Возможности функциональной магнитно-резонансной томографии покоя в оценке функционального состояния головного мозга у пациентов, страдающих опиоидной наркоманией

Полный текст

Введение. Опиоидная наркомания относится к числу наиболее часто встречающихся видов аддик- тивной патологии, уступающих по распространен- ности лишь алкоголизму [1, 11]. Отдельно взятые способы и методики раннего выявления лиц, упо- требляющих опиоидные наркотические вещества, малоинформативны и не отвечают современным тенденциям роста аддиктивной патологии, что требует пересмотра данной концепции в целом с точки зрения комплексной диагностики данных состояний. Этим обусловливается целесообраз- ность поиска дополнительных (к существующим клинико-психопатологическим и лабораторным) комплексных методик диагностики аддиктивных расстройств (прежде всего опиоидной наркомании и алкоголизма), включающих психологические, лабораторные и объективизирующие инструмен- тальные методики, в том числе функциональную и структурную нейровизуализацию. Вместе с тем взгляды на этиологию и патогенез синдрома за- висимости от опиоидов зачастую не совпадают. Внедрение в клиническую практику лучевых функ- циональных методик нейровизуализации может помочь в изучении патофизиологических меха- низмов формирования аддикций, а также оценки эффективности ее лечения [1, 11]. В последние годы в изучении эмоциональных, сенсорных и когнитивных процессов при патологии 72 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования центральной нервной системы (ЦНС) и в норме все активнее начинает применяться новая разно- видность функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) - фМРТ покоя. Последняя по- зволяет оценить функциональную коннективность, которая характеризует функциональную связность удаленных друг от друга отделов головного мозга, что в свою очередь помогает понять функциональ- ную организацию и иерархию головного мозга. В основе получения сигнала при проведении фМРТ покоя лежат низкочастотные колебания временных последовательностей. В отличие от методик исследования, зависимых от выполнения когнитивной нагрузки, использова- ние фМРТ покоя особенно выгодно тем, что она не требует активного участия пациента, что позволяет исключить субъективизм и исследовать локальные нейронные реакции и межрегиональные связи для всех областей мозга в рамках одного и того же ис- следовательского протокола [14]. Функциональная МРТ покоя помогает шире взглянуть на функцио- нальные связи между различными участками ЦНС как в норме, так и при патологии различного генеза. Функциональная коннективность в ближайшие годы может стать основой для разработки биомаркеров психических расстройств и нейродегенеративных заболеваний, а также для оценки эффективности проводимой терапии [2, 3]. Нейросеть пассивного режима работы головного мозга (СПРР) связана с процессами контроля и мышления, включая эмоци- ональные и когнитивные его компоненты, и состоит из медиальных лобных областей (МЛО), задних от- делов поясной извилины, предклинья (ПКл), нижних теменных и височных отделов (НТВО) [2]. Героиновая зависимость - тяжелое рецидивиру- ющее расстройство, связанное с нарушением когни- тивного контроля за дозой и частотой употребления этого психоактивного вещества и сформированным абстинентным синдромом [5]. При хронической нар- котической или алкогольной интоксикации передние отделы мозга оказываются в едином сложном зам- кнутом состоянии возбуждения с участием систем «награды», «побуждения к действию», «эмоциональ- ной памяти», «когнитивного контроля». Локально система «награды» расположена в добавочном ядре и бледном шаре; система «побуждения к действию» - в орбитофронтальной и подмозолистой коре; система «эмоциональной памяти» - в миндалине и гиппокампе; система «когнитивного контроля» - в префронтальном и орбитофронтальном кортексе и передней ободочной извилине. Предполагается, что снижение чувствительности системы «награды» к естественным стимулам, нарушение деятельности и ослабление системы «когнитивного контроля» или, напротив, увеличение активности систем «эмоциональной памяти», «побуждения к действию» приводит к «замыканию аддиктивного круга» и раз- витию зависимости. Функция принятия решения