Experience with the use of daptomycin in patients with infective endocarditis oncohematological and cardiosurgical profile
- Authors: Khubulava V.G.1, Turin VP1, Koltsov AV1, Fisun AY.1, Fisun AY.1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 20, No 4 (2018)
- Pages: 18-21
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/12237
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma12237
- ID: 12237
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение. Развитие инфекционных осложнений в таких областях, как кардиохирургия и онкогематолгия представляют собой значительную проблему. Паци- енты таких отделений имеют высокий риск развития инфекций, обусловленных грамположительными патогенами, особенно при выполнении различных ин- вазивных вмешательств, связанных с имплантацией инородных тел (порты, венозные катетры, клапаны сердца, сосудистые протезы, эндокардиальные си- стемы для электрокардиостимуляции) [2, 4, 10, 13]. Несмотря на проводимую антибактериальную тера- пию регистрируются случаи развития инфекционного эндокардита (ИЭ) - жизнеугрожающего заболевания, сопровождающегося даже в современных условиях существенным риском неблагоприятного исхода, который в отсутствие лечения наступает практически неизбежно. Заболеваемость ИЭ регистрируется во всех странах мира и в Российской Федерации составляет более 10000 человек в год, из которых около 2500 нуждаются в хирургическом вмешательстве. Мужчины заболевают в 1,5-3 раза чаще, чем женщины. Чаще заболевают лица трудоспособного возраста (20-50 лет), 25% всех случаев фиксируется в возрастной группе от 60 лет и старше. Частота первичного ИЭ составляет 41,1-69,7% [7]. Протезный эндокардит (ПЭ) составляет 10-20% от всех случаев заболевания ИЭ. Риск заболевания значительно выше в первые шесть месяцев после имплантации протеза, но обнаружение госпитальной флоры в крови и на удаленных протезах в течение года, переместили сроки раннего ПЭ до 12 месяцев [7]. Причиной раннего протезного эндокардита ста- новится инфицирование во время операции или в раннем послеоперационном периоде через катетеры (в основном центральные) инфекционными агентами. В онкогематологии развитие данного осложнения обусловлено кардиотоксичностью некоторых схем лечения, а также глубоким снижением иммунитета и адаптации организма к воздействию патогенной микрофлоры. Важнейшей проблемой терапии ИЭ является ра- стущая полирезистентность возбудителей к наиболее часто применяемым антибиотикам. В большинстве 18 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования случаев причиной инфекционного эндокардита у взрослых являются: Streptococcus viridans, S. aureus, Streptococcus bovis, Enterococci и редко встреча- ющиеся бактерии из группы HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella и Kingella) (3%) [4]. Появление полирезистентных штаммов стафило- кокка, энтерококка, пневмококка и других микроорга- низмов привело к снижению эффективности наиболее часто применяемых режимов антибактериальной терапии ИЭ, в том числе к ванкомицину. Последний имеет ряд особенностей, которые ограничивают кли- ническую эффективность (медленное развитие бакте- рицидного эффекта, недостаточное проникновение в ткани, низкая активность в биопленках и выраженная нефротоксичность). Проведенные клинические ис- пытания и внедрение в клиническую практику дапто- мицина позволило снизить летальность и улучшить прогноз [1, 4, 9]. Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отно- шении грамположительных бактерий. В присутствии ионов кальция он связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состо- янии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приво- дит к стремительному ингибированию синтеза белка, дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты и гибели клетки с незначительным лизисом. In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганиз- мов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «кон- центрация-время»/минимальная ингибирующая кон- центрация) и Сmax/МИК (максимальная концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием [1]. В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам - EUCAST) даптомицина составляет ≤1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет >1 мг/л входят природно-устойчивые грамотрицатель- ные микроорганизмы. Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в том числе метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние по- слеоперационные эндокардиты). Фармакологическое взаимодействие с другими лекарственными средствами ограничено, так как препарат имеет минимальный метаболизм in vivo и не ингибирует цитохром Р450. Даптомицин имеет концентрационно-зависимую фар- макокинетику (эффективность пропорциональна зна- чению пиковой концентрации), период полувыведения составляет 8 ч., длительность постантибиотического эффекта около 7 ч., что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки. Линейная фармакокинетика даптомицина предотвращает его кумуляцию, что определяет хо- роший профиль безопасности и минимизацию риска побочного действия [1, 12]. Цель исследования. Определение эффектив- ности и безопасности применения даптомицина при лечении ИЭ, вызванного грамположительной микро- флорой у больных онкогематологического профиля с нейтропениями и у больных кардиологического профиля после кардиохирургических вмешательств. Материалы и методы. Исследование прово- дилось на базах Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Городской Покровской больницы (Санкт- Петербург), Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (Москва) с 2012 по 2018 г. Всего в исследование было включено 44 больных, из которых 33 мужчины и 11 женщин. Возраст больных от 30 до 80 лет, средний возраст составил 57,6±15,3 лет, больных старше 60 лет - 20. Результаты и их обсуждение. Первичный ИЭ развился у 15 больных, в том числе у 3 больных, на- блюдавшихся по поводу онкогематологических за- болеваний (острый лейкоз, миелодиспластический синдром). У 29 больных был диагностирован вторич- ный эндокардит. Среди вторичных форм эндокардита нарастает частота ИЭ, ассоциированного с оказанием медицинской помощи. В нашем исследовании до- минировал эндокардит после кардиохирургичсеких вмешательств - 15 больных, из которых 11 - после протезирования клапана, 4 - после установки элек- трокардиостимулятора/кардиовертера дефибрил- лятора. В современной литературе представлены данные, что частота развития ИЭ, ассоциированного с медицинскими вмешательствами растет во всем мире и достигает 34,2-53% [2, 5, 6, 11, 13]. Среди вто- ричных форм регистрировался ИЭ на фоне пролапса митрального клапана, ревматических заболеваний, врожденных пороков сердца. Входными воротами инфекции были нозокоми- альные причины, в том числе инфицирование цен- трального венозного катетера, также ИЭ развивался на фоне мочевой инфекции, стоматологических вме- шательств, инфекций кожи [9]. Наличие инфекции констатировали на основании клинической картины, лабораторных и микробиологи- ческих исследований. У 32 пациентов при проведении бактериологического исследования был выявлен воз- будитель. По данным Дехнич А.В. [1], Nadrah K. [9], Popov A.F. [10], частота выявления возбудителя со- ставляет 79-90%. Так, среди выявленных возбудите- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 4 (64) - 2018 19 Клинические исследования лей имели место: у 7 пациентов - метициллин-чувстви- тельный S. aureus, у 5 - метициллин-резистентный S. aureus, у 3 - метициллин-резистентный S. Epidermidis, у 9 - Enterococcus faecalis, у 8 - Streptococcus bovis. Выявление Enterococcus faecalis обусловлено преоб- ладанием мужчин пожилого возраста. Основными клиническим проявлением заболева- ния была лихорадка более 38оС. Проявления деком- пенсации сердечной недостаточности с падением фракции выброса левого желудочка регистрирова- лись в 90% случаев, также регистрировались нару- шения ритма и проводимости у 17 (38,6%) больных, вторичная нефропатия - у 12 (27,3%) больных, пора- жение кожи и слизистых - у 3 (6,81%). Преобладало моноклапанное поражение с преимущественным поражением аортального клапана - 16 (36,4%) паци- ентов, реже митрального - 13 (29,6%) пациентов. По- ражение трехстворчатого клапана регистрировалось у 5 пациентов, что обусловлено инфицированием электрокардиостимулятора. У 6 больных отмечалось поражение обоих клапанов. У больных кардиохирур- гического профиля среднее время от операции до развития ИЭ составило 9±3,2 месяца. Тромбоэмболические осложнения регистрирова- лись более чем в половине случаев. Так, у 8 пациентов регистрировалась тромбоэмболия головного мозга, у 7 - тромбоэмболия легких, в 10 случаях - тромбоэмбо- лия серезенки. Вегетации на клапанах при выполнении трансторакальной и чреспищеводной