Уровень матриксной металлопротеиназы-9 как предиктор развития когнитивных нарушений после инсульта

Полный текст

Введение. Ишемический инсульт (ИИ) является одной из ведущих причин смертности или инвалиди- зации населения во всем мире [11, 28]. По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, около 30% пациентов, перенесших инсульт, нужда- ются в посторонней помощи в быту, 20% утрачивают способность самостоятельно передвигаться, и лишь 20% больных способны вернуться к прежней про- фессиональной деятельности [1, 10]. Очевидно, что на начальных этапах заболевания основной причиной инвалидизации перенесших ИИ больных, становятся моторные расстройства, которые нарушают самооб- служивание, резко ограничивают трудовую деятель- ность и кардинально изменяют качество жизни боль- ного [9]. В то же время значимая роль когнитивных функций в восстановлении движений и обеспечении более высокого общего качества жизни пациентов после ИИ была определена сравнительно недавно [6]. Вероятнее всего, дальнейшее понимание моду- лирующей и регулирующей роли интеллектуальномнестических функций позволит достигнуть значимых успехов в долгосрочной реабилитации пациентов, перенесших ИИ [5]. Согласно результатам эпидемиологических ис- следований, постинсультные когнитивные наруше- ния (ПИКН) встречаются у 22-96% пациентов [4, 13, 26, 30]. Такая существенная разница в частоте диа- гностики ПИКН объясняется как неоднородностью исследуемых групп пациентов, использованием различных наборов методик нейропсихологического обследования, так и гетерогенностью причин, вы- зывающих развитие когнитивных нарушений (КН) после инсульта [3]. На сегодняшний день роль ИИ в развитии КН четко определена, однако остается много во - просов в отношении закономерностей и условий возникновения когнитивного дефицита. Принято считать, что морфологической основой развития ПИКН может выступать крупный единичный очаг или инфаркт в «стратегической» зоне [6]. В то же 48 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования время ПИКН могут быть результатом декомпенсации имеющейся хронической ишемии головного мозга (мультиинфарктного состояния или диффузного по- ражения вещества головного мозга) или активации предшествующего инсульту нейродегенеративного процесса [2, 13]. В последние годы помимо острой гипоксии и снижения перфузии в патогенезе ПИКН важную роль отводят механизмам аутоиммунной агрессии и локальным нейровоспалительным реакциям. От- мечена прямая связь активации провоспалительных цитокинов с худшим исходом ИИ. Установлено, что инфаркт мозга вызывает вторичное, нередко отсро- ченное повреждение мозга за счет прогредиентного нейровоспаления [34]. При ИИ значимую роль в развитии повреждения мозговой ткани занимает семейство цинк- связывающих протеолитических ферментов, в частности матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), которая имеет большое значение в ре- конструировании внеклеточного матрикса. ММП-9 в организме принимает участие в специфическом разрушении коллагена IV типа, ламинина и фибро- нектина, являющихся основными компонентами базальной мембраны сосудов головного мозга [25]. На животных моделях церебральной ишемии экспрессия MMП-9 была значительно увеличена и связана с нарушением гематоэнцефалического барьера, формированием вазогенного отека го- ловного мозга и геморрагической трансформацией инсульта [27, 29]. Схожие выводы получены при обследовании пациентов, страдающих ИИ. Так, по мнению J. Cas- tillo et al. [17], более высокая концентрация ММП-9 у