осуществляется в нескольких областях мозга [4, 13] и может требовать обмена информацией через двигательные, эмоциональные и когнитивные зоны коры [7, 8]. Два отдельных, но взаимосвязанных функциональных пути вносят свой вклад и способ- ствуют принятию «здорового» для наркозависи- мого решения. Первый - это путь «сверху вниз», исходящий из лобной коры, которая осуществляет исполнительный контроль над компульсивными импульсами подкорковых структур (например, из полосатого тела) [6, 10]. Второй - это путь «снизу- вверх», происходящий из подкорковых структур, которые пытаются преодолеть торможение коры [9, 12]. Таким образом, функциональная целостность корковых и подкорковых схем является ключевым компонентом в способности выбирать правильные действия, соответствующие конкретной ситуации, в частности связанной с воздержанием от приема наркотиков. Цель исследования. Оценить функциональное состояние головного мозга у пациентов с синдро- мом зависимости от опиоидов с применением фМРТ. Материалы и методы. Исследование проведе- но на кафедре рентгенологии и радиологии Воен- но-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА) в период с 2015 по 2017 г. Обследованы 82 мужчины в возрасте 30,9+2,6 лет, из них 64 чел. страдали синдромом зависимости от опиоидов в течение 9,1+3,4 лет, проходили лечение в клинике психиа- трии и токсикологическом отделении клиники воен- но-полевой терапии (ВПТ), а также в Межрайонном наркологическом диспансере № 2. Все пациенты были осмотрены психиатром-наркологом, который подтверждал наличие критериев для включения в исследование. В контрольную группу (КГ) вошли 18 здоровых испытуемых в возрасте 27,7+1,3 года без призна- ков зависимости от наркотических и психотропных веществ. С целью последующей оптимальной обра- ботки нейрофункциональных данных все пациенты, страдающие синдромом зависимости от опиоидов, по срокам давности прекращения употребления наркотиков были разделены на четыре подгруппы: 1-я подгруппа - 16 (25%) пациентов в состоянии ге- роиновой интоксикации, 2-я подгруппа - 15 (23,4%) пациентов с ремиссией до 1 месяца, 3-я подгруппа - 16 (25%) пациентов с ремиссией от 1 до 6 месяцев и 4-я подгруппа - 17 (26,6%) человек с длительной ремиссией более 6 месяцев (7,3+2,2 года). Все испытуемые были проинформированы о про- водимом исследовании и подписали информирован- ное добровольное согласие. Критерием исключения из эксперимента было подтвержденное при МРТ на- личие грубых морфологических изменений в головном мозге и отказ от проведения исследования. Четыре пациента из 3-й подгруппы получали поддерживаю- щую терапию антидепрессантами из группы селек- тивных ингибиторов обратного захвата серотонина. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 73 Клинические исследования Поэтому за 5 дней до запланированного исследования они добровольно прекращали прием препаратов, а после проведенной МРТ незамедлительно возобнов- ляли лечение. Пациенты из 1-й подгруппы получали опиоиды (трамадол в дозе до 250 мг/сут) в рамках краткосрочной заместительной терапии для умень- шения степени тяжести абстинентных расстройств. В исследование также были включены пациенты с диагнозом острого парентерального отравления опиоидами, доставленные скорой медицинской по- мощью в токсикологическое отделение клиники во- енно-полевой терапии. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе для проведения фМРТ осуществлялись сле- дующие процедуры: отбор пациентов с диагнозом «синдром зависимости от опиоидов», изучение их медицинской документации, сбор анамнеза, опре- деление актуального состояния больного, стажа употребления им наркотических веществ. Пациенты моложе 18 и старше 40 лет, злоупотреблявшие дру- гими психоактивными веществами, не относящимися к классу опиоидов, не включались во второй этап ис- следования. На втором этапе выполнялась фМРТ на магнит- но-резонансном томографе «Toshiba Vantage Titan» с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл с исполь- зованием последовательности FE-EPI RS-FMRI (RS- fMRI). Для морфологической оценки головного мозга применялись традиционные последовательности МРТ, а для наложения карт активаций на структуры головного мозга использовалась последовательность ISOTROPIC-FE 