Inhalation of antibiotics in the treatment of bronchopulmonal infection

Tatyana E. Gembitskaya; Гембицкая Татьяна Евгеньевна; Mikhail A. Kharitonov; Харитонов Михаил Анатольевич; Alexey G. Chermensky; Черменский Алексей Георгиевич; Alexandr A. Chugunov; Чугунов Александр Алексеевич; Viktor P. Kitsyshin; Кицышин Виктор Петрович; Alice S. Zdybko; Здыбко Алиса Сергеевна

doi:10.17816/brmma104883

Inhalation of antibiotics in the treatment of bronchopulmonal infection

Authors: Gembitskaya T.E.¹, Kharitonov M.A.², Chermensky A.G.¹, Chugunov A.A.², Kitsyshin V.P.², Zdybko A.S.²
Affiliations:
1. First Saint Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov
2. Military Medical Academy of S.M. Kirov
Issue: Vol 24, No 2 (2022)
Pages: 371-380
Section: Review
Submitted: 14.03.2022
Accepted: 24.04.2022
Published: 13.07.2022
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/104883
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma104883
ID: 104883

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

An analysis of the current treatment protocol for lower respiratory tract infection using inhaled antibiotics is presented. Information about the pathophysiology and features of pathogens of bronchopulmonary infection in patients suffering from cystic fibrosis, nosocomial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, and bronchiectasis of various etiologies is considered. The advantages and applications of inhaled antibiotics in the treatment of this category of patients are discussed. It has been established that acute and chronic infectious diseases of the lower respiratory tract are often the cause of severe human diseases and one of the leading causes of infectious mortality worldwide. Early initiation of adequate antibiotic therapy, especially in patients with a tendency to develop chronic inflammation, improves disease prognosis. However, mortality and the resistance of pathogens in this category of patients remain high. Traditional oral or parenteral antibiotic therapy does not achieve bactericidal concentrations in the lungs. Increasing dosages and combining antibiotics increases the likelihood of toxicity, superinfection, and resistance and causes undesirable side effects. Inhalation of antibiotics allows the delivery of higher concentrations directly to the lesion, thereby affecting the causative agents of the infectious process effectively while minimizing potential systemic toxicity. The large surface area of the alveoli and the thin epithelial layer provide a favorable environment for the deposition of inhaled drugs. Acute and chronic gram-negative bronchial infection caused by certain types of opportunistic microorganisms causes chronic inflammation, which leads to airway remodeling, damage to local defense mechanisms, further persistence of respiratory pathogens, and the formation of antibiotic resistance. In these cases, the use of inhaled forms of antibiotics has significant advantages in terms of effectiveness, stabilizing lung function and reducing the frequency of hospitalization, which improves quality of life and the need for systemic antibiotic therapy, reduces the risk of side effects, and reduces the cost of treatment. The results of the work can be useful for both therapists and pulmonologists.

Keywords

antibiotic therapy, bronchiectasis, gram-negative infection, inhaled antibiotics, cystic fibrosis, severe pneumonia, nosocomial pneumonia, Sievert – Kartagener syndrome, chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Острые и хронические инфекционные заболевания нижних дыхательных путей нередко являются причиной тяжелых заболеваний человека и одной из ведущих причин инфекционной летальности во всем мире [1]. После открытия и внедрения в клиническую практику антибиотиков ситуация кардинально изменилась в положительную сторону на длительный промежуток времени, однако в дальнейшем появились проблемы, связанные с изменчивостью генетических свойств микроорганизмов. Основными возбудителями в современных условиях все чаще становятся грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, резистентные к большинству антибиотиков, или их ассоциации. Соблюдение принципов рациональной антибиотикотерапии в лечении острых и особенно хронических тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей, является обязательным. Раннее начало адекватной антибактериальной терапии, особенно у больных со склонностью к хронизации воспалительного процесса, улучшает прогноз заболевания, однако смертность и резистентность возбудителей у этой категории пациентов остаются высокими. Традиционная пероральная или парентеральная антибиотикотерапия не позволяет добиться бактерицидной концентрации в легких. Увеличение дозировок и сочетание антибиотиков повышает вероятность их токсического эффекта, риск суперинфекции и возрастания резистентности, вызывает нежелательные явления. Поэтому закономерно возникает необходимость в создании как новых антибактериальных препаратов, так и альтернативных путей их доставки в очаг поражения (легкие), что может гарантировать эффективность лечения за счет высокой концентрации в очаге поражения и безопасность — за счет отсутствия системных эффектов.

