Роль С1q-фракции комплемента в развитии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа
- Авторы: Рябова Т.С.1, Ракитянская И.А.2, Мануилов А.С.1, Захаров М.В.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
- Городская поликлиника № 112
- Выпуск: Том 21, № 1 (2019)
- Страницы: 18-22
- Раздел: Клинические исследования
- Статья получена: 06.06.2019
- Статья опубликована: 15.12.2019
- URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/13032
- DOI: https://doi.org/10.17816/brmma13032
- ID: 13032
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Исследовано влияние интраренальной экспрессии C1q на клинико-лабораторные показатели и развитие морфологических изменений почечной ткани у больных сахарным диабетом 2-го типа, осложненным диабетической нефропатией. Присутствие депозитов С1q было выявлено во всех зонах клубочка и интерстиция почечной ткани. Частота выявления экспрессии C1q зависела от морфологического класса диабетической нефропатии. При развитии нодулярных образований Киммелстил – Уилсона частота выявляемости экспрессии C1q в области мезангиального матрикса и вдоль капсулы клубочка снижается до 0%. В эпителии мочевых канальцев экспрессия C1q сохраняется независимо от класса, а в области интерстиция экспрессии фракции, наоборот, имеют тенденцию к увеличению с 8,3% в группе IIa класса до 20% у больных IV класса диабетической нефропатии. Вдоль тубулярной базальной мембраны фракция комплемента отсутствовала независимо от морфологического класса диабетической нефропатии. Установлено, что гломерулярная экспрессия депозитов C1q-компонента способствует прогрессированию хронической болезни почек, так как влияет на снижение скорости клубочковой фильтрации (F=4,533; р=0,039; β= −0,303; CI: 0,37; 13,343; р=0,039). Экспрессия депозитов C1q в интерстиции играет роль в развитии и прогрессировании очагового интерстициального склероза (F=4,462; р=0,045; β=0,295; CI: 0,005; 0,375; р=0,045), определяя тяжесть тубулоинтерстициальных изменений ткани при диабетической нефропатии, и является одним из факторов, способствующих прогрессированию гиалиноза артериол почечной ткани (F=4,349; р=0,05; β= −0,535 CI: −1,095; 0,001; р=0,05).
Полный текст
Введение. Система комплемента активно участвует в патогенезе диабетической нефропатии (ДН) у больных сахарным диабетом (СД) и прогрессировании хронической болезни почек. В 1985 г. впервые было показано, что клетки, инфильтрирующие почечную ткань, продуцируют различные компоненты системы комплемента [3]. А в 1989 г. Н.Е. Feucht et al. [4] продемонстрировали локальный синтез компонентов комплемента в почке человека. Позднее были опубликованы данные о синтезе компонентов комплемента эпителиальными клетками проксимальных канальцев нормальной почки человека [2]. В 2002 г. S. Tаng et al. [16] показали, что комплементарные белки, проходя через гломерулярный фильтр, вместе с белками сыворотки могут активировать тубулярный эпителий щеточной каемки и запускать кульминационную каскадную реакцию повреждения клеток. В экспериментальных работах Z. Wuding et al. [18] было продемонстрировано, что гломерулярные мезангиальные и эпителиальные клетки способны секретировать различные компоненты классического и альтернативного пути комплемента, а максимальная экспрессия фракции C1q обнаружена в клубочках. Основная физиологическая функция C1q заключается в удалении иммунных комплексов и апоптотических телец из организма. C1q связывает апоптотические клетки и клеточные обломки посредством шаровых головок, идентифицируя апоптотические клеточно-ассоциированные молекулярные фрагменты [13]. Взаимодействие C1q с моноцитами принимает участие в регуляции продукции цитокинов посредством стимуляции Толл-подобных рецепторов клеток (TLR). Наконец, в зависимости от состояния дифференцировки фагоцитов C1q изменяет иммунный ответ в сторону расширения Th2-профиля или способствует развитию состояния «противовоспаления» [6].
