Possibilities of pharmacological correction of pathologies of gepatobiliarny system

Full Text

Заболеваниями печени в мире, согласно стати- стике, страдает более 2 млрд человек, а от цирроза печени только в России ежедневно умирают 150 че- ловек [17]. Болезнь опасна в первую очередь тем, что не имеет специфических симптомов, позволяющих осуществить раннюю диагностику и лечение. Этиопа- тогенетические факторы развития цирроза и других гепатопатий различны. Это и вирусы гепатита B, С, Д, при инфицировании которыми антитела на вирусы разрушают гепатоциты с развитием цирроза или ге- патокарциномы [44]. Этиловый спирт, лекарственные препараты, метаболический синдром, экологические факторы, неправильное питание и многие другие факторы приводят к поражению печени и развитию острых и хронических заболеваний гепатобилиарной системы. С учетом сложного и мультифакторного патогенеза гепатопатий лечение патологий предполагает ком- плексный подход [21]. При парентеральных вирусных поражениях печени лечение направлено в первую очередь на устранение возбудителя, при токсических поражениях - на устранение повреждающего факто- ра. При этом во всех случаях гепатопатий, несмотря на полиэтиологичность поражений, дальнейшее лечение в целом направлено на оздоровление гепатоцитов и позволяет применять достаточно близкую патогене- тическую терапию. При поражениях легкой и средней степени тяжести лечение направлено на создание благоприятных условий для регенерации и репарации гепатоцитов, а при поражениях тяжелой степени необ- ходимо применение медикаментозной неотложной те- рапии. С этой целью применяют препараты различных групп: препараты, усиливающие обмен веществ (вита- мины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены), дезинтоксикационные средства (адсорбенты, анти- доты), желчегонные средства, иммуномодуляторы, противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные), ингибиторы или индукторы микро- сомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков, гепатопротекторы и антиоксиданты. Лекарственные поражения печени - это бич со- временности [30, 35]. Развивающиеся как побочные эффекты после приёма препаратов, назначаемых по витальным показаниям, они создают определённые сложности для лечащих врачей при составлении схем лечения и могут вызывать серьёзные проблемы для здоровья больного, вплоть до летального исхода. Поэтому поиск эффективных способов лечения лекар- ственных гепатопатий и в особенности профилактика ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (62) - 2018 221 Обзоры их развития диктуются реалиями медицинской прак- тики, так как отмена или замена причинно назначен- ного препарата не всегда представляется возможным ввиду риска обострения основной болезни, да и после отмены препарата печень больного не всегда полно- стью восстанавливается, при этом острая форма ге- патопатий может переходить в хроническую с высокой вероятностью развития рецидивов [28]. Специфич- ность лечения лекарственных гепатопатий связана с тем, что в большинстве случаев не представляется возможным подобрать необходимый метод устра- нения повреждающего фактора - образовавшегося в печени в результате ферментативного окисления под воздействием эндотелиальных цитохромов Р450 активного метаболита [16]. С другой стороны, слож- ность патогенетических механизмов развития лекар- ственных гепатопатий и вовлечения в патологический процесс многих структур гепатобилиарной системы предопределяет комплексный подход к лечению ле- карственных поражений печени с учетом патогенеза повреждений [24]. Многочисленные исследования посвящены изу- чению механизма патогенеза гепатопатий, доказана ведущая роль оксидативного стресса и спровоциро- ванного им перекисного окисления липидов (ПОЛ) фосфолипидных мембран гепатоцитов в развитии ге- патопатий любой этиологии [36]. С учетом патогенеза развития поражений печени на сегодняшний день в медицинской практике используется ряд гепатопро- текторов животного, растительного и синтетического происхождения. Гепатопротекторы - это средства, которые повы- шают устойчивость гепатоцитов к повреждающим факторам. Из гепатопротекторов растительного происхождения в настоящее время применяются флавоноидные препараты из расторопши (гепабене, легалон, карсил, силибор) и из других растений, на- пример хофитол (цианиданол), ЛИВ-52 (гепапив). Из органопрепаратов наиболее часто используют сирепар, гепатосан. Из группы эссенциальных фосфолипидов широко используются эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир. Также применяют пре- параты из разных групп, такие как гептрал, гепа-мерц (орнитин), урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), милдронат [8]. Основное