Концепция доставки терапевтических веществ непосредственно в дыхательные пути существует давно. Однако слово «аэрозоль» было предложено только в 1932 г. на основании сочетания английского «aer», означающего «воздух», и «sol», что значит «решение» [2]. В конце 1950-х гг. возникли попытки создания аэрозольной формы неомицина, полимиксина и пенициллина для лечения пациентов, больных пневмонией, но препараты не смогли использовать из-за отсутствия надежных устройств для ингаляций. Тем не менее идея подобной доставки антибиотиков продолжала развиваться, и технологические достижения, произошедшие в конце 1990-х и 2000-х гг., привели к внедрению в практику колимицина и тобрамицина, специально изготовленных для ингаляций у пациентов, страдающих муковисцидозом (МВ). С этого времени интерес к применению ингаляционных форм антибактериальных препаратов в лечении инфекционных заболеваний легких неуклонно растет. Расширен спектр заболеваний, при которых используются ингаляционные формы антибиотиков, это — бронхоэктазы (БЭ), специально выделяются немуковисцидозные БЭ, БЭ при хронической обструктивной болезни легких, дефектах мукоцилиарного клиренса, при аутоиммунных заболеваниях, при тяжелой нозокомиальной пневмонии, болезни «трансплантат против хозяина» и т. д. [3].

Каковы преимущества ингаляционного введения антибиотиков перед системным (внутривенным, внутримышечном, пероральным) или эндобронхиальным? Хорошо известно, что для эффективной антибактериальной терапии требуется адекватная концентрация препарата в целевом месте инфекции [4]. Для доставки препарата в нижние дыхательные пути в достаточных концентрациях при внутривенном или пероральном применении необходимо систематически вводить высокие, нередко токсичные дозы лекарств. Ингаляции антибиотиков позволяют создавать более высокие концентрации непосредственно в очаге поражения и, тем самым, эффективно воздействовать на возбудителей инфекционного процесса, одновременно минимизируя потенциальную системную токсичность [5]. Большая площадь поверхности альвеол (100 м²) и тонкий эпителиальный слой (0,2–0,7 мкм) обеспечивают благоприятную среду для осаждения ингаляционных лекарственных препаратов.

Ингаляционные антибиотики в лечении муковисцидоза. Муковисцидоз относится к редким (орфанным) болезням. Система организации помощи пациента, страдающим муковисцидозом, в Российской Федерации (РФ), обеспечивающая эффективную терапию легочной инфекции, значительно увеличила продолжительность жизни пациентов. Однако в настоящее время ведущей причиной смерти этих больных является прогрессирующая дыхательная недостаточность.

Самым частым возбудителем, вызывающим хроническое воспаление дыхательной системы у больных МВ, является синегнойная палочка — Ps. aeruginosa [6]. Международными согласительными документами (Стандарты лечения Европейского респираторного общества) и Национальным консенсусом («Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия», 2016) предложены схемы лечения больных при первичном, интермиттирующем и хроническом высеве Ps. aeruginosa. Традиционным методом борьбы с хронической инфекцией Ps. aeruginosa до недавнего времени было проведение регулярных курсов парентеральной антибактериальной терапии. В последние годы от такой тактики лечения стали отказываться, заменяя или дополняя ее современными и менее инвазивными методами. Практически во все схемы лечения введены ингаляционные формы ограниченного числа антибиотиков (колистиметат натрия, тобрамицин, азтреонам) [7]. Эти формы лекарственных препаратов имеют иную осмолярность, кислотность и не содержат консервантов в отличие от растворов для парентерального использования.

Впервые ингаляционный раствор тобрамицина был зарегистрирован в РФ в 2009 г. (препарат «Брамитоб» фирмы «Кьези Фармасьютикалс» и препарат «Тоби» фирмы «Новартис Фарма»), затем появилась инновационная форма тобрамицина в виде сухого порошка — «Тоби Подхалер». Позже включен в схемы терапии ингаляционный колистин. Длительная ингаляционная терапия антисинегнойными препаратами входит в стандарты лечения муковисцидоза.

По данным Национального регистра 2016 г. больных муковисцидозом в РФ (в регистр включены 3049 больных МВ), такое лечение в 2016 г. получали 47,6% больных МВ. Использование перечисленных препаратов в схемах лечения больных МВ положительно отразилось на выживаемости больных. Так, ожидаемая продолжительность жизни пациентов, страдающих МВ, в РФ в 2016 г. увеличилась в сравнении с 2011 г. с 42,75 до 55,45 года. Доказано, что ингаляционная антибактериальная терапия стабилизирует функцию легких, снижает частоту госпитализаций, что повышает качество жизни, потребность в системной антибактериальной терапии, уменьшает риск развития побочных явлений, снижает стоимость лечения [8].