Разнообразие иммунологических функций C1q объясняется уникальностью структуры этого белка: сочетание шести шаровых «головок» гетеродимерного глобулярного домена gC1q, связанных посредством шести коллаген-подобных «трубочек» cC1q с фибрилл-подобным центральным регионом фибриллы. За счет содержания в молекуле C1q домена шаровых «головок» gC1q и коллаген-подобного домена cC1q осуществляется связывание с молекулами клеточной поверхности. Область gC1q домена способна идентифицировать ауто- и чужеродные антигены, в совокупности все перечисленное и объясняет универсальность функции C1q [14].
Связывание C1q с клеточной мембраной посредством рецепторов индуцирует множество биологических функций, в частности стимуляцию окислительной реакции лейкоцитов, фагоцитоз, подавление Т-клеточной пролиферации, адгезию фибробластов и эндотелиальных клеток, миграцию клеток трофобласта, регуляцию дендритных клеток, ангиогенез, хемотаксис эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов и дендритных клеток [1]. Локальная секреция C1q модулирует клеточные функции посредством аутокринного и/или паракринного сигнальных механизмов, C1q идентифицирует протеины классического пути комплемента и является основным связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, активирует классический путь через домен gC1q. Тримерная сигнатура домена gC1q идентифицирует некомплементарные протеины, которые могут быть сгруппированы в C1q семейство [7] посредством Х-кристаллической структуры gC1q доме- на, образуя мультифункциональный лиганд семейства фактора некроза опухоли (ФНО). Члены этого «C1q и ФНО суперсемейства» участвуют в процессах иммунной защиты, воспаления, апоптоза, аутоиммунитета, клеточной дифференцировки, органогенеза, резистентности к инсулину и ожирению [8].
Цель исследования. Изучение влияния интраренальной экспрессии C1q на развитие морфологических изменений почечной ткани и клинико-лабораторные показатели у больных СД 2-го типа, осложненным ДН.
Материалы и методы. Обследовано 50 больных СД 2-го типа (средний возраст 66,58±3,27 лет), осложненным развитием ДН. В исследование включали пациентов при уровне креатинина сыворотки крови не более 0,13−0,14 ммоль/л. Больные, страдающие кетоацидозом, патологией почек недиабетического генеза, инфекцией мочевыводящих путей, а также с обострением сопутствующих заболеваний в исследование не включались. Длительность СД составила 17,69±0,35 года, а длительность ДН от первого известного момента выявления микроальбуминурии до про- ведения морфологического исследования почечной ткани и постановки диагноза составила 1,63±0,34 лет.
С целью выявления характера и выраженности морфологических изменений почечной ткани всем пациентам проводилась световая и иммунофлюоресцентная микроскопия биоптатов ткани почек, полученных путем прижизненной пункционной биопсии. Морфологические изменения ткани оценивались в соответствии с последней Международной классификацией ДН, разработанной в 2010 г. Научным комитетом общества патологии почек в Соединенных Штатах Америки [17]. Световая микроскопия биоптата почки оценивалась по следующим показателям: число клубочков, наличие глобального и сегментарного склероза клубочков, клеточность клубочка, выраженность экспансии мезангиального матрикса (менее и более 25%), утолщение гломерулярной базальной мембраны, выраженность межкапиллярных сращений, нодулярные образования Киммелстил – Уилсона, наличие гиалиновых шапочек, перигломерулярный склероз, склеротические изменения интерстиция, наличие и выраженность мононулеарных воспали- тельных инфильтратов в интерстиции, присутствие белковых масс в просветах канальцев, атрофия и дистрофия эпителия мочевых канальцев (толщина апикального края и высота эпителия канальцев), гиалиноз афферентных и эфферентных артериол. Оценка выраженности морфологических изменений проводилась полуколичественным способом в баллах (0–3). Глобальный и сегментарный склероз клубочков оценивался как процент глобально и сегментарно склерозированных клубочков от общего количества клубочков в срезе нефробиоптата. Интерстициальный фиброз и атрофия канальцев оценивались в баллах (0–3) как процент от общей области интерстиция и канальцев в биоптате, оценка мононуклеарной инфильтрации и афферентного и эфферентного галиноза также выражалась в баллах (0–2 и 0–2 соответственно), согласно критериям Международной классификации ДН [17].