3D. При проведении МРТ пациент в аппарате на- ходился в положении лежа на спине, область сканирования - голова с применением головной катушки. При сканировании пациенту давались указания ни о чем не думать и не совершать даже самых минимальных движений. При выполнении последовательности фМРТ покоя пациент лежал в состоянии полного покоя в течение 6 мин без предъявления каких-либо стимулов. Суть данной методики состоит в выявлении стойких функцио- нальных связей между структурами головного мозга или же их отсутствия. Далее следовал этап постпроцессинговой обра- ботки и собственно статистического анализа. Изна- чально получались файлы изображений в формате DICOM. С помощью программы MRIConvert формат файлов менялся с DICOM на NIFTI. На базе программ- ного обеспечения MATLAB (Neural Network Toolbox) инсталлировался и запускался пакет CONN Functional Connectivity Toolbox 17, который выполнял пред- обработку полученных данных отдельно для каждого исследования. Стадия препроцессинга включала коррекцию движения, пространственную нормализациию и сглаживание изображений согласно требованиям программного обеспечения (рис. 1). В ходе этапа предобработки изображения каждо- го испытуемого преобразовывались в стандартизи- рованное анатомическое пространство. Простран- ственную нормализацию изображений осуществляли путем создания стандартного шаблона с использова- нием аффинных жестких и нелинейных преобразова- ний (деформации или искривления изображений для 3D-обработки). Аффинное преобразование прово- дилось по 12 параметрам (3 смещения изображения, 3 перемещения в пространстве, 3 вращения по осям Рис. 1. Обработка функциональных данных с помощью статистического параметрического картирования 74 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования x, y, z и 3 изменения размера изображения). Изна- чальный размер воксела составлял 2×2×2мм. После этапа пространственной нормализации выполнялось Гауссовское сглаживание с полушириной, равной 8 мм по осям X, Y, Z. Изменения в каждом вокселе оце- нивались в соответствии с общей линейной моделью. Вслед за этапом шумоподавления и двухуровневой обработки оценивалась корреляция на основе «ин- тересующих» исследователя зон. В результате из перестроенных, нормализованных и сглаженных изображений строились 2 статистические t-карты, характеризующие соответственно активации и функциональные угнетения структур мозга в ответ на предъявление вышеописанного стимульного ма- териала. Следующей стадией был групповой анализ, в процессе которого методом одновыборочного t-теста проводилось выявление типичных для каждой группы изменений B.O.L.D.-сигнала с получением параметрических карт для каждой из них. Уровень статистической значимости не превышал порог p=0,05 для р-FDR (предел ложного обнаружения - вероятность ложноположительной связности между вокселями, False Discovery Rate). Для каждого паци- ента определялось количество и локализация участ- ков активации в проекции вещества головного мозга. Результаты представлялись в графическом виде с наличием иллюстраций зон активации в проекции головного мозга в трех плоскостях, совмещением с анатомическими структурами, с указанием структур, а также с проекцией на трехмерную реконструкцию поверхности головного мозга. На основе получен- ных данных моделировалось графическое отобра- жение функциональных связей между структурами головного мозга в виде коннектома и в формате 3D с указанием доминантных структур и интенсивности их связности между собой. Все перечисленные этапы обработки нейрофунк- циональных данных предъявляли высокие требования к аппаратной составляющей. Анализ проводился с применением компьютера с процессором Intel Xeon 8 ядер, 32 потока и с объемом оперативной памяти не менее 32 Гб на основе операционной системы MacOS Sierra. Результаты и их обсуждение. Установлено, что у всех пациентов, страдающих синдромом зави- симости от опиоидов, по сравнению с контрольной группой отмечалось ослабление функциональных связей всех структур СПРР (pFDR<0,05). При этом изменения в СПРР в МЛО и ПКл были более выраже- ны у пациентов 1-й подгруппы, а изменения в СПРР в НТВО были максимально выражены у пациентов 2-й подгруппы. В норме медиальная префронталь- ная кора участвует