До недавнего времени возрастное ограничение для применения ингаляционного тобрамицина составляло 6 лет. Это положение пересмотрено, и доказана безопасность ингаляций 300 мг тобрамицина у детей от 6 месяцев до 6 лет [9]. Продемонстрированы преимущества ингаляций тобрамицина перед системным применением ципрофлоксацина у детей, больных МВ с синегнойной инфекцией [10, 11]. Наконец, исследование 2018 г. с использованием ингаляционного тобрамицина у 51 пациента от 3 месяцев до 7 лет с острой колонизацией синегнойной палочки доказало высокую эффективность и безопасность препарата [12].

В РФ недавно была зарегистрирована еще одна ингаляционная форма тобрамицина: «Тобрамицин-Гобби» производства «Гобби Новаг С.А.», Аргентина. В иностранной литературе нам не удалось отыскать исследований, посвященных этому препарату. В отечественной литературе опубликовано небольшое число работ, в которых авторы делятся собственным опытом его применения. Хронологически первым было сообщение петербургских врачей, которые отметили неэффективность применения «Тобрамицина-Гобби» у 3 больных МВ с синегнойной инфекцией [13]. Коллективом московских авторов опубликована статья, в которой сравнивалось антибактериальное действие растворов «Тобрамицин-Гобби» и «Тоби». В работе использовались 75 штаммов из коллекции Государственного научного центра по антибиотикам и эталонные штаммы S. aureus, E. coli, Ps. aeruginosa. Было показано, что обе лекарственные формы идентичны по спектру антибактериального действия. Также было проанализировано применение «Тобрамицина-Гобби» у 30 пациентов МВ в возрасте 6–17 лет. Переносимость ингаляций была признана удовлетворительной. На фоне терапии частота персистенции Ps. aeruginosa и элиминации возбудителя была одинаковой, но этот результат следует рассматривать, учитывая различные комбинации системной и ингаляционной терапии. Приведено описание 3 детей, получавших «Тобрамицин-Гобби» с положительным эффектом [14]. Статьи из региональных центров, содержат небольшое число наблюдений пациентов, ингалировавших тобрамицин-гобби, в целом с положительными результатами лечения [15, 16].

Таким образом, говорить о полном соответствии «Тобрамицина-Гобби» его оригинальному аналогу нет достаточных оснований, но идет накопление сведений о новом ингаляционном антибиотике в нашей стране.

В настоящее время в зарубежной и отечественной литературе стала обсуждаться тема применения неофицинальных парентеральных препаратов для ингаляционного введения [17] (например, для терапии колонизации B. cepacia).

Ингаляционные антибиотики в лечении немуковисцидозных бронхоэктазов. Бронхоэктазы — патологический процесс, который сопровождается деструкцией и дилятацией стенки бронха, нарушением мукоцилиарного клиренса, обусловленный повторными обострениями бактериальной инфекции. Согласно современным представлениям, в более чем 33% случаев появление БЭ связано с респираторными инфекциями, в 2–4% — с МВ, другими генетическими и/или врожденными болезнями, но в 30–53% природа их остается неустановленной [18]. В некоторых зарубежных работах, желая подчеркнуть, что описываемые БЭ не являются проявлением МВ, их выделяют в группу немуковисцидозных БЭ. Организация помощи и лечение пациентов, страдающих БЭ, аналогичны лечению пациентов, страдающих легочной формой МВ, и включают в себя применение антибиотиков, с учетом этиологии воспалительного процесса, иммунизации, надлежащей гигиены дыхательных путей. Было показано, что пациенты, страдающие БЭ без МВ, преимущественно инфицированы Ps. aeruginosa, H. influenzae [19–21]. Хроническая инфекция Ps. aeruginosa, согласно большим наблюдениям, встречается у 33% пациентов, страдающих БЭ, коррелирует со сниженной функцией легких, низким качеством жизни и более частыми госпитализациями. В нескольких сообщениях оценивалась эффективность ингаляционного тобрамицина у больных, страдающих БЭ без МВ, с наличием хронической инфекции Ps. aeruginosa [22, 23]. По сравнению с МВ ингаляционный тобрамицин вызвал стойкое улучшение легочной функции, уменьшение колонизации микроорганизмов и снизил риск обострений. M.C. Pasteur, D. Bilton, A.T. Hill [24] указывают на эффективность ингаляционного тобрамицина в лечении пациентов, страдающих БЭ без МВ. Именно поэтому рекомендации по лечению БЭ с применением ингаляционных форм антибиотиков приводятся в испанских и британских стандартах терапии [25, 26].

Ингаляционные антибиотики в лечении госпитальной пневмонии. Нозокомиальная пневмония является основной причиной смерти от внутрибольничных заболеваний. Хотя пути распространения инфекционных агентов при нозокомиальной пневмонии идентичны таковым при внебольничной пневмонии, пациенты, пребывающие в стационаре и получающие массивную, в ряде случаев иммуносупрессивную, терапию, подвергаются более высокому риску воздействия ряда отрицательных факторов. Эндотрахеальная трубка у интубированного пациента является важным фактором риска развития пневмонии, обеспечивая прямой путь проникновения бактерий в нижние дыхательные пути, минуя защитные механизмы верхних, при этом ведущую роль играет ухудшение мукоцилиарного клиренса. У пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, введение противомикробных препаратов в виде ингаляций непосредственно в дыхательные пути обеспечивает эффективность лечения без каких-либо токсических осложнений [27].

Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) является наиболее тяжелой формой нозокомиальной пневмонии, поэтому значительное число исследований ингаляционных антибиотиков проведены у пациентов, страдающих ВАП. ВАП развивается приблизительно у 30% пациентов, которые получают искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) более 48 ч, и увеличивает риск смертности в 2,5 раза [28, 29]. Наиболее распространенные грамотрицательные микроорганизмы — Ps. aeruginosa, E. coli, Proteus spp. и Enterobacter spp., выделяются чаще у больных с поздним началом ВАП (более 7 дней после начала ИВЛ) [30, 31]. Эти бактерии формируют биопленки, что препятствует действию антибиотиков. Субингибирующие концентрации антибиотиков индуцируют образование и пролиферацию биопленки [32]. Сама трахеостомическая трубка является важной мишенью для ингаляционных противомикробных препаратов, так как часто является резервуаром для формирования микробной биопленки [33]. Высокие концентрации, достигаемые в проксимальных дыхательных путях, вместе с небольшими размерами частиц ингаляционных агентов могут способствовать улучшению проникновения лекарственных препаратов в биопленки. Cказанное выше является основанием для использования ингаляционных антибиотиков для профилактики и лечения ВАП. В метаанализе существующей литературы отмечено значительное снижение частоты ВАП у пациентов, получавших ингаляционные антибиотики с профилактической целью [34].

В последние годы опубликовано несколько проспективных, ретроспективных, многоцентровых, рандомизированных исследований эффективности действия ингаляционных антибиотиков при ВАП. Они демонстрируют однонаправленные результаты клинического преимущества и микробной эрадикации комбинированной терапии ингаляционными и вводимыми в вену антибиотиками над системной монотерапией. Доказано, что эффект лечения только ингаляционным колистином (монотерапия) не отличается от комбинированной системной и ингаляционной терапии (благоприятные клинические и микробиологические результаты зафиксированы у 67% пациентов, получавших ингаляции колистина по сравнению с 68% пациентов, получавших ингаляционный колистин и внутривенные аминогликозиды). Кроме того, у 57% больных, лечившихся ингаляционным колистином, отмечены благоприятные клинические и микробиологические результаты, зафиксирована эрадикация синегнойной палочки [35, 36]. Не отмечено увеличения частоты осложнений в группе больных, получавших ингаляции колистина.

Убедительные результаты получены при проведении одноцентрового когортного исследования, в котором сравнивались исходы заболевания 93 пациентов, страдающих ВАП, получавших комплексную терапию системными антибиотиками в сочетании с ингаляционными антибиотиками (n = 19), либо 150 мг колистина для ингаляций 2 раза в день, или 300 мг тобрамицина для ингаляций 2 раза в день, по сравнению с пациентами, которые не получали ингаляционных антибиотиков [37]. Итоги исследования показали, что 74 пациента в контрольной группе имели более длительную ИВЛ (18,9 ± 15,9 дня против 38,4 ± 32,4 дня; р < 0,001), и пребывание в больнице (39 ± 42,5 дней против 58,3 ± 33,4 дня, р = 0,001). Смертность была существенно меньше в группе больных, получавших ингаляционный антибиотик (0 против 17,6%; р = 0,063).

