The importance of iron metabolism, hepcidine and soluble transferrin receptor in pathogenesis of anemia in patients with solid tumors



Cite item

Full Text

Abstract

A comparative analysis of hemogram parameters, iron metabolism, C-reactive protein, hepcidin, soluble transferrin receptor in patients with malignant neoplasms, accompanied by anaemia and without it. Patients with anaemia compared with non-anaemic patients had lower haemoglobin, erythrocyte, hematocrit, mean corpuscular haemoglobin and mean corpuscular haemoglobin concentration, iron, iron transferrin saturation, total iron-binding capacity, and higher levels C-reactive protein, hepcidin, soluble transferrin receptor (p<0,05). Negative correlations of moderate strength between hepcidin and erythrocyte levels (r=-0,41), hemoglobin (r=-0,3), hematocrit (r=-0,35), and total iron-binding capacity (r=-0,51) and transferrin (r=-0,54). In addition, negative correlations of moderate strength were revealed between the soluble transferrin receptor and hemoglobin level (r=-0,57), hematocrit (r -0,49), iron transferrin saturation (r=-0,47), mean corpuscular hemoglobin (r=-0,44), mean corpuscular volume (r=-0,39). A direct correlation of moderate strength was found between the soluble transferrin receptor and transferrin (r=0,41) and total iron-binding capacity (r=0,38), as well as between hepcidin and ferritin (r=0,61), C-reactive protein (r=0,48). In general, the development of functional iron deficiency in patients with anaemia and malignant neoplasms has been established, and the value of hepcidin and soluble transferrin receptor in the genesis of this anaemia has been confirmed.