По данным световой микроскопии, у 12 больных был выявлен IIa класс (мягкая мезангиальная экспансия), у 14 больных – IIb класс (тяжелая мезангиальная экспансия), у 19 больных – III класс (нодулярные поражения Киммелстил-Уилсона) и у 5 больных – IV класс (расширенный диабетический гломерулосклероз). Используя моноклональные антитела, меченные Fitc фирмы «Dako» (Германия), с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии у всех больных определяли экспрессию депозитов C1q в клубочке и в интерстиции. Оценивались интенсивность экспрессии в баллах от 0 до 3, характер и расположение экспрессии C1q в клубочках (капиллярные петли, мезангиальный матрикс, капсула клубочка) и в интерстиции (эпителий извитых мочевых канальцев, базальная мембрана мочевых канальцев, интерстициальные клетки). Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью статистического пакета программного обеспечения IBM SPSS Statistics, версия 26. Групповые результаты представлены в виде средней (М) ± стандартная ошибка от средней (m). Обработка результатов проводилась с использованием параметрических (метод Пирсона) и непараметрических (метод Спирмена, тау (τ) Кендалла) критериев.
Для определения прогностической значимости интраренальных депозитов провоспалительных цитокинов использовали регрессионный линейный анализ с расчетом коэффициента детерминации (R Square) и критерия Дарбин – Уотсона. Для проверки соблюдения условия независимости наблюдений применяли дисперсионный анализ с расчетом критерия Фишера (F) для проверки значимости модели. Также рассчитывался стандартизованный коэффициент бета (ß) с 95% доверительным интервалом. Критический уровень значимости различия показателей принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. Присутствие депозитов С1q в почечной ткани больных ДН было выявлено во всех зонах клубочка и интерстиция (табл. 1).
Однако частота выявления экспрессии C1q зависела от морфологического класса ДН (табл. 2).
Таблица 1. Экспрессия депозитов C1q в клубочках и интерстиции больных ДН
Показатель | Локализация в клубочке | Локализация в интерстиции | ||||
капиллярные петли клубочка (1) | мезангиальный матрикс (2) | капсула клубочка (3) | эпителий канальцев(4) | базальная мембрана канальцев(5) | интерстициальные клетки(6) | |
C1q | 1,83±0,17 | 0,404±0,14 Р1,2<0,0001 | 0,426±0,13 Р1,3<0,0001 | 1,57±0,15 | 0,00±0,00 Р4,5<0,00 | 0,553±0,14 Р4,6<0,0001 |
При прогрессировании морфологических изменений ткани у больных ДН частота выявления экспрессии C1q в области капиллярных петель клубочков сохраняется высокой во всех группах. Вдоль капсулы и в области мезангиального матрикса при развитии нодулярных образований Киммелстил – Уилсона частота выявляемости экспрессии C1q снижается до 0%. В области эпителия мочевых канальцев экспрессия C1q сохраняется независимо от класса ДН, а в области интерстициальных клеток, наоборот, имеет тенденцию к увеличению экспрессии фракции с 8,3% в группе IIa класса и до 20,0% у больных с IV классом ДН. На базальной мембране канальцев отсутствовала фракция комплемента независимо от морфологического класса ДН.
Корреляционный анализ выявил, что интраренальная экспрессия C1q как в гломерулярной зоне, так и в интерстициальном пространстве у больных ДН оказывает разнообразное влияние на выраженность морфологических изменений в клубочках, интерстиции, и артериолах (табл. 3).
Результаты корреляционного анализа влияния интраренальной экспрессии C1q у больных СД 2 типа, страдающих ДН, на возраст, длительность СД, длительность ДН, длительность инсулинотерапии, цифры систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), биохимические показатели крови (креатинин, мочевина, калий, натрий), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), С-реактивный белок (СРБ), разовую и суточную протеинурию, цилиндрурию, эритроцитурию представлены в таблице 4.
Как видно из представленных в таблице 4 данных, фракция С1q оказывает влияние на развитие артериальной гипертензии и хронической болезни почек (ХБП).
