The most probable causes of a lethal outcome at various medical emergencies at immunokomprometirovanny patients of a gemoblastozama, complicated by sepsis after carrying out polychemotherapy

Full Text

Введение. В последние десятилетия достигнуты значительные результаты в комплексном лечении больных гемобластозами [3−6]. Однако смертность от возникших осложнений после проведенной полихимиотерпии остается довольно высокой и значимой, несмотря на последние достижения в области применения лекарственных средств для лечения гемобластозов. К таким довольно значимым жизнеугрожающим осложнениям относят сепсис различных видов и неотложные состояния у иммунокомпрометированных больных на фоне нейтропении и агранулоцитоза после проведения полихимиотерпии [7, 12, 20, 22, 24]. Гематологические нарушения отрицательно влияют на все системы организма, значительно увеличивая риск развития кровотечений, коагулопатий, инфекции, инфаркта, шока и других осложнений. Нарушения, связанные с системой крови, возникают на фоне каких-либо заболеваний, большинство из которых требуют немедленного обследования и лечения, а некоторые могут быть потенциально смертельными. Такие нарушения при поступлении пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии могут и не быть сразу очевидными. Смертность от инфекционных осложнений (сепсис, септический шок, рефрактерный сепсис) и неотложных состояний (острый инфаркт миокарда (ОИМ) 1-го и 2-го типов, угрожающие нарушения ритма, нейролейкоз, тромбэмболии легочной артерии (ТЭЛА), острой почечной недостаточности (ОПН) и острой печеночной недостаточности (ОПечН) и др.) у больных гемобластозами после проведения полихимиотерапии (ПХТ) и возникшей вследствие этого нейтропении (гранулоциты <2×109) [2] или агранулоцитоза (гранулоциты <0,5×109) [2, 5, 8, 11, 17, 18] составляет, по данным различных авторов [1, 3, 4, 7, 9, 10, 14, 15, 19, 21], от 30 до 70%.

Цель исследования. Оценить наиболее вероятные причины летальных исходов при различных неотложных состояниях у иммунокомпрометированных больных гемобластозами, осложненными сепсисом на фоне нейтропении после проведения ПХТ.

Материалы и методы. С 2013 по 2018 г. в клинике факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова обследован 361 пациент, из них 198 (54,85%) мужчин и 163 (45,15%) женщины в возрасте от 18 лет до 81 года. Средний возраст женщин составил 49,8±3,3 лет, мужчин – 53,0±3,3 года. Объем первичного обследования больных, страдающих лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), соответствовал Международным рекомендациям [27]. Всем больным выполнялись клинические и биохимические анализы крови. Инструментальное обследование включало электрокардиографию, рентгенографию органов грудной клетки, а по показаниям – компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, эхо- кардиографию, бронхоскопию, фиброгастроскопию, ректороманоскопию. Оценка общесоматического статуса больных проводилась по шкале Карновского в модификации Восточной кооперативной онкологической группы [25]. Идентификацию морфологического варианта злокачественных лимфом (ЗЛ) проводили при изучении биопсийного материала лимфатических узлов или других пораженных тканей в соответствии с усовершенствованной Кильской классификацией ЛПЗ [24]. Стадию заболевания определяли согласно клинической классификации, принятой в г. Анн Арбор (Соединенные Штаты Америки – США) в 1971 г. [26] и основанной на анатомических признаках наличия или отсутствия системных симптомов. При острых лейкозах использовали FAB-классификацию 1976 г., которая была принята группой экспертов Франции, США и Великобритании [14]. Данная классификация основана на морфологических исследованиях клеток крови и костного мозга, а также на цитохимических реакциях. В настоящее время дополнительно используют иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование бластных клеток.

В зависимости от морфологической формы все больные были разделены на 2 группы. В группу больных, страдающих ЛПЗ, вошло 203 (56,23%) пациента, среди которых были 92 (45,32%) мужчины и 111 (45,15%) женщин. В группу больных, страдающих ОМЛ, вошло 158 пациентов, среди которых было 106 (67,09%) мужчин и 52 (32,91%) женщины. Средний возраст в группе больных ЛПЗ составил 55,103±1,34 лет, в группе больных ОМЛ – 57,66±0,98 лет (>0,05).

