевна Гембицкая

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: mukoviscidoz_otd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2293-3739
SPIN-код: 1462-0415

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Анатольевич Харитонов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: micjul11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6521-7986
SPIN-код: 7678-2278

доктор медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Алексей Георгиевич Черменский

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: tchermenski@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1487-4182
SPIN-код: 3778-2756

кандидат медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Александр Алексеевич Чугунов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: alexandrchugun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2532-6133
SPIN-код: 3839-7619

адъюнкт

Россия, Санкт-Петербург

Виктор Петрович Кицышин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: kitsyshin@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-7797-5952
SPIN-код: 5733-0983

доктор медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Алиса Сергеевна Здыбко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: Aliizez@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0589-7625
SPIN-код: 9281-3901

Студентка шестого курса

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Xu J., Murphy S.L., Kochanek K.D., Bastian B.A. Deaths: Final Data for 2013. National vital statistics reports: from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics // National Vital Statistics System. 2016. Vol. 64, No. 2. P. 1–119.
  2. Aiache I.M. Aerosol therapy in France // J Aerosol Med. 1990. Vol. 3, No. 2. P. 85–120. doi: 10.1089/jam.1990.3.85
  3. Spellberg B., Blaser M., Guidos R.J., et al. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives // Clin Infect Dis. 2011. Vol. 52, No. 5. P. 397–428. doi: 10.1093/cid/cir153
  4. Ambrose P.G., Bhavnani S.M., Ellis-Grosse E.J., Drusano G.L. Pharmacokinetic-pharmacodynamic considerations in the design of hospital-acquired or ventilator-associated bacterial pneumonia studies: look before you leap! // Clin Infect Dis. 2010. Vol. 51, No. 1. P. 103–110. doi: 10.1086/653057
  5. Le J., Ashley E.D., Neuhauser M.M., et al. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of guideline criteria // Pharmacotherapy. 2010. Vol. 30, No. 6. P. 562–584. doi: 10.1592/phco.30.6.562
  6. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю., Аветисян Л.Р., и др. Эпидемиологические особенности хронической легочной инфекции у больных с хронической инфекцией легких. Муковисцидоз // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017. Т. 16, № 6. С. 5–13. doi: 10.31631/2073-3046-2017-16-6-5-13
  7. Капранов Н.И. Фармакотерапия муковисцидоза: ингаляционные антибиотики // Медицинский совет. 2013. № 11. С. 62–69.
  8. Черменский А.Г., Гембицкая М.Е. Использование ингаляционного тобрамицина у больных муковисцидозом // Терапевтический архив. 2010. Т. 82, № 8. С. 76–78.
  9. Gibson R.L., Emerson J., McNamara S., et al. Significant Microbiological Effect of Inhaled Tobramycin in Young Children with Cystic Fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2003. Vol. 167, No. 6. P. 841–849. doi: 10.1164/rccm.200208-855OC
  10. Treggiari M.M., Retsch-Bogart G., Mayer-Hamblett N., et al. Comparative Efficacy and Safety of Four Randomized Regimens to Treat Early Pseudomonas aeruginosa Infection in Children with Cystic Fibrosis // Arch Pediatr Adolesc Med. 2011. Vol. 165, No. 9. P. 847–856. doi: 10.1001/archpediatrics.2011.136
  11. Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Чернуха М.Ю., Шагинян И.А. Синегнойная инфекция в детском возрасте: современное состояние проблемы // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, № 4. С. 187–197.
  12. Ratjen F., Moeller A., McKinney M.L., et al. Early study group. Eradication of early P. aeruginosa infection in children <7 years of age with cystic fibrosis: The early study // J Cyst Fibros. 2019. Vol. 18, No. 1. P. 78–85. doi: 10.1016/j.jcf.2018.04.002
  13. Орлов А.В., Никитина М.И., Игнатьева М.Н., Хват С.В. Опыт применения тобрамицина для ингаляций у детей с муковисцидозом // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9, № 1. С. 125–126. doi: 10.15690/pf.v9i1.176