С целью выяснения прогностической значимости интраренально синтезируемого C1q компонента комплемента и его роли в прогрессировании ДН был проведен анализ линейной регрессии с расчетом коэффициентов детерминации R2 и использованием критерия Дурбин – Уотсон. Допустимые значения критерия были от 1,361 до 2,116. Все полученные значения R2 оказались меньше 50%, что свидетельствует об отсутствии статистической связи между C1q и клинико-лабораторными показателями, а также гистологическими изменениями почечной ткани при ДН. Результаты критерия F и коэффициента β, свидетельствующие о значимости полученной регрессионной модели, были следующими:
Гломерулярная экспрессия депозитов C 1 q - компонента комплемента способствует прогрессированию ХБП, так как влияет на снижение СКФ (F=4,533; р=0,039; β= –0,303 CI: 0,370; 13,343; р=0,039).
Таблица 2. Частота выявления (%) экспрессии C1q в разных зонах клубочка и интерстиция у больных в зависимости от морфологического класса ДН
Локалазация экспрессии C1q | IIa класс, n=12 | IIb класс, n=14 | III класс, n=19 | IV класс, n=5 |
Капиллярные петли клубочка | 63,3 (10) | 78,5 (11) | 73,6 (14) | 60,0 (3) |
Мезангиальный матрикс | 6,3 (1) | 35 (5) | 0,0 (0) | 0,0 (0) |
Капсула клубочка | 25 (3) | 21,5 (3) | 5,3 (1) | 0,0 (0) |
Эпителий мочевых канальцев | 75,0 (9) | 65,2 (9) | 63,1 (12) | 60 (3) |
Базальная мембрана мочевых канальцев | 0,0 (0) | 0,0 (0) | 0,0 (0) | 0,0 (0) |
Интерстициальные клетки | 8,3 (1) | 14,4 (2) | 21,1 (4) | 20 (1) |
Таблица 3. Влияние интраренальной экспрессии C1q на развитие морфологических изменений у больных СД 2 типа, осложненным ДН
Морфологические изменения ткани | СД 2 тип, ДН | |
клубочек | интерстиций | |
Атрофия эпителия мочевых канальцев | — | r=0,549; р=0,008 т=0,502; р=0,001 |
Очаговый склероз интерстиция | — | r=0,458; р=0,031 т=0,414; р=0,006 |
Гиалиноз артериол | r=0,541; р=0,009 т=0,383; р=0,012 | r=0,788; р=0,00006 т=0,673; р=0,0005 |
Толщина гломерулярной базальной мембраны | r= -0,726; р=0,0001 т= -0,717; р=0,002 | — |
Таблица 4. Влияние экспрессии С1q в почечной ткани на клинико-лабораторную картину ДН у больных СД 2-го типа
Показатель | СД 2-го типа ДН | |
клубочек | интерстиций | |
Уровень САД, макс. | r=0,487; р=0,021 т=0,310; р=0,043 | r=0,349 р=0,005 т=0,309 р=0,043 |
СКФ | r= -0,439; р=0,040 т= -0,372; р=0,015 | — |
Уровень креатинина сыворотки крови | r=0,470; р=0,027 т=0,341; р=0,025 | — |
Разовая протеинурия | r=0,493; р=0,019 т=0,438; р=0,004 | — |
Суточная потеря белка | r=0,502; р=0,017 т=0,442; р=0,003 | — |
Экспрессия депозитов C1q в интерстиции играет роль в развитии и прогрессировании очагового интерстициального склероза (F=4,462; р=0,045; β=0,295 CI: 0,005; 0,375; р=0,045), определяя тяжесть тубулоинтерстициальных изменений ткани при ДН. Интерстициальная экспрессия C1q является одним из факторов, способствующих прогрессированию гиалиноза артериол почечной ткани (F=4,349; р=0,05; β= −0,535 CI: –1,095; 0,001; р=0,05).
Таким образом, результаты линейной регрессии показали, что у больных ДН интерстициальный C1q- компонент способствует прогрессированию гиалиноза артериол почечной ткани, формированию и дальнейшему прогрессированию тубулоинтерстициальных изменений.