Full Text

Введение. По данным различных проспективных исследований, более чем у трети пациентов, стра- дающих злокачественными новообразованиями, на момент первичной диагностики заболевания и до начала противоопухолевой терапии диагностируется анемия [1, 2, 9, 10]. Для верификации анемии принято использовать критерии, предложенные экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (у мужчин - число эритроцитов <4 млн/мкл, гемоглобин <130 г/л, гематокрит <39%, у женщин - число эритро- цитов <3,8 млн/мкл, гемоглобин <120 г/л, гематокрит <36%). Уменьшение уровня гемоглобина ассоциирует- ся со снижением работоспособности, функциональной активности, когнитивной функции [14] и выживае- мости [16]. Анемия у онкологических больных имеет многокомпонентный характер и включает в себя такие факторы, как острую или хроническую кровопотерю вследствие повреждения опухолью окружающих тка- ней, метастатическую инфильтрацию костного мозга с угнетением эритропоэза, гемолиз, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, почечную недостаточность [3, 7]. Также появляется все большее число исследо- ваний, в которых показано значение дефицита желе- за, приводящее к его недостаточному поступлению в эритробласты с развитием клиники железодефицитной анемии [8]. Установлено положительное воздействие лечения препаратами железа на уровень гемоглобина у этой категории больных [5]. Необходимо различать функциональный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа устанавливается при концентрации ферритина менее 100 мкг/л в сочетании с коэффициентом насыщения трансферрина железом <20% [4]. Уровень ферритина более 100 мкг/л в со- четании с коэффициентом насыщения трансферрина железом <20% свидетельствует о развитии функцио- нального дефицита железа. В настоящее время недо- статочно изучен вопрос дефицита железа у больных, страдающих солидными злокачественными новооб- разованиями, поскольку не исследован необходимый лабораторный спектр показателей обмена железа [7, 13]. Трансферрин служит для транспортировки железа в ткани, испытывающие в нем потребность, синтези- руется в клетках печени в соответствии с количеством железа в организме (чем меньше железа, тем больше трансферрина синтезируется). Трансферрин пере- носит железо, как попавшее в организм с пищей, так и высвобожденное из депо (макрофагов). Для транс- портировки железа в клетку из его комплекса с транс- феррином необходим трансферриновый рецептор, связывающий трансферрин. После этого связывания комплекс трансферрин-трансферриновый рецеп- тор погружается в клетку, где при низком рН из него ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 91 Клинические исследования высвобождается железо. Белки же (трансферрин и трансферриновый рецептор) не разрушаются, а воз- вращаются в процесс рециркуляции. Установлено, что уровень растворимого рецептора трансферрина значимо выше у онкологических больных с наличием анемии в сравнении с пациентами без анемии [11]. Синтезируемый печенью гепцидин - основной циркулирующий в крови регулятор всасывания железа и распределения его в тканях [6]. Гепцидин контролирует основные пути поступления железа в плазму, вызывая деградацию белка ферропортина, транспортера железа в энтероцитах, утилизацию железа макрофагами и стимуляцию высвобождения железа, хранящегося в гепатоцитах. Его концентрация негативно коррелирует с доступностью железа для клеток организма (чем больше экспрессия гепцидина, тем железо менее доступно) [6]. Гепцидин регулирует содержание железа в плазме, в свою очередь - экс- прессия гепцидина регулируется количеством железа в организме, а вернее - потребностью в нем. Высокая распространенность и большое значение анемии для прогноза и качества жизни у пациентов, страдающих злокачественными опухолями, делают актуальным изучение обмена железа, гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в этой группе. Цель исследования. Изучить состояние обмена железа и уточнить роль гепцидина и растворимого рецептора трансферрина в патогенезе анемии у па- циентов со злокачественными новообразованиями. Материалы и методы. Обследованы 63 пациента со II-IV стадией злокачественного новообразования, лечившиеся в 1586 Военном клиническом госпитале Минобороны России с 2016 по 2017 г. Из них 41 человек страдал анемией (34 мужчины и 7 женщин, средний возраст 67,1±9,9 лет), 22 человека не страдали анеми- ей (17 мужчин и 5 женщин, средний возраст 60,2±14,9 лет). Распределение по нозологии: 13 - рак желудка, 1 - рак пищевода, 3 - рак двенадцатиперстной кишки, 1 - меланома, 12 - рак толстой кишки, 10 - рак прямой кишки, 9 - рак молочной железы, 3 - рак яичников, 2 - без выявленного источника, 7 - рак легкого, 2 - рак поджелудочной железы. Определялись концентрации эритроцитов, гемоглобина, гематокрита (ГК), среднего объема эритроцитов (СОбЭ), среднего содержания гемоглобина в отдельном эритроците (ССГЭ), средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе (СКГЭ) на анализаторе «Sysmex XS-500i» (Япония). Ре- ферентные значения (р. зн.) составляют: для СОбЭ - 80- 100 фл, для ССГЭ - 27-31 пг, для СКГЭ - 30-38 г/дл (или 300-380 г/л), для ГК - 44-48% (мужчины), 36-42% (жен- щины). Определение уровня сывороточного железа (р. зн. - 8-32 мкмоль/л), общей железосвязывающей спо- собности сыворотки (ОЖСС) (р. зн. - 44-76 мкмоль/л), ферритина (р. зн. - 20-250 мкг/л), Ц-реактивного белка (ЦРБ) (р. зн. - 0-35 мг/л), коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ) (феррозиновым мето- дом), вычисляемого по формуле: сывороточное железо, деленное на ОЖСС (р. зн. - 20-50%), - проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus Au 480» фирмы «Beckman Coulter» (Соединенные Штаты Америки - США) в соответствии с инструкцией. Уровень трансферрина (р. зн. - 2,15-3,8 г/л) определяли на авто- матическом анализаторе «Siemens Admia 1200» фирмы «Diamond Diagnostics» (США) на основании инструкции. Концентрация растворимого рецептора трансферри- на (РРТ) изучалась на анализаторе «ACCESS» фирмы «BeckmanCoulter» (США). Концентрация гепцидина исследовалась на фотометре «Charity» фирмы «Про- банаучприбор» (Россия). Для исследуемых показателей рассчитывали сред- нее арифметическое (M) и межквартильный интервал (LQ-UQ). Достоверность различий между исследуе- мыми выборками определяли с помощью U-критерия Манна - Уитни. Критерии различий считали достовер- ными при статистической значимости (р) менее 0,05. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовали вычисление коэффициента корреляции Спирмена (r). Статистически значимым отличием коэффициента r от 0 признавали уровень p<0,05. Для статистической обработки результатов исследований была создана база данных в программе MS Excel из пакета прикладных программ MS Office 2013 с по- следующей статистической обработкой в программе StatSoft Statistica 10. Результаты и их обсуждение. Установлено, что пациенты, страдающие анемией, в сравнении с па- циентами, не страдающими анемией, имели более низкий уровень гемоглобина, эритроцитов, ГК, ССГЭ и СКГЭ (p<0,05). Уровни лейкоцитов, тромбоцитов, СОбЭ в исследуемых группах не имели статистически значимых отличий (p>0,05), таблица 1. У пациентов, страдающих анемией, в сравнении с пациентами, не страдающими анемией, был выявлен низкий уровень железа, КНТ, ОЖСС и более высокие уровни ЦРБ, гепцидина, РРТ (p<0,05). Уровни ферри- тина, трансферрина в исследуемых группах не имели статистически значимых отличий (p>0,05), таблица 2. Между гепцидином и уровнями лейкоцитов, тром- боцитов, СОбЭ, ССГЭ, СКГЭ установлены слабые корреляционные связи (r<0,3). В то же время отрица- тельные корреляционные связи умеренной силы вы- явлены между гепцидином и уровнями эритроцитов (r= -0,41), гемоглобина (r= -0,3), ГК (r= -0,35). Между РРТ и уровнем эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СКГЭ также выявлены слабые корреляционные связи (r<0,3). Отрицательные корреляционные связи умеренной силы выявлены между РРТ и уровнем гемоглобина (r= -0,57), ГК (r= -0,49), СОбЭ (r= -0,39), ССГЭ (r= -0,44), таблица 3. Наличие взаимосвязей между уровнями геп- цидина, РРТ и гемоглобина, эритроцитов и некоторых цветовых индексов свидетельствует об их влиянии на развитие анемии у данной категории пациентов. Прямая корреляционная связь умеренной силы выявлена между гепцидином и ферритином (r=0,61), ЦРБ (r=0,48), слабая - с железом и КНТ (r<0,3). От- рицательная корреляционная связь умеренной силы 92 3 (63) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Клинические исследования Показатели клинического анализа крови у обследованных пациентов, M (LQ-UQ) Таблица 1 Показатель Пациенты, страдающие анемией Пациенты, не страдающие анемией p Лейкоциты, ×109/л 10,2 (6,6-12,9) 7,5 (6,1-8,7) p>0,05 Эритроциты, ×1012/л 3,6 (3,2-4) 4,6 (4,3-5,1) p<0,05 Гемоглобин, г/л 96,5 (87-109) 135,7 (125-151,5) p<0,05 Тромбоциты, ×109/л 369,9 (239-493) 322,8 (259,5-349,5) p>0,05 ГК, % 30,1 (26,9-33,8) 40 (36,5-44,5) p<0,05 СОбЭ, фл 84,4 (75,7-90,7) 86,6 (81,6-91,3) p>0,05 ССГЭ, пг 26,9 (24,8-29) 29,4 (27,2-31,6) p<0,05 СКГЭ, г/л 318,8 (302,5-331) 338,8 (327,5-350) p<0,05 Показатели обмена железа, ЦРБ у обследуемых пациентов, M (LQ-UQ) Таблица 2 Показатель Пациенты, страдающие анемией Пациенты, не страдающие анемией p Железо, мкмоль/л 5,5 (2,9-7,7) 10,9 (7,9-14,7) p<0,05 ОЖСС, мкмоль/л 50,2 (39-60) 64,2 (55,5-73) p<0,05 КНТ, % 11,4 (5,1-14,3) 17,7 (12,5-23,7) p<0,05 Ферритин, мкг/л 308,2 (38,8-559,9) 188,3 (36,1-303,4) p>0,05 Трансферрин, г/л 2,2 (1,6-2,7) 2,3 (1,7-2,6) p>0,05 ЦРБ, мг/л 103,7 (32,1-155) 34,5 (9,3-65,7) p<0,05 Гепцидин, нг/мл 47,8 (50-57,8) 33,6(21,1-50) p<0,05 РРТ, нмоль/л 30,7(16,4-63,3) 17,3(14,9-19,2) p<0,05 Таблица 3 Корреляционные взаимосвязи между концентрацией гепцидина, РРТ и показателями гемограммы, p<0,05 Показатель Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты ГК СОбЭ ССГЭ СКГЭ Гепцидин -0,57 -0,3 0,07 -0,12 -0,35 -0,16 -0,13 0,04 РРТ -0,2 -0,57 0,02 0,05 -0,49 -0,39 -0,44 -0,21 выявлена между гепцидином и ОЖСС (r= -0,51) и трансферрином (r= -0,54), таблица 4. Кроме того, прямая корреляционная связь умерен- ной силы выявлена между РРТ и ОЖСС (r=0,38), транс- феррином (r=0,41), отрицательная корреляционная связь умеренной силы - с коэффициентом насыщения трансферрина железом (r= -0,47). Между РРТ и кон- центрацией железа, ферритина, ЦРБ выявлена слабая корреляционная связь (r<0,3). Между концентрацией гепцидина и РРТ выявлена отрицательная корреляционная связь умеренной силы (r= -0,39). В целом у больных, страдающих анемией, диагно- стируется преимущественно анемия легкой степени тяжести. У них выявлено снижение уровня железа, что в совокупности с повышенной концентрацией ферритина и снижением коэффициента насыщения трансферрина железом свидетельствует о развитии функционального дефицита железа. На это указывает достаточное количе- ство железа в депо, но невозможность его высвобожде- ния для синтеза гемоглобина. Более высокие концентра- ции гепцидина и РРТ у пациентов, страдающих анемией, могут подтверждать их значение в патогенезе анемии. Выявленные повышенные концентрации ферритина, ЦРБ свидетельствуют о наличии активного воспаления. Выявленные отрицательные корреляционные связи между гепцидином и показателями красной крови под- тверждают его отрицательное регуляторное влияние на синтез гемоглобина [6]. Наличие корреляционной свя- зи между гепцидином и ОЖСС, ферритином, трансфер- Взаимосвязи между гепцидином, РРТ, показателями обмена железа и ЦРБ, p<0,05 Таблица 4 Показатель Железо ОЖСС КНТ Ферритин Трансферрин ЦРБ Гепцидин -0,02 -0,51 0,09 0,61 -0,54 0,48 РРТ -0,17 0,38 -0,47 -0,11 0,41 0,13 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 3 (63) - 2018 93 Клинические исследования рином, ЦРБ доказывает его влияние на обмен железа, а также его значение как острофазового показателя. Увеличение РРТ у больных, страдающих анемией, носит компенсаторный характер и является следствием развивающегося дефицита железа. Полученные корре- ляционные связи между РРТ и ОЖСС, КНТ подтвержда- ют взаимосвязи между рецептором и обменом железа у обследованных больных. Наличие взаимосвязи между РРТ и КНТ указывает на возможность исследования кон- центрации этого рецептора для диагностики функцио- нального дефицита железа [15]. Вполне закономерным представляется отсутствие корреляционных связей между РРТ и ферритином, а также ЦРБ, так как этот рецептор в отличие от гепцидина не относят к остро- фазовым показателям, поскольку он не изменяется при воспалении и зависит только от запасов железа [12]. Заключение. Полученные данные подтвержда- ют развитие функционального дефицита железа у больных, страдающих анемией и злокачественными новообразованиями, а также доказывают значение гепцидина и РРТ в генезе этой анемии. Установлено отрицательное влияние гепцидина на концентрацию гемоглобина и эритроцитов, а также определена его роль как острофазового показателя. Напротив, до- казано, что растворимый рецептор трансферрина не зависит от белков острой фазы, выявлена его взаимосвязь с состоянием обмена железа. Для оценки возможности терапевтического воздействия на геп- цидин и РРТ с целью коррекции анемии у больных со злокачественными новообразованиями необходимы дальнейшие исследования.
×