Терапия проводилась по унифицированному протоколу для больных, страдающих ОМЛ. Клинико-гематологическая ремиссия достигнута после 1 курса индукции в 2 группах. Диагноз верифицированного (документированного) сепсиса был установлен на 7−10-е сутки от начала 2-го курса консолидации по программе «HiDAC» (цитарабин 3000 мг/м2 2 раза в сутки – в 1-й, 3-й, 5-й и 7-й дни; идарубицин 12 мг/м2 1 раза в сутки – во 2-й, 4-й и 6-й дни) в период нейтропении [14] на основании критериев 3-го Международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока с использованием критериев оценки органной недостаточности (Sepsis-related Organ Failure-SOFA) [3]. Для скрининга пациентов с высокой вероятностью развития сепсиса использовали критерии Quiqk SOFA (экспресс-qSOFA), позволяющие предполагать наличие сепсиса по клиническим признакам без лабораторных исследований: снижение уровня со- знания до 13 и менее баллов по шкале комы Глазго; снижение систолического артериального давления менее 100 мм рт. ст.; частота дыхания 22 и более раз в мин. Дополнительно сепсис достоверно подтверж- дался при возникновении инфильтратов в различных областях тела и положительной прокальцитониновой пробе более 3−4 мг/мл [3]. Терапия больным, страдающим ЛПЗ, также проводилась по унифицированным протоколам – R-Chop (рутиксимаб+циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон), Beacopр (блеомицин, этапозид, доксорубицин (адриамицин), циклофосфан, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон), R-Epoch (рутиксимаб+этапозид, преднизолон, винкристин, циклофосфан, доксорубицин) [14].

Математико-статистическая обработка данных проведена с помощью табличного редактора Excel и пакета программ по статистической обработке данных Statistica for Windows. Описание объекта исследования осуществлялось с помощью расчета средних значений показателей (среднего арифметического значения, моды, медианы); определения характеристик колеблемости признаков; вычисления стандартных ошибок средних значений и их доверительных интервалов; частотной и структурной характеристики показателей. Оценка значимости различия средних значений и частоты проявления признаков в различных группах больных проводилась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического χ2-критерия Пирсона [18].

Для проведения химиотерапии всем обследованным больным был установлен центральный венозный катетер (ЦВК). Использовались двух- и трехпросветные полиуретановые кавакатетеры диаметром 1,4 мм фирмы «Bi-Braun» (Германия). Для постановки ЦВК применяли традиционную технику чрескожной катетеризации по Сельдингеру из традиционных точек [27]. Общая характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика первичных больных гемобластозами, M±m

Примечание: * – <0,05, ** – <0,01, *** – <0,001; ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения.

Заметим, что такие осложнения, как сепсис, септический шок, рефрактерный сепсис, интоксикационный синдром и инфекционно-токсический шок в группах достоверно различались. У 30 пациентов ЛПЗ наблюдались В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, проливные ночные поты), у 25 из них имело место локальное опухолевое образование >5 см, массивное поражение лимфатических узлов, у 83 пациентов наблюдалось вовлечение костного мозга, у 65 – поражение нелимфоидных органов.

При распределении больных гемобластозами по морфологическим типам основную часть, занимали пациенты, страдающие ЛПЗ и верифицированным диагнозом «В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов» (26,04%) и «диффузная В-крупноклеточная лимфома» (14,4%). Среди больных гемобластозами, страдающими ОМЛ, больные с диагнозами М0, М1, М2, «острый промиеломоноцитарный лейкоз М4» составили 4,43; 5,82; 5,26 и 4,43% случаев соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных гемобластозами по морфологическим типам

Таблица 3. Распределение больных, страдающих ЛПЗ, по морфологическим типам

В группе больных, страдающих ЛПЗ преобладали пациенты с диагнозами «В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов» (40,52%), «диффузная В-крупноклеточная лимфома» – (22,41%), «фолликулярная лимфома I–III типа ЗЛ» (табл. 3).

В группе больных, страдающих ЛПЗ с индолентными ЗЛ, преобладали пациенты с диагнозами «В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов» (73,43%), «фолликулярная лимфома I–II типа» (15,62%), таблица 4.

Таблица 4. Распределение больных, страдающих ЛПЗ с индолентными ЗЛ, по морфологическим типам

Таблица 5. Распределение больных, страдающих ЛПЗ с агрессивными ЗЛ, по морфологическим типам

Таблица 6. Распределение больных, страдающих ОМЛ, по морфологическим типам

В группе больных, страдающих ЛПЗ с агрессивными ЗЛ, преобладали пациенты с диагнозами «диффузная В-крупноклеточная лимфома» (50%), «В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников» (13,46%), «лимфома Беркитта/лейкемия из клеток Беркитта» (8,65%), таблица 5.

В группе больных, страдающих ОМЛ, преобладали пациенты с диагнозами «ОМЛ-М0- недифференцированный ОМЛ» (5%) (12,4%); «М1- ОМЛ с минимальным созреванием» (15%) (16,28%); «М2-ОМЛ с созреванием» (25%) (14,73%); «М4-ОМЛ, миеломоноцитарный лейкоз» (25%) (12,4%), а также «острый промиелоцитарный лейкоз М3» (10,08%), таблица 6.

Результаты и их обсуждение. После проведения ПХТ больные, страдающие гемобластозами, осложнившимися нейтропенией с сепсисом, распределились по группам следующим образом: в группе ЛПЗ без сепсиса выжившие составили 99 (48,77%), умершие с сепсисом – 38 (18,72%), без сепсиса умерли 46 (22,66%), с сепсисом выжили 20 (9,85%) человек. В группе больных, страдающих ОМЛ без сепсиса, выжившие составили 48 (30,38%), умершие с сепсисом – 54 (34,18%), без сепсиса умерли 29 (18,35%), с сепсисом выжили 27 (17,09%) человек.