действие эссенциальных фосфоли- пидов связано с восстановлением фосфолипидных мембран печеночной ткани, которая составляет до 80% всей клеточной массы и на поверхности которой проходят все основные метаболические процессы в гепатоцитах. На сегодняшний день хорошо изучен хи- мический состав и механизм их фармакологического действия. Эссенциальные фосфолипиды по своей химической структуре представляют собой тригли- цериды, в молекуле которых одна из жирных кислот замещена остатком фосфорной кислоты. Основные фосфолипиды - это лецитин (фосфатидилхолин), фосфатидилэталоноламин и фосфатидил инозитол. Встраиваясь в фосфолипидные мембраны гепатоцитов, они восстанавливают их целостность и функ- ции. Фармакологический эффект этих препаратов связывают с их противовоспалительным действием, понижением активности лизосомальных ферментов, что препятствует развитию некроза гепатоцитов. Эссенциальные фосфолипиды усиливают антитокси- ческие функции печени, защищают цитохромные фер- менты, активируют восстановленный глютатион. Но, несмотря на это, в условиях клиники препараты этой группы не дают желаемого результата при примене- нии у больных с тяжелыми формами гепатопатий [8]. Особое место в лечении и профилактике пораже- ний печени занимают растительные препараты. На сегодняшний день разработан и изучен ряд препа- ратов из этой группы.Наиболее часто применяемыми и хорошо изученными гепатопротектороми расти- тельного происхождения являются препараты суммы флавоноидов, полученные из расторопши пятнистой [6].Исследованиями ряда авторов было доказано, что силимарин - флавоноид из расторопши - уменьшает выраженность интоксикации при поражении печени тетрахлоридом углерода[19, 26, 27], способствует восстановлению запасов глутатиона в печени при интоксикациях фенилгидразином [41, 42]. При лекар- ственных поражениях печени препараты расторопши также оказывают благоприятный эффект. Так, сили- марин снижает гепатоксичность такрина - препарата для лечения больных болезнью Альцгеймера[13]. Клинические и экспериментальные исследования подтвердили эффективность силимарина в качестве средства снижающего поражение печени при долго- срочном применении противотуберкулезных средств [18, 38], психотропных средств [29], цитостатиков (винкристин, преднизолон, метотрексат, меркаптурин, тиогуанин)[22]. В результате проведенного в 2009 г. (Балтимор, Соединенные Штаты Америки) рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого иссле- дования легалона было установлено, что при острых вирусных гепатитах типа А, В, С и Е препарат статисти- чески достоверно снижает уровень АсТ и билирубина на 21-й день терапии [23, 25]. Эффективными оказа- лись препараты расторопши и при хронических ви- русных гепатитах, снижая в крови содержание транса- миназ [37, 40]. Было выявлено, что вне зависимости от вирусологического ответа применение препаратов силимарина приводило к меньшей частоте развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [15, 20]. Исследования P. Ferenci et al. [20] показали, что введение инъекций «эталонного» силибинина (легалон-SIL, мадаус) у 36 пациентов с вирусным ге- патитом С, не отвечающих на стандартную терапию пегилированными интерферонами и рибавирином, приводило к эрадикации вируса гепатита С как при монотерапии, так при комбинированном лечении с противовирусными средствами. Эффективность пре- парата авторы объясняли тем, что силибинин, являясь природным антиоксидантом, восстанавливает синтез интерферона, нарушенного ПОЛ. В литературе также 222 2 (62) - 2018 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры описаны единичные случаи эффективности инъекций силибинина у пациента, страдающего гепатитом С и инфицированного вирусом иммунодефицита челове- ка (ВИЧ), не отвечающего на стандартную терапию ри- бавирином и интерферонами. При этом отмечается, что применение препарата приводило к эрадикации вируса гепатита С и уменьшению репликации ВИЧ [2]. Кроме того, приводится ряд экспериментальных работ, подтверждающих прямое ингибирующее вли- яние силимарина на рибонуклеиновую полимеразу вируса гепатита С [12, 33, 43], повышение им синтеза противовоспалительных цитокинов [31, 32, 34]. С учётом мультифакторности этиопатогенеза гепа- топатий интерес ученых в последние годы направлен на создание комплексных препаратов растительного происхождения, таких как фитокомплексы. Один из таких фитокомплексов на основе флоры Азербайд- жана был разработан и изучен на базе Азербайджан- ского медицинского университета. Фитокомплекс под названием «Антидиабет» в экспериментальных исследованиях показал удовлетворительные противо- диабетические свойства, но значительно улучшал все печеночные показатели, нарушение которых на- блюдалось в результате гепатотоксического действия аллоксана [4]. Препарат также улучшал липидный обмен, незначительно снижая в крови содержание общего холестерина. Кроме того, фитокомплекс, по- нижая в крови животных содержание липопротеидов низкой и очень низкой плотности, значительно повы- шал содержание липопротеидов высокой плотности. Фитокомлекс также понижал содержание в крови С-реактивного белка и щелочной фосфатазы [14]. При поддержке Фонда развития науки при Пре- зиденте Азербайджанской Республики, на базе На- учно-исследовательского центра Азербайджанского медицинского университета был создан фитоком- плекс, который также производил значительный положительный эффект в различных моделях пора- жения гепатобилиарной системы, оказывая при этом выраженные желчегонное и противоспалительное действия [5]. Также выявлена гепатопротекторная активность экстрактов бузины черной [9]. Аналогичные исследования проводятся и в за- рубежных странах. Исследование влияния расти- тельного препарата из травы душицы обыкновен- ной, тимьяна ползучего, мать-и-мачехи, листьев валерианы обыкновенной, липового цвета на фоне экспериментальной модели острого и хронического отравления СCl4 показало, что фитокомплекс значительно снижает уровень свободного билирубина, при этом восстанавливая нормальное соотношение свободного и связанного билирубина. Гистологиче- ские исследования показали, что данный препарат способствует сохранению целостности большей части гепатоцитов как при остром, так и при хроническом отравлении СCl4 [1]. С учётом особой роли процессов ПОЛ проводятся работы по выявлению растительных гепатопротекторов с антиоксидантными свойствами. К примеру, изучен механизм гепатопротекторного действия амарантового масла. Эксперименты на кры- сах показали, что прием внутрь амарантового масла в дозе 0,5 мл/кг снижает интенсивность образования супероксиданиона и понижает активность ПОЛ, по- нижая в печени содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, одновременно повышая активность системы антиоксидантной защиты орга- низма в основном за счет активации ее ферментной системы [10]. В качестве гепатопротектора применяется создан- ный украинскими специалистами на основе местной флоры растительный фитокомплекс «Гепа веда», в состав которого входят экстракты 10 лекарственных растений. Препарат применяется при поражениях печени различной этиологии как при комплексном лечении, так и в качестве монотерапии. Исследова- ния показали, что препарат оказывает благоприятное действие при монотерапии больных неалькогольным стеагепатитом, ассоциированным с вирусным гепа- титом С [3]. Заметим, что некоторые растения могут обла- дать гепатотоксичностью. К этим растениям относят окопник (содержит пирролизидиновые алколоиды), китайский чай, чапарель, камфору, генциан, дубров- ник, валериану. Поэтому подбор растений в составе фитокомплекса требует тщательного исследования как отдельно взятых растений, так и самого фитоком- плекса на предмет гепатоксичности. В качестве гепатопротекторов интерес ученых при- влекают и синтетические вещества. Так, успешно про- ходит клинические испытания мультипатентный ге- патопротектор «Ланмарин», основным действующим веществом которого является L-орнитин-L-аспартата. Препарат в условиях эксперимента оказывал дезин- токсикационное, анаболическое, гепатопротектор- ное, вазодилатирующее действие. Препарат также хорошо себя зарекомендовал при лечении печеночной энцефалопатии, при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите [11].L-аргинин-L-аспартат, а также ме- тионин часто применяются для усиления детоксика- ционной функции печени [39]. Имеются данные по до- клиническому исследованию гепатозащитных свойств оксиметилурацила (5-гидрокси-6-метилурацила). Препарат на фоне применения тетрахлорметана, дихлорэтана, 2,4-дихлорэтана, трихлорметафосома, этанола, парацетамола, циклофосфана и противоту- беркулезных препаратов оказывает гепотозащитное действие, превосходящее таковое у силимарина [7]. Таким образом, несмотря на достаточный ассорти- мент гепатопротекторных препаратов, на сегодняшний день препаратов, соответствующих клиническим требо- ваниям, нет. В связи с этим поиск новых и современных высокоэффективных лекарственных средств для лече- ния поражений печени различной этиологии с учетом патогенеза развития, не оказывающих нежелательных побочных эффектов, остается актуальной проблемой медицинской науки и практики. Ведущим направлением является поиск этих средств в группе веществ с анти- оксидантной и антигипоксантной активностью.

About the authors

E M Musayeva

G A Huseinova

Sh M Polukhova

S V Gasymova

R E Jafarova

Email: rjafarova@bk.ru

References

Supplementary files