эхокардиогра- фии (ЧПЭхоКГ) были выявлены у 40 (90,9%) пациентов, абсцессы фиброзного кольца/створок клапанов - 9 (20,4%) пациентов, перфорация створок - 4 (9,1%) пациента. Однако приоритет отдавался ЧПЭхоКГ, так как данное исследование обладает значительными преимуществами. Во-первых, ультразвуковой датчик прилежит к задней поверхности левого предсердия, их разделяет лишь стенка пищевода и перикард, не ослабляющие ультразвуковой сигнал. Отсутствие акустических препятствий позволяет оптимально ви- зуализировать все структуры сердца, в особенности предсердия, луковицу аорты, атриовентрикулярные и аортальный клапаны, межпредсердную и межже- лудочковую перегородки. Во-вторых, для проведения ЧПЭхоКГ используют датчики с более высокой часто- той (5-7 МГц), что позволяет оценивать морфологи- ческие структуры размерами до 1-2 мм. В-третьих, разработаны мультиплановые трансэзофагеальные датчики, позволяющие изменять плоскость сканиро- вания без изменения его положения, обеспечивать качественное изображение интересующих структур сердца, небольших абсцессов [7, 14]. Дополнительно (по показаниям) выполнялось магнитно-резонансная томография сердца для бо- лее точной оценки поражения клапанного аппарата сердца и сердечной мышцы. Также рекомендуется выполнять позитронно-эмиссионную томографию и однофотонную компьютерную томографию [7]. Акцент в лабораторной диагностике был направлен на оценку динамики маркеров воспалительного процесса, таких как, С-реактивный протеин, фибриноген, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Также всем пациентам выполнялась прокальцитониновая проба, однако ее уровень в нашем исследовании не обладал высокой диагностической значимостью. Некоторым больным выполнялся анализ крови на пресепсин, который является неспецифическим маркером острой воспалительной реакции и обладает большей чув- ствительностью в диагностике сепсиса и ИЭ. Среднее значение у 14 пациентов составило 784,1±452,6 пг/мл (норма 373 пг/мл). Учитывая возможные побочные эффекты, регу- лярно оценивалась функция печени (аланинамино- трансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин), почек (креатинин с подсчетом скорости клубочковой фильтрации). В биохимическом анализе крови определялась выраженная диспротеинемия, обусловленная снижением альбуминов и увеличением содержания g-глобулинов. В ряде исследований ре- гистрировались побочные эффекты препарата в виде развития миопатий, что обуславливало повышение уровня креатинфосфокиназы. В нашем исследовании уровень данного фермента не превышал 3 верхних пороговых величины и не послужил поводом для от- мены антибиотика. В общеклинических анализах крови отмечалась характерная триада симптомов: анемия, лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Однако у больных онкогематоло- гического профиля оценка данных параметров была затруднена по причине основного заболевания. С целью лабораторной оценки тяжести сердечной недостаточности всем больным выполнялся анализ крови на Nt pro-BNP (N-терминальный фрагмент моз- гового натрийуретического пептида). У всех больных значение Nt pro-BNP выходило за рамки максималь- ного референтного значения лабораторного набора и составляло на момент постановки диагноза ≥9000 пг/мл, что свидетельствовало о наличии выраженной сердечной недостаточности. В динамике отмечалось постепенное снижение данного показателя, при вы- писке пациентов среднее значение Nt pro-BNP со- ставляло 4657±2344 пг/мл (норма 0-150 пг/мл). После верификации диагноза всем пациентам назначалась антибактериальная терапия. В качестве антибиотика первого ряда даптомицин был назначен 19 (43,2%) пациентам. Во всех остальных случаях даптомицин назначался во вторую и третью очередь, что обусловлено безуспешностью применения других антибактериальных схем. У 14 больных, в том числе больных онкогематологического профиля, проводи- лась комбинированная антибактериальная терапия даптомицин + бета-лактамы. Средняя доза препарата составила 6,9±0,8 мг/кг/день, средняя длительность лечения 26,2±9,4 суток (рекомендуемая доза дапто- мицина для взрослых - 6 мг/кг 1 раз в стуки в течение 2-6 недель). Нормализация температуры тела отме- чалась на 3-4 сутки. В большинстве случаев побоч- ных эффектов со стороны почек, а также клинически значимых миопатий зарегистрировано не было. У 20 20 4 (64) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования (45,4%) пациентов было выполнено повторное хи- рургическое лечение с положительным результатом, летальных исходов среди оперированных больных не было. Часть больных не была оперирована из-за тяжести состояния, из которых 5 умерли. Из 44 больных, получавших лечение даптомици- ном, умерло 5, в 1 случае развился ранний рецидив ИЭ, в остальных случаях отмечалась положительная динамика на фоне лечения, разрешение инфекцион- ных осложнений. По данным Guleri A. [6], Rabkin D.G. [11], Sohail M.R. [13], у 80-90% больных, получавших лечение даптомицином, терапия была успешной. Случаев резистентности инфекционного агента к даптомицину зарегистрировано не было. Заключение. Использование даптомицина при лечении грамположительных инфекций у больных кардиохирургического и онкогематологического про- филя оправдано и показывает хорошие результаты по переносимости и эффективности как в варианте моно- терапии, так и в комбинации с другими антибиотиками. В случае ИЭ и невозможности выявления инфек- ционного возбудителя использование даптомицина возможно, но после доказанной неэффективности использования других антибактериальных схем. Про- ведение антибактериальной терапии в рекомендо- ванных дозировках и в рекомендованный промежуток времени не исключает повторного хирургического лечения в ранние сроки при наличии показаний.About the authors
VV GG Khubulava
Email: vmeda-nio@mil.ru
V P Turin
Email: vmeda-nio@mil.ru
A V Koltsov
A Ya Fisun
Email: vmeda-nio@mil.ru
A Ya Fisun
Email: vmeda-nio@mil.ru
References
- Дехнич, А.В. Даптомицин: обзор фармакологических, клини- ческих и микробиологических параметров / А.В. Дехнич, А.И. Данилов // Клин. микробиол. и антимикробная хими- отерапия. - 2010. - № 12 (4). - С. 295-313.
- Baddour, L.M. Clinical practice. Infections of cardiovascular implantable electronic devices / L.M. Baddour, Y.M. Cha, W.R. Wilson // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 367. - P. 842-849.
- Canton, R. A potential role for daptomycin in enterococcal infections: what is the evidence? / R. Canton, R. Chaves, A. Johnson // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - № 65. - P. 1126-1136.
- Fowler, V.G. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus / V.G. Fowler [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 355. - P. 653-665.
- Gaca, J.G. Outcomes for endocarditis surgery in North America: a simplified risk scoring system / J.G. Gaca [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2011. - № 141. - P. 98-106.
- Guleri, A. Effectiveness and safety of daptomycin in patients with infective endocarditis undergoing heart valve replacement: a subgroup analysis from real-world data / A. Guleri, R. Utili, P. Dohmen, K. Hamed // Ther. Adv. Infect. Dis. - 2017. - № 4 (2).- P. 41-47.
- Habib, G. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Habib [et al.] // Eur. Heart. J.- 2015. - № 364 (4). - P. 3075-3128.
- Kang, D.H. Early surgery versus conventional treatment for infective endocarditis / D.H. Kang [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366. - P. 2466-2473.
- Nadrah, K. Antibiotic combinations with daptomycin for treatment of Staphylococcus aureus infections / K. Nadrah, F. Strle // Chemotherapy Research and Practice. - 2011. - № 2011. - Р.10.
- Popov, A.F. Daptomycin as a possible new treatment option for surgical management of Methiillin-resistant Staphylococcus aureus sternal wound infection after cardiac surgery / A.F. Popov, J.D. Schmitto, T. Tirilomis // J. Cardiothorac Surg. - 2010. - № 5 (1). - Р. 57.
- Rabkin, D.G. Long-term outcome for the surgical treatment of infective endocarditis with a focus on intravenous drug users / D.G. Rabkin [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2012. - № 93. - P. 51-57.
- Safdar, N. In vivo pharmacodynamic activity of daptomycin / N. Safdar, D. Andes, W.A. Craig // Antimicrob Agents Chemother. - 2004. - № 48. - P. 63-68.
- Sohail, M.R. Infective endocarditis complicating permanent pacemaker and implantable cardioverterdefibrillator infection / M.R. Sohail [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2008. - № 83. - P. 46-53.
- Thuny, F. Impact of cerebrovascular complications on mortality and neurologic outcome during infective endocarditis: a prospective multicentre study / F. Thuny [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - № 28. - P.1155-1161.