Наиболее значимые причины летального исхода в группе больных, страдающих ЛПЗ, составили инфекционные осложнения (сепсис) – 29 (35,37%), острая сердечно-сосудистая недостаточность (ОССН) – 17 (20,73%) и синдром полиорганной недостаточности (СПОН) – 13 (15,85%) случаев (р<0,01). В группе больных, страдающих ОМЛ, инфекционные осложнения (сепсис) составили 32 (37,65%) (р<0,01), ОССН – 18 (21,18%) (р<0,01).

Среди неотложных состояний у больных, выживших без сепсиса после проведения ПХТ, достоверно больше было пациентов с респираторным дистресс- синдромом взрослых (РДСВ) и ТЭЛА – 26 (17,69%) и 13 (8,84%) (р<0,01) соответственно. Наиболее высокий процент умерших больных в группе с неотложными состояниями составили пациенты с кардиогенным шоком – 18 (19,57%) (р<0,01), с ОИМ 2-типа – 12 (13,04%) (р<0,01) и с ОССН – 12 (13,04%) человек.

Наиболее высокий процент пациентов с неотложными состояниями, умерших без сепсиса, составили пациенты с ДВС – 13 (17,33%) случаев (р<0,01), таблица 7.

Среди комбинированных состояний в группе больных без сепсиса с острой почечной недостаточностью (ОПН)+острой печеночной недостаточностью (ОПечН)+острой дыхательной недостаточностью (ОДН) 3 степени выжили 43 (29,25%) и умерли 13 (17,33%) человек (р<0,01). В группе больных с комбинированными состояниями (ОИМ 2-й тип+угрожающие нарушения ритма (АВ-блокада 3 степени, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, пароксизмальная полиморфная желудочковая тахикардия)) смертность составила 20 (21,74%) человек, что было выше, чем в других группах больных с такими же состояниями: 13 (14,13%) человек. Умершие пациенты с комбинированными состояниями, осложненными сепсисом, составили 92 (25,48%) человека, тогда как выжившие без сепсиса составили 75 (20,78%) человек.

Таблица 7. Неотложные состояния у больных гемобластозами, осложненными сепсисом после проведения ПХТ, абс. (%)

Примечание: * – <0,05, ** – <0,01, *** – <0,001; МА – мерцательная аритмия, ТП – трепетание предсердий, АВ – атриовентрикулярная блокада, ФЖ – фибрилляция желудочков, ТЖ – трепетание желудочков.

Выводы

1. Среди пациентов с различными видами сепсиса достоверно (р<0,01) преобладали пациенты, страдающие ОМЛ, осложнившимися сепсисом – 24 (15,19%), септическим шоком – 21 (13,29%) и инфекционно-токсическим шоком – 18 (11,39%) человек, по сравнению с пациентами, страдающими ЛПЗ, – 12 (5,91%), 17 (8,37%) и 9 (4,43%) случаев соответственно.
2. Наибольшее число умерших больных в группе с неотложными состояниями составили пациенты с кардиогенным шоком – 18 (19,57%) человек, с ОИМ 2-го типа – 12 (13,04%), с ОССН – 12 (13,04%) случаев.
3. В группе больных с комбинированными состояниями (ОИМ 2-й тип+угрожающие нарушения ритма (АВ-блокада 3 степени, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, пароксизмальная полиморфная желудочковая тахикардия)) смертность была достоверно выше, чем в других группах больных с комбинированными состояниями (20 (21,74%) и 13 (14,13%) случаев соответственно).
4. Наиболее значимые причины летального исхода в группе больных, страдающих ЛПЗ, составили инфекционные осложнения (сепсис) – 29 (35,37%) и ОССН – 17 (20,73%) случаев, синдром СПОН – в 13 (15,85%) наблюдениях (р<0,05).
5. В группе больных, страдающих ОМЛ, инфекционные осложнения (сепсис) составили 32 (37,65%) случая, ОССН – 18 (21,18%) случаев (р<0,05) соответственно.
6. Среди неотложных состояний у больных, выживших без сепсиса после проведения ПХТ, были РДСВ и ТЭЛА – 26 (17,69%) и 13 (8,84%) случаев соответственно.
7. При распределении больных гемобластозами по морфологическим типам основную часть составили пациенты, страдающие ЛПЗ с диагнозами «В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов» (26,04%) и «диффузная В-крупноклеточная лимфома» (14,4%). Среди больных, страдающих ОМЛ, больных М0, М1, М2, острым промиеломоноцитарным лейкозом М4 было 4,43; 5,82; 5,26 и 4,43% соответственно, они и составили основной процент умерших от возникших неотложных состояний после проведения ПХТ на фоне сепсиса и нейтропении. У них доказанный сепсис был значимо выше, чем у пациентов с другими клиническими диагнозами.

About the authors

A. K. Yurkin

Author for correspondence.
Email: vmeda-nio@mail.ru
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files