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании II фазы пациентов, страдающих грамотрицательной нозокомиальной пневмонией (в том числе ВАП), частота излечения больных в группе получавших ингаляции амикацина по 400 мг 1 или 2 раза в день в дополнение к стандартной системной терапии, по сравнению с группой получавших плацебо, составила 93,8 против 87,5% (р = 0,467). При этом пиковые концентрации амикацина были в 800 раз выше в аспиратах трахеи, чем в плазме, и в 4000 раз превышали концентрации, достигнутые в легких после внутривенного введения препарата [38]. Широко используемым ингаляционным антибиотиком для лечения нозокомиальных пневмоний, вызванных грамотрицательной инфекцией, был и остается колистин. В ретроспективном когортном исследовании проанализированы пациенты, страдающие ВАП, вызванной чувствительными к колистину A. baumannii, Ps. aeruginosa или K. pneumoniae [39], которым назначали колистин в виде ингаляций и внутривенно или только колистин в вену (n = 104/104).

Результаты лечения были достоверно лучше в группе, получавшей комбинированную терапию колистином (69,2 по сравнению с 54,8%; р = 0,03). Скорость микробиологической эрадикации в группе пациентов, получающих комбинированную терапию, была на 13,4% выше, чем в группе, получавшей препарат только внутривенно (р = 0,08). I.P. Korbila et al. [40] указывают, что в ретроспективном когортном исследовании групп пациентов, страдающих ВАП, получавших внутривенный колистин (n = 40) и ингаляционный колистин с внутривенно введенным колистином (n = 78), при многовариантном анализе введение ингаляционного колистина было единственным независимым предиктором для лечения ВАП (отношение шансов [OR] 2,53; 95% доверительный интервал [CI] 1,11–5,76).

В систематическом обзоре и метаанализе проанализированы данные об эффективности и безопасности схем лечения ингаляционным колистином и колистином, вводимым внутривенно, по сравнению с лечением только внутривенными инфузиями колистина у пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, вызванной грамнегативными патогенами [41]. Получены данные о преимуществе назначения инфузии колистина в сочетании с ингаляционнным колистином по сравнению с мононазначением колистина внутривенно (OR 1,81; 95% ДИ (1,30–2,53); р = 0,0005). Отмечена меньшая частота осложнений и более низкая летальность у больных, которые получали комбинированную терапию колистином (OR 0,69; 95% ДИ (0,50–0,95); р = 0,02).

Таким образом, доказано положительное влияние ингаляционного колистина в сочетании с внутривенным введением на клиническое течение, излечение, эрадикацию патогенов и снижение летальности по сравнению со схемой, включающей только внутривенный колистин. В группе комбинированного приема колистина не было отмечено увеличения числа токсических осложнений [42].

Проведенные исследования показывают, что комбинированное введение колистина эффективно у 50% пациентов даже с учетом более высокой исходной тяжести заболевания. Упомянутый показатель клинической эффективности сравним с результатами лечения пневмонии, вызванной Ps. aeruginosa, внутривенным введением пиперациллина, имипенем-циластатина и ципрофлоксацина [43].

В отечественной литературе встречаются немногочисленные публикации, посвященные лечению нозокомиальной пневмонии ингаляционными антибиотиками. Есть сообщение об использовании ингаляционного тобрамицина («Брамитоб» фирмы «Кьези Фармацевтичи», Италия) в составе комплексной антибактериальной терапии у 10 больных ВАП с положительным результатом. Опубликованы наблюдения 13 детей, находившихся на ИВЛ по различным причинам, с последующим развитием пневмонии. У 11 детей на фоне комплексной антибактериальной терапии системным антибиотиком и ингаляционным тобрамицином была получена эрадикация Ps. aeruginosa (при этом у 4 детей проводилась монотерапия брамитобом) [44, 45].

Таким образом, острая и хроническая грамотрицательная бронхиальная инфекция, вызываемая определенными видами условно патогенных микроорганизмов, обусловливает хроническое воспаление, которое приводит к ремоделированию воздухоносных путей, повреждению местных защитных механизмов, дальнейшему персистированию респираторных патогенов, формированию полирезистентности к антибиотикам [46, 47]. В этих случаях использование ингаляционных форм антибиотиков имеет существенные преимущества по эффективности действия, стабилизирует функцию легких, снижает частоту госпитализаций, что повышает качество жизни, потребность в системной антибактериальной терапии, уменьшает риск развития побочных явлений, снижает стоимость лечения [48].

Использование ингаляционного тобрамицина — «Тобрамицина-Гобби», по данным большинства авторов, не приводит к прогрессированию клинического состояния и снижению параметров функции дыхания пациентов. По положительному эффекту действие «Тобрамицина-Гобби» сопоставимо с действием «Брамитоба» и «Тоби Подхайлер», однако ограниченное число наблюдений диктует дальнейшее изучение эффективности этого препарата. Считаем целесообразным использовать уже имеющийся опыт лечения ингаляционными антибиотиками больных, страдающих грамотрицательными легочными инфекциями, шире применять их, включать в клинические рекомендации.

About the authors