References

  1. Анемии / под ред. О.А. Рукавицына. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 256 c.
  2. Богданов, А.Н. Анемический синдром и его особенности у па- циентов пожилого и старческого возраста / А.Н. Богданов [и др.] // Успехи геронтологии. - 2015. - № 28 (1). - С. 124-131.
  3. Гематология: национальное руководство / под ред. О.А. Рука- вицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 143-149.
  4. Beguin, Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients / Y. Beguin // Haematologica. - 2002. - № 87. - P. 1209-1221.
  5. de Castro, J. Iron deficiency in patients with solid tumours: prevalence and management in clinical practice / J. de Castro [et al.] // Clin Transl Oncol. - 2014. - Vol. 16, № 9. - P. 823-828.
  6. Ganz, T. Hepcidin and iron homeostasis. Biochimica et Biophysica / T. Ganz [et al.] // Acta. - 2012. - Vol. 1823. - P. 1434-1443.
  7. Grotto, H.Z. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis / H.Z. Grotto // Med Oncol. - 2008. - Vol. 25. - P. 12-21.
  8. Ludwig, H. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia / H. Ludwig [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 1886-1892.
  9. Ludwig, H. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients / H. Ludwig [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 2293-2306.
  10. Macciò, A. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study / A. Macciò [et al.] // Haematologica. - 2015. - Vol. 100, № 1. - P. 124-132.
  11. Park, S. Iron deficient erythropoiesis might play key role in development of anemia in cancer patients / S. Park [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 40. - P. 42803-42812.
  12. Speeckaert, M.M. Biological and clinical aspects of soluble transferrin receptor / M.M. Speeckaert [et al.] // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2010. - Vol. 47. - P. 213-228.
  13. Steinmetz, H.T. A new concept for the differential diagnosis and therapy of anaemia in cancer patients / H.T. Steinmetz [et al.] // Support Care Cancer. - 2010. - Vol. 19. - P. 261-269.
  14. Steinmetz, T.A prospective observational study of anaemia management in cancer patients - results from the German Cancer Anaemia Registry / T. Steinmetz [et al.] // Eur. J. Cancer Care. - 2011. - Vol. 20, № 4. - P. 493-502.
  15. Suominen, P. Single values of serum transferrin receptor and transferrin receptor ferritin index can be used to detect true and functional iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / P. Suominen [et al.] // Arthritis & Rheumatology. - 2000. - Vol. 43. - P. 1016-1020.
  16. Waters, J.S. Management of anemia in patients receiving chemotherapy / J.S. Waters [et al.] // J. Clin Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 2. - P. 601-603.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Gordienko A.V., Sakhin V.T., Kryukov E.V., Sotnikov A.V., Rukavitsyn O.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies