Значение обмена железа, гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в патогенезе анемии у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями

Полный текст

Введение. По данным различных проспективных исследований, более чем у трети пациентов, стра- дающих злокачественными новообразованиями, на момент первичной диагностики заболевания и до начала противоопухолевой терапии диагностируется анемия [1, 2, 9, 10]. Для верификации анемии принято использовать критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (у мужчин - число эритроцитов <4 млн/мкл, гемоглобин <130 г/л, гематокрит <39%, у женщин - число эритро- цитов <3,8 млн/мкл, гемоглобин <120 г/л, гематокрит <36%). Уменьшение уровня гемоглобина ассоциирует- ся со снижением работоспособности, функциональной активности, когнитивной функции [14] и выживае- мости [16]. Анемия у онкологических больных имеет многокомпонентный характер и включает в себя такие факторы, как острую или хроническую кровопотерю вследствие повреждения опухолью окружающих тка- ней, метастатическую инфильтрацию костного мозга с угнетением эритропоэза, гемолиз, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, почечную недостаточность [3, 7]. Также появляется все большее число исследо- ваний, в которых показано значение дефицита желе- за, приводящее к его недостаточному поступлению в эритробласты с развитием клиники железодефицитной анемии [8]. Установлено положительное воздействие лечения препаратами железа на уровень гемоглобина у этой категории больных [5]. Необходимо различать функциональный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа устанавливается при концентрации ферритина менее 100 мкг/л в сочетании с коэффициентом насыщения трансферрина железом <20% [4]. Уровень ферритина более 100 мкг/л в со- четании с коэффициентом насыщения трансферрина железом <20% свидетельствует о развитии функцио- нального дефицита железа. В настоящее время недо- статочно изучен вопрос дефицита железа у больных, страдающих солидными злокачественными новооб- разованиями, поскольку не исследован необходимый лабораторный спектр показателей обмена железа [7, 13]. Трансферрин служит для транспортировки железа в ткани, испытывающие в нем потребность, синтези- руется в клетках печени в соответствии с количеством железа в организме (чем меньше железа, тем больше трансферрина синтезируется). Трансферрин пере- носит железо, как попавшее в организм с пищей, так и высвобожденное из депо (макрофагов). Для транс- портировки железа в клетку из его комплекса с транс- феррином необходим трансферриновый рецептор, связывающий трансферрин. После этого связывания комплекс трансферрин-трансферриновый рецеп- тор погружается в клетку, где при низком рН из него ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 91 Клинические исследования высвобождается железо. Белки же (трансферрин и трансферриновый рецептор) не разрушаются, а воз- вращаются в процесс рециркуляции. Установлено, что уровень растворимого рецептора трансферрина значимо выше у онкологических больных с наличием анемии в сравнении с пациентами без анемии [11]. Синтезируемый печенью гепцидин - основной циркулирующий в крови регулятор всасывания железа и распределения его в тканях [6]. Гепцидин контролирует основные пути поступления железа в плазму, вызывая деградацию белка ферропортина, транспортера железа в энтероцитах, утилизацию железа макрофагами и стимуляцию высвобождения железа, хранящегося в гепатоцитах. Его концентрация негативно коррелирует с доступностью железа для клеток организма (чем больше экспрессия гепцидина, тем железо менее доступно) [6]. Гепцидин регулирует содержание железа в плазме, в свою очередь - экс- прессия гепцидина регулируется количеством железа в организме, а вернее - потребностью в нем. Высокая распространенность и большое значение анемии для прогноза и качества жизни у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, делают актуальным изучение обмена железа, гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в этой группе. Цель исследования. Изучить состояние обмена железа и уточнить роль гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в патогенезе анемии у па- циентов со злокачественными новообразованиями. Материалы и методы. Обследованы 63 пациента со II-IV стадией злокачественного новообразования, лечившиеся в 1586 Военном клиническом госпитале Минобороны России с 2016 по 2017 г. Из них 41 человек страдал анемией (34 мужчины и 7 женщин, средний возраст 67,1±9,9 лет), 22 человека не страдали анеми- ей (17 мужчин и 5 женщин, средний возраст 60,2±14,9 лет). Распределение по нозологии: 13 - рак желудка, 1 - рак пищевода, 3 - рак двенадцатиперстной кишки, 1 - меланома, 12 - рак толстой кишки, 10 - рак прямой кишки, 9 - рак молочной железы, 3 - рак яичников, 2 - без выявленного источника, 7 - рак легкого, 2 - рак поджелудочной железы. Определялись концентрации эритроцитов, гемоглобина, гематокрита (ГК), среднего объема эритроцитов (СОбЭ), среднего содержания гемоглобина в отдельном эритроците (ССГЭ), средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе (СКГЭ) на анализаторе «Sysmex XS-500i» (Япония). Ре- ферентные значения (р. зн.) составляют: для СОбЭ - 80- 100 фл, для ССГЭ - 27-31 пг, для СКГЭ - 30-38 г/дл (или 300-380 г/л), для ГК - 44-48% (мужчины), 36-42% (жен- щины). Определение уровня сывороточного железа (р. зн. - 8-32 мкмоль/л), общей железосвязывающей спо- собности сыворотки (ОЖСС) (р. зн. - 44-76 мкмоль/л), ферритина (р. зн. - 20-250 мкг/л), Ц-реактивного белка (ЦРБ) (р. зн. - 0-35 мг/л), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) (феррозиновым мето- дом), вычисляемого по формуле: сывороточное железо, деленное на ОЖСС (р. зн. - 20-50%), - проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus Au 480» фирмы «Beckman Coulter» (Соединенные Штаты Америки - США) в соответствии с инструкцией. Уровень трансферрина (р. зн. - 2,15-3,8 г/л) определяли на авто- матическом анализаторе «Siemens Admia 1200» фирмы «Diamond Diagnostics» (США) на основании инструкции. Концентрация растворимого рецептора трансферри- на (РРТ) изучалась на анализаторе «ACCESS» фирмы «BeckmanCoulter» (США). Концентрация гепцидина исследовалась на фотометре «Charity» фирмы «Про- банаучприбор» (Россия). Для исследуемых показателей рассчитывали сред- нее арифметическое (M) и межквартильный интервал (LQ-UQ). Достоверность различий между исследуе- мыми выборками определяли с помощью U-критерия Манна - Уитни. Критерии различий считали достовер- ными при статистической значимости (р) менее 0,05. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовали вычисление коэффициента корреляции Спирмена (r). Статистически значимым отличием коэффициента r от 0 признавали уровень p<0,05. Для статистической обработки результатов исследований была создана база данных в программе MS Excel из пакета прикладных программ MS Office 2013 с по- следующей статистической обработкой в программе StatSoft Statistica 10. Результаты и их обсуждение. Установлено, что пациенты, страдающие анемией, в сравнении с па- циентами, не страдающими анемией, имели более низкий уровень гемоглобина, эритроцитов, ГК, ССГЭ и СКГЭ (p<0,05). Уровни лейкоцитов, тромбоцитов, СОбЭ в исследуемых группах не имели статистически значимых отличий (p>0,05), таблица 1. У пациентов, страдающих анемией, в сравнении с пациентами, не страдающими анемией, был выявлен низкий уровень железа, КНТ, ОЖСС и более высокие уровни ЦРБ, гепцидина, РРТ (p<0,05). Уровни ферри- тина, трансферрина в исследуемых группах не имели статистически значимых отличий (p>0,05), таблица 2. Между гепцидином и уровнями лейкоцитов, тром- боцитов, СОбЭ, ССГЭ, СКГЭ установлены слабые корреляционные связи (r<0,3). В то же время отрица- тельные корреляционные связи умеренной силы вы- явлены между гепцидином и уровнями эритроцитов (r= -0,41), гемоглобина (r= -0,3), ГК (r= -0,35). Между РРТ и уровнем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СКГЭ также выявлены слабые корреляционные связи (r<0,3). Отрицательные корреляционные связи умеренной силы выявлены между РРТ и уровнем гемоглобина (r= -0,57), ГК (r= -0,49), СОбЭ (r= -0,39), ССГЭ (r= -0,44), таблица 3. Наличие взаимосвязей между уровнями геп- цидина, РРТ и гемоглобина, эритроцитов и некоторых цветовых индексов свидетельствует об их влиянии на развитие анемии у данной категории пациентов. Прямая корреляционная связь умеренной силы выявлена между гепцидином и ферритином (r=0,61), ЦРБ (r=0,48), слабая - с железом и КНТ (r<0,3). От- рицательная корреляционная связь умеренной силы 92 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Показатели клинического анализа крови у обследованных пациентов, M (LQ-UQ) Таблица 1 Показатель Пациенты, страдающие анемией Пациенты, не страдающие анемией p Лейкоциты, ×109/л 10,2 (6,6-12,9) 7,5 (6,1-8,7) p>0,05 Эритроциты, ×1012/л 3,6 (3,2-4) 4,6 (4,3-5,1) p<0,05 Гемоглобин, г/л 96,5 (87-109) 135,7 (125-151,5) p<0,05 Тромбоциты, ×109/л 369,9 (239-493) 322,8 (259,5-349,5) p>0,05 ГК, % 30,1 (26,9-33,8) 40 (36,5-44,5) p<0,05 СОбЭ, фл 84,4 (75,7-90,7) 86,6 (81,6-91,3) p>0,05 ССГЭ, пг 26,9 (24,8-29) 29,4 (27,2-31,6) p<0,05 СКГЭ, г/л 