пациентов, страдающих ИИ, получавших тканевой активатор плазминогена, приводила к неблагопри- ятному клиническому исходу и более высокому риску геморрагической трансформации инсульта. Кроме того, ММП-9 была предложена в качестве составной части панели биомаркеров вместе с d-димером, бел- ком S100β и натрийуретическим фактором мозга, при- годной для экспресс-диагностики и дифференциации типов инсульта [21]. По результатам исследований J.C. Adair [14] и M.A. Bruno [16], ММП-9 принимает участие в развитии КН при хронической ишемии головного мозга и нейроде- генеративных заболеваниях. Так, у пациентов, страда- ющих сосудистой деменцией, в цереброспинальной жидкости определяются повышенные концентрации ММП-9. Подтверждена прямая взаимосвязь уровня ММП-9 и выраженности КН у пациентов, страдающих ИИ. Кроме того, ММП-9 играет важную роль в раз- витии нейровоспалительного процесса при болезни Альцгеймера. Полагаем, что высокий уровень сывороточной концентрации MMП-9 увеличивает объем ишемического поражения, тяжесть инсульта и ухудшает функцио- нальный исход заболевания. Кроме того, серийные измерения MMП-9, по-видимому, являются полезным маркером для идентификации текущей ишемии голов- ного мозга, так как значительно более высокие уровни встречаются у пациентов с инсультом по сравнению со здоровыми пациентами из контрольной группы. Также высокие показатели ММП-9 определяются у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. Таким образом, изучение роли локального воспа- ления как фактора риска ПИКН определяет актуаль- ность исследования ММП-9 при ИИ как предиктора возникновения КН. Цель исследования. Изучить взаимосвязь между сывороточной концентрацией матриксной метал- лопротеиназы-9 и выраженностью когнитивных на- рушений у пациентов после ишемического инсульта. Материалы и методы. Обследованы 135 паци- ентов в возрасте 61±7 лет, из них основную группу составили 117 человек (81 (69,2%) мужчина и 36 (30,8%) женщин) - правшей, перенесших ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. Группу контроля составили 18 человек (11 (61,1%) мужчин и 7 (38,9%) женщин), сопоставимых по возрасту, уровню образования, социальному статусу, про- ходивших обследование с экспертной целью и при- знанных неврологически здоровыми. Диагноз ИИ устанавливался на основании клинических данных и результатов нейровизуализационного исследова- ния (компьютерная томография головного мозга). Патогенетический подтип инсульта устанавливался в соответствии с критериями диагностики основных патогенетических подтипов ишемического инсульта Научно-исследовательского института неврологии Российской академии медицинских наук [12]. Ате- ротромботический подтип (АТИ) был диагностиро- ван у 40 (34,2%) пациентов, кардиоэмболический (КЭИ) - у 38 (32,5%), гемодинамический (ГДИ) - у 39 (33,3%) чел. Для диагностики нарушения функций нервной си- стемы применялось неврологическое исследование по общепринятой методике [7], включавшее оценку уровня сознания, когнитивных функций, состояния черепных нервов, двигательной, чувствительной, рефлекторной и координаторной сфер. Для стандар- тизации выраженности неврологического дефицита у пациентов использовали общепринятую шкалу ин- сульта Национального института здоровья NIHSS. При поступлении тяжесть неврологической симптоматики в среднем по группе составила 5±2 балла, что соот- ветствует легкой степени. Для оценки состояния интеллектуально-мнести- ческих функций пациентам проводилось комплекс- ное нейропсихологическое обследование на 2-3-и сутки (1-й визит) и 18-21-е сутки заболевания (2-й визит). Применялись следующие методики: MMSE (краткая шкала оценки психического статуса) [20], FAB (батарея методик оценки лобной дисфункции) [18], методика «Рисование часов» (РЧ) [33], мето- дика «5 слов» (МПС) [22], методика «вербальных ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 49 Клинические исследования ассоциаций» (ВА), «категориальных ассоциаций» (КА) [24], методика «слежения», части А и В (MС-A, МС-В) [8, 32]. Для диагностики ишемического инсульта всем пациентам выполнялась компьютерная томогра- фия головного мозга на рентгеновском компью- терном томографе «Emotion 6» фирмы «Siemens» (Германия). В определении размеров очага по- ражения в мозге пользовались классификацией Научно-исследовательского института неврологии Российской академии медицинских наук, в кото- рой выделяют следующие градации инфарктов: обширные или массивные инфаркты (поражение интракраниального отдела внутренней сонной артерии) - 71-100 мм в максимальном диаметре; большие (поражение основных стволов мозго - вых артерий) - 31-70 мм; средние (поражение корковых или глубоких ветвей одной из мозговых артерий каротидной системы) - 16-30 мм; малые (поражение бассейна внутримозговых артерий, отходящих от передней, средней или задней мозго- вых артерий) - 5-15 мм. Оценка изменений белого вещества головного мозга проводилась ранговым методом по аналогии с визуальной шкалой Fazekas (1998) [19], применяющейся при определении вы- раженности лейкоареоза (ЛА) по данным магнитно- резонансной томографии: 0 - нет ЛА, 1 - мягкий ЛА, 2 - умеренный сливающийся ЛА, 3 - тяжелый сливной ЛА. Атрофию коры головного мозга оце- нивали ранговым методом, используя визуальную шкалу: 0 - изменения отсутствуют, 1 - умеренные изменения, 2 - выраженные изменения. Для определения выраженности нейровоспали- тельной реакции на 2-е сутки заболевания путем ве- непункции проводился забор крови для определения в сыворотке концентрации ММП-9. Лабораторное исследование осуществлялось с использованием стандартных тест-систем фирмы «Cloud-Clone Corp» (Соединенные Штаты Америки) путем твердофазного иммуноферментного анализа. Статистическую обработку результатов прово- дили с использованием программы Statistica 10.0 for Windows. Полученные данные представлены в виде среднего значения (М), 95%-ного доверитель- ного интервала (ДИ) либо медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей. Для оценки гипотезы о нор- мальности распределения показателей использо- вался критерий Шапиро - Уилка. При анализе двух независимых выборок использовался U-критерий Манна - Уитни. При сравнении трех и более неза- висимых переменных применялся критерий Кра- скела - Уоллиса, который позволяет установить значимость различий количественного фактора (выраженности КН) как в основной группе, так и между отдельными подгруппами. Для выявления и оценки связи между двумя выборочными сово- купностями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали досто- верными при значениях r<0,05. Результаты и их обсуждение. При поступлении средняя тяжесть неврологической симптоматики по NIHSS составляла 5±2 балла. Среди различных под- типов ИИ результаты не имели значимых различий и составили 5±2 балла при АТИ, 5±2 балла при КЭИ и 5±2 балла при ГДИ (критерий Краскела - Уоллиса (КУ) = 1,80; p=0,40). На 18-21-е сутки отмечалось уменьшение выраженности неврологического дефи- цита, средние значения по шкале NIHSS составили 4±1 балла среди всех пациентов с ИИ, 3±1 балла у больных с АТИ, 4±1 балла с КЭИ и 3+1 балла с ГДИ. Выражен- ность неврологического дефицита среди пациентов с различными подтипами ИИ по окончании острого пе- риода заболевания не имела значимых различий (КУ =3,33; p=0,19). В то же время результаты NIHSS на 1-е и 18-21-е сутки имели значимые различия как среди всех пациентов (р<0,05), так и среди различных под- типов ИИ (АТИ - p=0,01, КЭИ - p=0,01, ГДИ - p=0,01). По результатам клинического осмотра и данным нейропсихологического обследования на 2-3-и сутки заболевания КН были диагностированы у 99 (84,6%) пациентов, нормальные показатели интеллектуаль- но-мнестического статуса отмечались у 18 (15,4%) человек. При этом 78 (66,7%) пациентов имели УКН, а КН, соответствующие степени деменции, определя- лись у 21 (17,9%) больного. Выраженность КН среди пациентов с АТИ, КЭИ и ГДИ была сопоставима и не имела значимых различий. По результатам большинства нейропсихологиче- ских шкал на 2-3-и сутки не было выявлено значимых отличий между различными патогенетическими подгруппами пациентов. Результаты оценки интел- лектуально-мнестических функций представлены в таблице 1. Таблица 1 Выраженность когнитивных нарушений у обследуемых пациентов на 2-3-и сутки заболевания Показатель Подтип ИИ Показатель АТИ КЭИ ГДИ MMSE 24,7±1,8 24,5±2,6 24,4±2,5 FAB 14,7±1,6 14,8±1,5 14,9±1,8 РЧ 5,9±0,9 6,0±1,01 6,0±1,1 МПС 3,9±1,2 4,1±1,1 3,8±1,3 ВА 8,7±2,2 8,6±2,4 9,4±2,8 КА 12,7±3,3 12,3±3,9 14,3±3,5 MС-A 64,6±26,2 62,3±21,06 62,5±24,3 MС-B 144,2±61,1 146,2±56,7 139,1±53,9 На 18-21-е сутки заболевания отмечалась поло- жительная динамика в виде уменьшения выражен- ности КН, соответствующих степени деменции, и увеличения количества пациентов с нормальными интеллектуально-мнестическими способностями. КН 50 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования были диагностированы у 90 (76,9%) пациентов, нор- мальные показатели интеллектуально-мнестического статуса отмечались у 27 (23,1%) пациентов. При этом у 82 (70,1%) пациентов были определены УКН, а КН, соответствующие степени деменции, выявлены у 8 (6,9%) больных. Тяжесть КН среди подгрупп пациентов с АТИ, КЭИ и ГДИ не имела статистически значимых различий как по результатам клинической оценки когнитивных функций, так и по результатам отдельных нейропсихологических шкал, за исключением данных методики КА (р<0,05). В то же время при сравнении тяжести КН на 2-3-и и 18-21-е сутки были опреде- лены значимые различия как среди всех пациентов (р=0,01), так и среди пациентов с АТИ (p=0,005) и ГДИ (p=0,01), значимые различия отсутствовали при КЭИ. В динамике по результатам отдельных нейроп- сихологических методик среди подгрупп пациентов с определенными подтипами ИИ также были выявлены статистически значимые (p<0,05) отличия. Результаты оценки когнитивных функций при 2-м визите пред- ставлены в таблице 2. Таблица 2 Выраженность когнитивных нарушений у обследуемых пациентов на 18-21-е сутки заболевания Показатель Подтип ИИ Показатель АТИ КЭИ ГДИ MMSE 26,1±1,4 25,6±1,9 25,8±1,5 FAB 15,8±1,0 15,7±1,1 15,9±0,8 ТРЧ 7,1±0,7 6,9±0,8 7,2±0,7 ТПС 4,1±1,1 4,3±0,9 4,0±1,2 ВА 10,9±1,9 10,5±2 11,7±2,6 КА 15,2±2,8 14,8±2,8* 16,8±2,8 TMT-A 53,2±18,2 51,0±12,6 52,3±18,5 TMT-B 114,3±39,5 120,3±37,9 114,1±38,7 Примечание: * - различия между КЭИ и ГДИ. Уровень ММП-9 в плазме крови на 2-е сутки ИИ у пациентов основной группы был достоверно (p<0,05) выше по сравнению с контрольной группой. Медиана сывороточной концентрации среди пациентов основ- ной группы составила 738,2 (614,6-901,4) нг/мл. При различных подтипах ИИ медиана содержания ММП-9 составила 747,2 (604,5-856,9) нг/мл при АТИ, 740,4 (637,2-976,4) нг/мл при КЭИ и 732,6 (613,7-915,6) нг/мл при ГДИ. При этом значимых различий между подтипами ИИ у пациентов не выявлено. Медиана сывороточной концентрации ММП-9 в контрольной группе составила 435,5 (238,7-623,4) нг/мл. Для определения корреляционной связи между выраженностью интеллектуально-мнестических на- рушений и сывороточной концентрацией ММП-9 пациенты основной группы были разделены на 4 подгруппы в соответствии с границами квартилей полученной концентрации ММП-9: I подгруппа - паци- енты с содержанием ММП-9 от 0 до 614,6 нг/мл - 29 (24,8%) человек, II подгруппа - с содержанием ММП-9 от 614,7 до 738,2 нг/мл - 28 (23,9%) человек, III под- группа - с содержанием ММП-9 от 738,3 до 901,4 нг/ мл - 31 (26,5%) человек, IV подгруппа - с содержанием ММП-9 от 901,5 и более нг/мл - 29 (24,8%) человек. Выявлено, что значения ММП-9 среди пациентов I подгруппы и группы контроля не имели значимых от- личий, в то время как значения II, III и IV подгрупп, а также контрольной группы достоверно отличались. У 24,8% пациентов, страдающих ИИ (I подгруппа), уро- вень ММП-9 был сопоставим с результатами группы контроля, у остальных 75,2% больных в острейшем периоде ИИ выявлена более высокая концентрация ММП-9. Выраженность КН у пациентов с высоким содер- жанием ММП-9 в сыворотке крови оказалась досто- верно выше (КУ=41,08777; p<0,01). Так, в I подгруппе когнитивные функции соответствовали норме у 9 (31,1%) пациентов, у 19 (65,5%) отмечались УКН, а у 1 (3,4%) определялись КН, соответствующие степени деменции. Во II подгруппе у 4 (14,3%) пациентов КН отсутствовали, у 20 (71,4%) диагностированы УКН, у 4 (14,3%) больных отмечены КН, соответствующие сте- пени деменции. В III подгруппе нормальный уровень интеллектуально-мнестических функций отмечен у 5 (16,1%) больных, 25 (80,7%) пациентов имели УКН, а КН, соответствующие степени деменции, определя- лись у 1 (3,2%) больного. В IV подгруппе все 29 паци- ентов имели КН различной степени выраженности: УКН определялись у 14 (48,3%) пациентов, а КН, соот- ветствующие степени деменции, у 15 (51,7%) больных. Результаты нейропсихологических методик также оказались достоверно хуже у пациентов с высоким уровнем ММП-9 (IV подгруппа). Между всеми под- группами пациентов по результатам большинства нейропсихологических шкал наблюдались значимые различия (p<0,05), за исключением методик 5 слов и вербальных ассоциаций. Данные нейропсихологиче- ского тестирования представлены в таблице 3. На 18-21-е сутки отмечено достоверное (р<0,01) уменьшение выраженности КН во всех подгруппах. Тем не менее в IV подгруппе с наиболее высокими концен- трациями ММП-9 при повторном обследовании все 29 пациентов имели КН различной степени выраженности, также, как и при первичном обследовании (табл. 4). При этом УКН определялись у 22 (75,9%) пациентов, а КН, соответствующие степени деменции, - у 7 (24,1%) больных, в то время как выраженность КН имела досто- верно значимый уровень различия (КУ=25,57; p<0,01). На 18-21-е сутки ИИ пациенты из подгруппы с высоким уровнем ММП-9 имели самый низкий балл по результатам всех нейропсихологических методик (р<0,05). Динамика КН по результатам отдельных нейропсихологических шкал также имела значимые различия как для всей основной группы, так и для каждой подгруппы. У пациентов с наиболее высоким уровнем ММП-9 наблюдался наиболее выраженный когнитивный дефицит (табл. 5). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 51 Клинические исследования Выраженность КН по результатам нейропсихологического обследования на 2-3-е сутки у пациентов с различным уровнем ММП-9 Таблица 3 Показатель Подгруппа p Показатель I II III IV p MMSE 25,6±2,1 25,1±1,3 24,9±1,1 22,3±2,6 IV-I, II, III<0,05 FAB 15,6±1,2 15,1±1,3 14,8±1,3 13,6±2,1 IV-I, II, III<0,05 РЧ 6,4±0,9 6,2±0,9 5,9±0,7 5,3±1,1 IV-I, II, III<0,05 МПС 3,9±1,2 3,8±1,1 3,6±1,3 3,4±1,3 =0,89 ВА 9,6±2,4 8,9±1,9 8,6±1,9 8,6±3,2 =0,11 КА 14,1±2,7 13,1±3,1 12,5±3,8 12,3±4,3 IV-I<0,05 MС-A 52,4±11,4 62,2±20,7 62,9±24,7 75,3±29,6 IV-I, II, III<0,05 MС-B 112,6±39,5 150,6±64,3 148,1±65,5 164,9±43,2 IV, III, II-I<0,05 Частота встречаемости КН различной выраженности в динамике острого периода инсульта у пациентов обследуемых подгрупп Таблица 4 Показатель Подгруппа Показатель I II III IV Показатель Сутки заболевания Показатель 2-3 18-21 2-3 18-21 2-3 18-21 2-3 18-21 Нет КН 9 (31,1) 13 (44,8) 4 (14,3) 6 (21,4) 5 (16,1) 8 (25,9) - - УКН 19 (65,5) 16 (55,2) 20 (71,4) 22 (78,6) 25 (80,7) 22 (70,9) 14 (48,3) 22 (75,9) Тяжелые КН 1 (3,4) - 4 (14,3) - 1 (3,2%) 1 (3,2) 15 (51,7) 7 (24,1) Выраженность КН по результатам нейропсихологического обследования на 18-21-е сутки у пациентов с различным уровнем ММП-9 Таблица 5 Показатель Подгруппа p< Показатель I II III IV p< MMSE 26,7±2,1 26,4±1,3 26,1±1,1 25,8±1,6 I-III, IV0,0001 FAB 16,2±1,2 16,1±0,6 15,9±0,9 15,7±0,9 I-III, IV0,0001 РЧ 7,3±0,9 7,1±0,5 6,9±0,8 6,7±0,8 I-III, IV0,05 ПС 4,2±0,8 4,1±1,2 3,9±1,1 3,9±1,2 I-III, IV0,05 ВА 11,6±1,9 10,7± 1,8 10,4±1,9 9,9±3,2 I-III, IV0,05 КА 16,6±2,4 15,7±2,6 15,4±3,2 15,1±4,3 I-III, IV0,05 MС-A 44,8±7,4 49,9±11,2 51,7±16,1 54,2±16,6 I-II, III, IV0,01 MС-B 93,4±26,1 117,3±37,5 114,8±42,7 116,2±38,5 I-II, III, IV0,001 На 1-е сутки заболевания между уровнем ММП-9 и тяжестью инсульта по NIHSS отмечена слабая по- ложительная корреляционная связь (r=0,14; p<0,05). В то же время на 18-21-е сутки заболевания между тяжестью ИИ по NIHSS и уровнем ММП-9 имелась очень слабая отрицательная корреляционная связь (r= -0,07; p<0,05), что могло быть связано с тенден- цией к стабилизации общего состояния пациентов по окончании острого периода ИИ. Для пациентов основной группы коэффициент корреляции выраженности КН и уровня ММП-9 имел умеренную положительную связь, составив 0,44 при 52 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования первичном осмотре и 0,44 на 18-21-е сутки заболе- вания. Таким образом, высокая концентрация ММП-9 не была непосредственно связана с тяжестью пере- носимого ИИ. Вместе с тем более высокие уровни фермента были достоверно связаны с тяжестью КН в конце острого периода ИИ. Заключение. Установлено, что уровень сыворо- точной ММП-9 коррелирует с тяжестью КН в остром периоде ИИ. Пациенты с высокой сывороточной концентрацией ММП-9 имели наиболее выражен- ные нарушения когнитивных функций. Таким об- разом, исследование уровня ММП-9 в острейшем периоде заболевания с высокой степенью вероят- ности позволяет прогнозировать развитие стой- ких интеллектуально-мнестических расстройств после окончания острого периода ишемического инсульта, а высокое содержание ММП-9 может рассматриваться как предиктор развития ПИКН вне зависимости от объема и локализации поврежде- ния головного мозга.

Об авторах

Д П Калинский

1477-й Военно-морской клинический госпиталь

Email: k888dp@gmail.com
Владивосток

В Ю Лобзин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

И Г Ульянов

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Владивосток

Список литературы

Дополнительные файлы