  14. Горинова Ю.В., Симонова О.И., Лазарева А.В., и др. Опыт длительного применения ингаляций раствора тобрамицина при хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом // Российский педиатрический журнал. 2015. Т. 18, № 3. С. 50–53.
  15. Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Сафонова Т.И., и др. Клиническая значимость микробиоты легких и опыт ингаляционной антибактериальной терапии у детей Омского центра муковисцидоза (серия случаев) // Педиатрическая фармакология. 2018. Т. 15, № 2. С. 121–128. doi: 10.15690/pf.v15i2.1868
  16. Голубцова О.И., Горинова Ю.В., Краснов М.В., и др. Опыт применения ингаляционного тобрамицина при хронической синегнойной палочке у детей с муковисцидозом в Чувашской Республике // Практическая пульмонология. 2017. № 3. С. 40–45.
  17. Шагинян И.А., Чернуха М.Ю., Капранов Н.И., и др. Консенсус «Муковисцидоз: определение, критерии диагностики, терапия» раздел «Микробиология и эпидемиология хронической респираторной инфекции при муковисцидозе» // Педиатр. 2016. Т. 7, № 1. С. 80–96. doi: 10.17816/PED7180-96
  18. Maselli D.J., Amalakuhan B., Keyt H., Diaz A.A. Suspecting non-cystic fibrosis bronchiectasis: What the busy primary care clinician needs to know // Int J Clin Pract. 2017. Vol. 71, No. 2. ID e12924. doi: 10.1111/ijcp.12924
  19. Rubin B.K. Overview of cystic fibrosis and non-CF bronchiectasis // Semin Respir Crit Care Med. 2003. Vol. 24, No. 6. P. 619–628. doi: 10.1055/s-2004-815658
  20. Tunney M.M., Einarsson G.G., Wei L., et al. Lung microbiota and bacterial abundance in patients with bronchiectasis when clinically stable and during exacerbation // Am J Respir Crit Care Med. 2013. Vol. 187, No. 10. P. 1118–1126. doi: 10.1164/rccm.201210-1937OC
  21. King P.T., Holdsworth S.R., Freezer N.J., et al. Microbiologic follow-up study in adult bronchiectasis // Respir Med. 2007. Vol. 101, No. 8. P. 1633–1638. doi: 10.1016/j.rmed.2007.03.009
  22. Bilton D., Henig N., Morrissey B., Gotfried M. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis // Chest. 2006. Vol. 130, No. 5. P. 1503–1510. doi: 10.1378/chest.130.5
  23. Авдеев С.Н., Карчевская Н.А. Первый опыт использования небулизированного тобрамицина при обострении бронхоэктазов // Пульмонология. 2011. № 4. C. 133–138. doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-4-133-138
  24. Pasteur M.C., Bilton D., Hill A.T., British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis // Thorax. 2010. Vol. 65, No. 1. P. 11–58. doi: 10.1136/thx.2010.136119
  25. Vendrell M., Muñoz G., de Gracia J. Evidence of inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis bronchiectasis // Open Respir Med J. 2015. Vol. 9. P. 30–36. doi: 10.2174/1874306401509010030
  26. Vendrell M., de Gracia J., Olveira C., et al. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. SEPAR // Archivos de bronconeumologia. 2008. Vol. 44, No. 11. P. 629–640. doi: 10.1157/13128330
  27. Ioannidou E., Siempos I.I., Falagas M.E. Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a meta-analysis // J Antimicrob Chemother. 2007. Vol. 60, No. 6. P. 1216–1226. doi: 10.1093/jac/dkm385
  28. Melsen W.G., Rovers M.M., Groenwold R.H.H., et al. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis of individual patient data from randomised prevention studies // The Lancet. Infectious diseases. 2013. Vol. 13, No. 8. P. 665–671. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70081-1
  29. Zampieri F.G., Nassar A.P. Jr, Gusmao-Flores D., et al. Nebulized antibiotics for ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis // Crit Care. 2015. Vol. 19, No. 1. ID 150. doi: 10.1186/s13054-015-0868-y
  30. Rello J., Ollendorf D.A., Oster G., et al. VAP Outcomes Scientific Advisory Group. Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database // Chest. 2002. Vol. 122, No. 6. P. 2115–2121. doi: 10.1378/chest.122.6.2115
  31. Trouillet J.-L., Chastre J., Vuagnat A., et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria // Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 157, No. 2. P. 531–539. doi: 10.1164/ajrccm.157.2.9705064
  32. Hoffman L.R., D'Argenio D.A., MacCoss M.J., et al. Aminoglycoside antibiotics induce bacterial biofilm formation // Nature. 2005. Vol. 436. P. 1171–1175. doi: 10.1038/nature03912
  33. Adair C., Gorman S., Byers L., et al. Eradication of endotracheal tube biofilm by nebulised gentamicin // Intensive Care Med. 2002. Vol. 28. P. 426–431. doi: 10.1007/s00134-002-1223-8
  34. Falagas M.E., Siempos I.I., Bliziotis I.A., Michalopoulos A. Administration of antibiotics via the respiratory tract for the prevention of ICU-acquired pneumonia: a meta-analysis of comparative trials // Crit Care. 2006. Vol. 10. ID R123. doi: 10.1186/cc5032
  35. Lu Q., Luo R., Bodin L., et al. Nebulized Antibiotics Study Group. Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii // Anesthesiology. 2012. Vol. 117, No. 6. P. 1335–1347. doi: 10.1097/ALN.0b013e31827515de
  36. Kwa A.L.H., Loh C.S., Low J.G.H., et al. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa // Clin Infect Dis. 2005. Vol. 41, No. 5. P. 754–757. doi: 10.1086/432583
  37. Arnold H.M., Sawyer A.M., Kollef M.H. Use of adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia // Respir Care. 2012. Vol. 57. No. 8. P. 1226–1233. doi: 10.4187/respcare.01556
  38. Niederman M.S., Chastre J., Corkery K., et al. BAY41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia // Intensive Care Med. 2012. Vol. 38. P. 263–271. doi: 10.1007/s00134-011-2420-0
  39. Tumbarello M., De Pascale G., Trecarichi E.M., et al. Effect of aerosolized colistin as adjunctive treatment on the outcomes of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia caused by colistin-only susceptible gram-negative bacteria // Chest. 2013. Vol. 144, No. 6. P. 1768–1775. doi: 10.1378/chest.13-1018
  40. Korbila I.P., Michalopoulos A., Rafailidis P.I., et al. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for the treatment of microbiologically documented ventilator-associated pneumonia: a comparative cohort study // Clin Microbiol Infect. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2010. Vol. 16, No. 8. P. 1230–1236. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.03040.x
  41. Bogovic T.Z., Tomasevic B., Budimir A., at al. Inhalation plus intravenous colistin versus intravenous colistin alone for treatment of ventilator associated pneumonia // Signa Vitae. 2014. Vol. 9. P. 29–33.
  42. Liu D., Zhang J., Liu H.-X., et al. Intravenous combined with aerosolised polymyxin versus intravenous polymyxin alone in the treatment of pneumonia caused by multidrug-resistant pathogens: a systematic review and meta-analysis // Int J Antimicrob Agents. 2015. Vol. 46, No. 6. P. 603–609. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.09.01
  43. Linden P.K., Paterson D.L. Parenteral and inhaled colistin for treatment of ventilator-associated pneumonia // Clin Infect Dis. 2006. Vol. 43, No. 2. P. 89–94. doi: 10.1086/504485
  44. Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии // Пульмонология. 2011. Т. 2, № 8. С. 109–112. doi: 10.18093/0869-0189-2011-0-2-109-112
  45. Петрова С.И., Панютина Я.В., Пешехонова Ю.В., и др. Использование ингаляционного тобрамицина у детей с хроническими заболеваниями дыхательных путей и носительством синегнойной инфекции // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012. Т. 9, № 2. С. 64–68.
  46. Салухов В.В., Крюков Е.В., Харитонов М.А., и др. Тройная терапия в едином ингаляторе при хронической обструктивной болезни легких: клинические исследования и клиническое наблюдение (реальная практика) // Медицинский Совет. 2021. № 16. С. 174–184. doi: 10.21518/2079-701X-2021-16-174-184
  47. Иванов И.М., Ивченко Е.В., Юдин М.А., и др. Аспекты применения лекарственных препаратов для ингаляций на догоспитальном этапе медицинской эвакуации // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 23, № 4. C. 247–256. doi: 10.17816/brmma58989
  48. Парфенов С.А., Боровков Е.Ю., Шагвалиев А.Г., и др. Современные направления профилактики внебольничной пневмонии у военнослужащих, проходящих военную службу по призыву // Антибиотики и химиотерапия. 2018. Т. 63, № 1–2. С. 38–43.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Гембицкая Т.Е., Харитонов М.А., Черменский А.Г., Чугунов А.А., Кицышин В.П., Здыбко А.С., 2022

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.