318,8 (302,5-331) 338,8 (327,5-350) p<0,05 Показатели обмена железа, ЦРБ у обследуемых пациентов, M (LQ-UQ) Таблица 2 Показатель Пациенты, страдающие анемией Пациенты, не страдающие анемией p Железо, мкмоль/л 5,5 (2,9-7,7) 10,9 (7,9-14,7) p<0,05 ОЖСС, мкмоль/л 50,2 (39-60) 64,2 (55,5-73) p<0,05 КНТ, % 11,4 (5,1-14,3) 17,7 (12,5-23,7) p<0,05 Ферритин, мкг/л 308,2 (38,8-559,9) 188,3 (36,1-303,4) p>0,05 Трансферрин, г/л 2,2 (1,6-2,7) 2,3 (1,7-2,6) p>0,05 ЦРБ, мг/л 103,7 (32,1-155) 34,5 (9,3-65,7) p<0,05 Гепцидин, нг/мл 47,8 (50-57,8) 33,6(21,1-50) p<0,05 РРТ, нмоль/л 30,7(16,4-63,3) 17,3(14,9-19,2) p<0,05 Таблица 3 Корреляционные взаимосвязи между концентрацией гепцидина, РРТ и показателями гемограммы, p<0,05 Показатель Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты ГК СОбЭ ССГЭ СКГЭ Гепцидин -0,57 -0,3 0,07 -0,12 -0,35 -0,16 -0,13 0,04 РРТ -0,2 -0,57 0,02 0,05 -0,49 -0,39 -0,44 -0,21 выявлена между гепцидином и ОЖСС (r= -0,51) и трансферрином (r= -0,54), таблица 4. Кроме того, прямая корреляционная связь умерен- ной силы выявлена между РРТ и ОЖСС (r=0,38), транс- феррином (r=0,41), отрицательная корреляционная связь умеренной силы - с коэффициентом насыщения трансферрина железом (r= -0,47). Между РРТ и кон- центрацией железа, ферритина, ЦРБ выявлена слабая корреляционная связь (r<0,3). Между концентрацией гепцидина и РРТ выявлена отрицательная корреляционная связь умеренной силы (r= -0,39). В целом у больных, страдающих анемией, диагно- стируется преимущественно анемия легкой степени тяжести. У них выявлено снижение уровня железа, что в совокупности с повышенной концентрацией ферритина и снижением коэффициента насыщения трансферрина железом свидетельствует о развитии функционального дефицита железа. На это указывает достаточное количе- ство железа в депо, но невозможность его высвобожде- ния для синтеза гемоглобина. Более высокие концентра- ции гепцидина и РРТ у пациентов, страдающих анемией, могут подтверждать их значение в патогенезе анемии. Выявленные повышенные концентрации ферритина, ЦРБ свидетельствуют о наличии активного воспаления. Выявленные отрицательные корреляционные связи между гепцидином и показателями красной крови под- тверждают его отрицательное регуляторное влияние на синтез гемоглобина [6]. Наличие корреляционной свя- зи между гепцидином и ОЖСС, ферритином, трансфер- Взаимосвязи между гепцидином, РРТ, показателями обмена железа и ЦРБ, p<0,05 Таблица 4 Показатель Железо ОЖСС КНТ Ферритин Трансферрин ЦРБ Гепцидин -0,02 -0,51 0,09 0,61 -0,54 0,48 РРТ -0,17 0,38 -0,47 -0,11 0,41 0,13 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 93 Клинические исследования рином, ЦРБ доказывает его влияние на обмен железа, а также его значение как острофазового показателя. Увеличение РРТ у больных, страдающих анемией, носит компенсаторный характер и является следствием развивающегося дефицита железа. Полученные корре- ляционные связи между РРТ и ОЖСС, КНТ подтвержда- ют взаимосвязи между рецептором и обменом железа у обследованных больных. Наличие взаимосвязи между РРТ и КНТ указывает на возможность исследования кон- центрации этого рецептора для диагностики функцио- нального дефицита железа [15]. Вполне закономерным представляется отсутствие корреляционных связей между РРТ и ферритином, а также ЦРБ, так как этот рецептор в отличие от гепцидина не относят к остро- фазовым показателям, поскольку он не изменяется при воспалении и зависит только от запасов железа [12]. Заключение. Полученные данные подтвержда- ют развитие функционального дефицита железа у больных, страдающих анемией и злокачественными новообразованиями, а также доказывают значение гепцидина и РРТ в генезе этой анемии. Установлено отрицательное влияние гепцидина на концентрацию гемоглобина и эритроцитов, а также определена его роль как острофазового показателя. Напротив, до- казано, что растворимый рецептор трансферрина не зависит от белков острой фазы, выявлена его взаимосвязь с состоянием обмена железа. Для оценки возможности терапевтического воздействия на геп- цидин и РРТ с целью коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями необходимы дальнейшие исследования.

Об авторах

А В Гордиенко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

В Т Сахин

1586-й Военный клинический госпиталь

Email: SahinVT@yandex.ru
Подольск

Е В Крюков

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Москва

А В Сотников

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

О А Рукавицын

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Москва

Список литературы

Дополнительные файлы