Система комплемента участвует в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициальных повреждений у больных ДН за счет стойкой протеинурии, которая является наиболее общим механизмом тубулоинтерстициального повреждения. Выраженность протеинурии влияет на скорость прогрессирования гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Увеличение экскреции альбумина с мочой и развитие артериальной гипертензии у больных ДН связано с дисфункцией эндотелия, а увеличение экспрессии C1q гломерулярным эндотелием может участвовать в повреждении капиллярной стенки [9], при этом клетки эндотелия выполняют функцию первой линии гломерулярного фильтрационного барьера. Поверхность эндотелия гломерулярных капилляров покрыта гликокаликсом, который состоит из протеогликанов, гликозаминов и белков плазмы, богатых отрицательными зарядами. Повреждение системы эндотелиального гликокаликса нарушает проницаемость капиллярной стенки, что клинически проявляется альбуминурией [15]. Изменения эндотелиального гликокаликса, альбуминурия, повышение системной проницаемости капилляров развиваются при СД 1-го и 2-го типов. Результаты, полученные нами, продемонстрировали и подтвердили влияние интраренальной экспрессии C1q на уровень разовой и суточной протеинурии у больных ДН. Однако при проведении анализа с помощью линейной регрессии выявить прогностическую значимость C1q-компонента комплемента в развитии протеинурии не удалось (R2=0,001; F=0,033; р=0,856; β= −0,027 CI: −0,216; 0,160; р=0,856) и (R2=0,036; F=1,775; р=0,186; β= −0,195 CI: 0,603; 2,030; р=0,186).
Критический уровень фильтрующихся макромолекул тубулярными клетками, включая лизосомальный разрыв, энергетический расход, повреждение канальцев, индуцирует продукцию компонентов комплемента [12]. Показано, что клетки мочевых канальцев могут продуцировать компоненты комплемента и реагировать в ответ на активацию комплемента. Комплементарные белки, проходя через гломерулярный барьер вместе с сывороточными белками в стадии протеинурии, могут активировать щеточную каемку эпителия и приводить к кульминационному каскаду повреждения клеток. Также нефротические компоненты мочевого пространства способны активировать тубулярные клетки, способствуя гиперэкспрессии комплемента и локальному повреждению ткани [16]. Активация комплемента при развитии протеинурии играет роль основного медиатора тубулоинтерстициального повреждения и прогрессирующей почечной недостаточности в различных экспериментальных моделях животных. Показано, что интраренальный синтез комплемента может играть важную роль в патогенезе заболеваний почек [11]. Локальная экспрессия C1q имеет кинетические преимущества по сравнению с другими депозитами циркулирующих компонентов комплемента. Экспрессия гена C1q выявлена в клубочках, канальцах, корковом и мозговом слое почки. Интратубулярная активация комплемента приводит к активации тубулярных клеток или повреждению и выходу провоспалительных цитокинов, являясь основным медиатором прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения. Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с данными литературы и документально доказывают роль интраренальной (гломерулярной и интерстициальной) экспрессии C1q в развитии очагового склероза интерстиция и ухудшения функции почек (увеличение уровня креатинина сыворотки, снижение СКФ) у больных СД 2-го типа, осложненного ДН. Результаты линейного регрессионного анализа показали, что экспрессия депозитов C1q влияет не только на развитие, но и на прогрессрование тубулоинтерстициальных повреждений ткани, то есть на развитие и прогрессирование ХБП у больных ДН. Результаты исследований A. Flyvbjerg et al. [5] под- тверждают гипотезу о нарушении регуляции системы комплемента и семейства ФНО, которые участвуют в развитии сосудистых осложнений у больных СД. Основным механизмом формирования эндотелиальной дисфункции является воспаление, а провоспалительные цитокины интерлейкин-6 и ФНО-α обладают выраженным воздействием на эндотелий, которое обусловлено лейкоцитами, экспрессией молекул адгезии, синтезом хемоаттрактантов и повышенной проницаемостью капилляров [10]. Это подтверждается полученными данными о роли экспрессии C1q на развитие гиалиноза артериол в почечной ткани, а также влиянием локальной экспрессии C1q на уровень максимального САД у больных ДН.
Заключение. Показано, что гломерулярная экспрессия депозитов C1q-компонента влияет на снижение СКФ, способствуя прогрессированию ХБП. Интерстициальная экспрессия C1q играет роль в развитии и прогрессировании очагового интерстициального склероза, определяет тяжесть тубулоинтерстициальных изменений и способствует прогрессированию гиалиноза артериол почечной ткани у больных СД 2-го типа, страдающих ДН.
Об авторах
Т. С. Рябова
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
И. А. Ракитянская
Городская поликлиника № 112
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
А. С. Мануилов
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
М. В. Захаров
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Bossi, F. C1q induces in vivo angiogenesis, and wound healing / F. Bossi [et al.] // Mol. Immunol. – 2011. – Vol. 48. – Р. 1676.
- Brooimans, R. Interleukin 2 mediates stimulation of complement C3 biosynthesis in human proximal tubular epithelial cells / R. Brooimans [et al.] // J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 88, № 2. – P. 379–384.
- Cole, F. Tissue-specific pretranslational regulation of complement production in human mononuclear phagocytes / F. Cole [et al.] // J. Immunol. – 1985. – Vol. 134, № 4.– P. 2610–2616.
- Feucht, H. Biosynthesis of complement C4 messenger RNA in normal human kidney / H. Feucht [et al.] // Nephron. – 1989. – Vol. 53. – Р. 338–342.
- Flyvbjerg, A. Diabetic angiopathy, the complement system and the tumor necrosis factor superfamily / A. Flyvbjerg [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. – 2010. – Vol. 6, № 2.– P. 94–101.
- Fraser, D. C1q Differentially Modulates Phagocytosis and Cytokine Responses during Ingestion of Apoptotic Cells by Human Monocytes, Macrophages, and Dendritic Cells / D. Fraser [et al.] // J. Immunol. – 2009. – Vol. 183, № 10. – P. 6175–6185.
- Ghai, R. C1q and its growing family / R. Ghai [et al.] // Immunobiology. – 2007. – Vol. 212, № 5.– P. 253–266.
- Hosszu Kinga, K. Evidence that a C1q/C1qR system regulates monocyte-derived dendritic cell differentiation at the interface of innate and acquired immunity / K. Hosszu Kinga [et al.] // Innate Immun. – 2010. – Vol. 16, № 2.– P. 115–127.
- Kreutz, R. Induction of C1q expression in glomerular endothelium in a rat model with arterial hypertension and albuminuria / R. Kreutz [et al.] // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25, № 11. – P. 2308–2316.
- Libby, P. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby [et al.] // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 9. – P. 1135–1143.
- Montinaro, V. Renal C3 synthesis in idiopathic membranous nephropathy: Correlation to urinary C5b-9 excretion / V. Montinaro [et al.] // Kidney Int. – 2000. – Vol. 57. – P. 137–146.
- Nangaku, M. Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney: final common pathways to end-stage renal failure / M. Nangaku [et al.] // Intern. Med. 2004. – Vol. 43, № 1. – P. 9–17.
- Paidassi, H. C1q binds phosphatidylserine and likely acts as a multiligand-bridging molecule in apoptotic cell recognition / H. Paidassi [et al.] // J. Immunol. – 2008. – Vol. 180. – P. 2329–2338.
- Paidassi, H. Investigations on the C1q-calreticulin- phosphatidylserine interactions yield new insights into apoptotic cell recognition / H. Paidassi [et al.] // J. Mol. Biol. – 2011. – Vol. 480. – P. 277–290.
- Salmon, A. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability / A. Salmon, S. Satchell // Journal of Pathology. – 2012. – Vol. 226, № 4. – P. 562–574.
- Tang, S. Role of complement in tubulointerstitial injury from proteinuria / S. Tang [et al.] // Kidney Blood Press Res. – 2002. – Vol. 25, № 2. – P. 120–126.
- Tervaert, T. Pathologic classification of diabetic nephropathy / T. Tervaert [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. – Vol. 21, № 4. – P. 556–563.
- Wuding, Z. Intrarenal synthesis of complement / Z. Wuding [et al.] // Kidney International. – 2001. – Vol. 59. – P. 1227–1235.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)