в процессах принятия решения и регулирования эмоций. У контрольной группы она имела функциональные связи с медиальной фронтальной корой, левым и правым фронтальными полями, левой и правой орбитофронтальной корой, левым прилежащим ядром, правой и левой парацингулярными извилинами. Необходимо отметить, что у пациентов, находящихся в состоянии интоксикации, функциональные связи в СПРР (МЛО) становились ослабленными до статистически недостоверного уровня. Выявлено, что функциональная связь ме- диальной префронтальной коры с предклиньем достоверно увеличивалась у пациентов с ранней ремиссией (табл. 1). Достоверное увеличение связи СПРР (МЛО) с предклиньем в подгруппе ранней ремиссии, воз- можно, связано с восстановлением контроля MPFC над структурами эмоциональной эпизодической памяти и усилением функции осознанной обработки эмоциональной информации у наркозависимых в постабстинентном периоде, что связано с необхо- димостью воздержания от приема наркотиков. В группе пациентов с ремиссией до 1 месяца отчетливо визуализируется обеднение функциональных связей в СПРР (МЛО) (рис. 2). Данный факт следует соотносить с возможным восстановлением нормального функционального коннектома при более длительных сроках ремиссии у наркозависимых. На рисунке 3 представлено простран- ственное отображение функционального коннектома СПРР (МЛО) в формате 3D у пациентов в состоянии ранней ремиссии (а) и в норме (б). Для наглядности на рисунке 4 представлен общий вид сети СПРР (МЛО, НТВО, ПКл) головного мозга пациентов, находящихся в состоянии интоксикации (а) и в норме (б). Показано, что у пациентов с ранней ремиссией отмечается ослабление функциональных связей Таблица 1 Функциональные связи медиальной префронтальной коры с другими структурами головного мозга 2-я подгруппа КГ структура ГМ T value структура ГМ T value Медиальная фронтальная кора 9,19 Медиальная фрон- тальная кора 10,12 Предклинье 8,48* Предклинье 3,81 Левое фрон- тальное поле 7,52 Левое фронталь- ное поле 7,24 - - Правое фронталь- ное поле 8,55 - - Левое прилежащее ядро 3,45 - - Правая орбитоф- ронтальная кора 3,81 - - Левая орбитоф- ронтальная кора 4,06 - - Левая парацингу- лярная извилина 8,37 - - Правая парацингу- лярная извилина 8,09 Примечание: ГМ - головной мозг; T value - уровень интен- сивности связи; * - p<0,05. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 75 Клинические исследования Таблица 2 Функциональная связь орбитофронтальной коры с подкорковыми структурами Таблица 4 Функциональные связи передней и задней поясной извилины 1-я подгруппа 2-я группа структура ГМ T value структура ГМ T value Левая парацингу- лярная извилина 21,97↑ Левая парацингу- лярная извилина 9,35↓ Правая пара- цингулярная извилина 8,49↓ - - Предклинье 8,65↑ - - Левое фронталь- ное поле 6,47↑ - - Примечание: * - p<0,05. Таблица 3 Функциональные связи подкорковых структур 1-я подгруппа 2-я подгруппа структура ГМ T value структура ГМ T value Левая скор- лупа - правая скорлупа 26,79↑ Левая скорлупа - правая скорлупа 8,20↓ Левая скор- лупа - левый таламус 8,20 Левая скорлупа - левая ОФК 6,68↑ Левая скорлупа - левый блед- ный шар 7,67↓ Левая скорлупа - затылочное поле 6,59↑ Левый тала- мус - правый таламус 14,72↓ Правая скорлупа - левый таламус 7,87↑ Левое мин- далевидное тело - правое миндалевид- ное тело 9,49↑ Правый таламус - левый таламус 15,88↓ Правое мин- далевидное тело - правый гиппокамп 10,69↑ - - Примечание: ↑ - увеличение интенсивности связи по сравнению с нормой; ↓ - уменьшение интенсивности связи по сравнению с нормой, p<0,05. между корковыми структурами и левым прилежа- щим ядром, миндалевидным телом с двух сторон. У пациентов в состоянии интоксикации функцио- нальных связей между орбитофронтальной корой и иными подкорковыми структурами достоверно не выявлено. У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, по сравнению с контрольной группой связь «левая орбитофронтальная кора - левая скорлупа» достоверно (p<0,05) увеличивалась (табл. 2). Полученные данные можно трактовать с по- зиций того, что скорлупа отвечает за моторное поведение, подкрепление эмоционального запо- Примечание: ↑ - увеличение интенсивности связи по срав- нению с нормой (p<0,05); ↓ - уменьшение интенсивности связи по сравнению с нормой (p<0,05). минания и играет роль в восприятии презрения и отвращения, что является особенно важным в личностных установках при отказе от наркотиков на ранних сроках. Этот факт следует соотносить с активацией скорлупы по данным фМРТ с выполне- нием нагрузочного теста. Установлено, что функциональная коннективность подкорковых структур у пациентов, находящихся в интоксикации и в состоянии ремиссии, отличается от коры изменением функциональных связей в от- дельных подкорковых структурах (табл. 3). Данные приведены для каждой группы по сравнению с нормой (p<0,05). Выявлено, что с усилением интенсивности функ- циональных связей между отдельными структурами головного мозга сама нейросеть «богаче» не стано- вится (рис. 5). Подтвержден факт того, что передняя поясная извилина участвует в выполнении когнитивных функ- ций, таких как ожидание награды, принятие решений, управление импульсивностью и эмоциями, а функция задней поясной извилины заключена в контроле эмо- циональной памяти. В таблице 4 представлены данные по оценке функциональной коннективности передней и задней поясных извилин головного мозга с другими окружающими их структурами. Заключение. У всех пациентов, страдающих за- висимостью от опиоидов, по результатам фМРТ по- коя отмечается «угнетение» функциональных связей по сравнению с нормой. Эти изменения отмечаются как в сетях пассивного режима работы головного мозга, так и в корковых и подкорковых структурах, что свидетельствует о нарушении функций кон- троля, принятия правильного решения, мышления, когнитивных и эмоциональных компонентов у нар- козависимых. Данные фМРТ позволяют выявить прямую зависимость между сроками ремиссии и кластерами активаций, функциональной коннектив- ностью нейросетей, что свидетельствует о восста- новлении функции структур головного мозга после 76 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования а б Рис. 2. Коннектом, представляющий функциональные связи в СПРР (МЛО): а - ремиссия до 1 месяца; б - контрольная группа а б Рис. 3. Объемное отображение функциональных связей СПРР (МЛО) у пациентов в состоянии ранней ремиссии (а) и в норме (б) прекращения употребления наркотических веществ. Функциональная МРТ покоя является совершенно новой методикой проведения функциональной МРТ и предоставляет большие преимущества в области исследований синдрома зависимости от опиоидов. Данная методика помогает шире взглянуть на функ- циональные связи между различными участками ЦНС как в норме, так и при патологии различного генеза. Функциональная коннективность в ближайшие годы может стать важнейшим биомаркером для диагно- стики аддиктивной патологии и других психических расстройств. На сегодняшний день практически отсутствуют объективные нейровизуализационные критерии аддиктивных расстройств. Применение фМРТ позво- ляет выявлять структуры головного мозга, непосред- ственно задействованные при опиоидной наркома- нии, определять связи между ними и создавать карту нейросетей «зависимого» мозга. Использование фМРТ имеет важное значение в изучении механизмов патогенеза, для качественной и эффективной диа- гностике и в выборе тактики лечения аддиктивных расстройств. Полученные данные о функциональных изменениях в структурах головного мозга у пациентов, страдающих опиоидной зависимостью, помогут уточнить пато- генетические особенности данной патологии с воз- можностью последующей разработки основных объ- ективных диагностических критериев при синдроме зависимости от опиоидов, исключающих субъективизм врача-нарколога на этапе составления экспертного заключения.

Об авторах

Д А Тарумов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

Ш К Абдулаев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

А Г Труфанов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

В Л Ушаков

Научно-исследовательский центр «Курчатовский институт»

Москва

В К Шамрей

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

И С Железняк

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

В В Ипатов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

Г Г Романов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Санкт-Петербург

И М Ковалишин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы