The possibilities of extracorporal photopheresis in the complex treatment of rheumatoid arthritis

A. S.  Manuilov; Мануилов А. С.; A. N.  Belskih; Бельских А. Н.; S. N.  Bardakov; Бардаков С. Н.; A. V.  Apchel; Апчел А. В.; V. V.  Tishko; Тишко В. В.; M. V.  Zakharov; Захаров М. В.; A. A.  Sokolov; Соколов А. А.; T. S.  Ryabova; Рябова Т. С.; I. V.  Kudryavtsev; Кудрявцев И. В.; M. K.  Serebriakova; Серебрякова М. К.; A. S.  Trulyev; Трулев А. С.

doi:10.17816/brmma13045

Возможности экстракорпорального фотофереза в комплексном лечении ревматоидного артрита

Авторы: Мануилов А.С.¹, Бельских А.Н.¹, Бардаков С.Н.¹, Апчел А.В.¹, Тишко В.В.¹, Захаров М.В.¹, Соколов А.А.¹, Рябова Т.С.¹, Кудрявцев И.В.²^,3, Серебрякова М.К.², Трулев А.С.²
Учреждения:
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
2. Институт экспериментальной медицины
3. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова
Выпуск: Том 21, № 1 (2019)
Страницы: 91-95
Раздел: Клинические исследования
Статья получена: 06.06.2019
Статья опубликована: 15.12.2019
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/13045
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma13045
ID: 13045

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Изложены результаты экстракорпорального фотофереза в комплексном лечении ревматоидного артрита. Установлено, что процедуры экстракорпорального фотофереза в комбинации с базисной терапией метотрексатом у больных ревматоидным артритом оказывают существенное влияние на купирование суставного синдрома (уменьшение утренней скованности, интенсивности боли, припухания суставов). Выявлено, что включение экстракорпорального фотофереза в комплексную терапию ревматоидного артрита уменьшает гуморальный ответ (снижение иммуноглобулинов A и G, циркулирующих высокомолекулярных иммунных комплексов) и в большинстве случаев приводит к клинико-иммунологической ремиссии. Это подтверждается уменьшением жалоб на выраженность суставного синдрома и снижением клинико-лабораторной активности заболевания (значительное уменьшение уровня С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов и фибриногена). Кроме того, комплексная терапия ревматоидного артрита, включающая экстракорпоральный фотоферез, оказывает положительное влияние на качество жизни больных, причем максимальное улучшение отмечается к 12 месяцу терапии. Так, у пациентов, получавших комплексную терапию, улучшились показатели физического и психологического здоровья: физического функционирования – на 45%, ролевого физического функционирования – на 52,7%, ролевого эмоционального функционирования – на 11,5%, психического здоровья – на 35%, общего здоровья – на 26%, социального функционирования – на 24,5%, жизненной активности – на 17%, а интенсивность болевого синдрома снизилась на 34,6% по сравнению с показателями до лечения. В целом комплексная терапия с применением экстракорпорального фотофереза удлиняет сроки ремиссии заболевания и может быть рекомендована больным ревматоидным артритом с недостаточным эффектом базисной терапии и непереносимостью более высоких доз цитостатических препаратов.

Ключевые слова

экстракорпоральный фотоферез, ревматоидный артрит, базисная терапия, суставной синдром, клинико-лабораторный индекс DAS 28срб, маркеры воспаления, качество жизни, иммуномодулирующая терапия, клеточный и гуморальный ответ, иммунная система

Полный текст

Введение. Ревматоидный артрит (РА) – это мультифакториальное и генетически детерминированное заболевание соединительной ткани с иммунным механизмом повреждения периферических суставов, которое вызывает стойкую функциональную недостаточность опорно-двигательной системы и приводит к ранней потере трудоспособности [20]. РА является значимой медико-социальной проблемой XXI в., так как поражает средневозрастную группу населения преимущественно женского пола и без своевременно оказанной медицинской помощи приводит к тяжелой инвалидизации, а также требует высокозатратного лечения и продолжительной реабилитации [4]. В последнее десятилетие прослеживается тенденция к распространенности РА среди взрослого населения в нашей стране. По данным Е.А. Галушко и Е.Л. Насонова [1], в России РА страдают от 800000 до 1000000 человек. Согласно последним статистическим данным, в 2016 г. первичная заболеваемость РА в Российской Федерации составила 33232 случая (22,7 на 100000 населения), всего зарегистрировано 302516 случаев болезни (206,4 на 100000 человек) [3].

РА относится к системным заболеваниям соединительной ткани и характеризуется нарушениями преимущественно Т-клеточного звена иммунитета, а именно стимуляцией Т-лимфоцитов чужеродными антигенами к активации собственных макрофагов посредством синтеза провоспалительных цитокинов и медиаторов, запускающих аутоиммунный каскад развития и прогрессирования заболевания с формированием эрозивно- деструктивных изменений в суставах [18].

В настоящее время все современные методы лечения РА направлены для блокирования активации Т-клеточного звена иммунитета [19]. Для этого активно применяются симптом-модифицирующие (глюкокортикостероиды (ГКС)) и болезнь-модифицирующие лекарственные средства (цитостатики, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)) [12]. Однако эти средства не лишены недостатков в виде побочных эффектов и осложнений. Все это способствует поиску и развитию новых высокотехнологичных способов лечения, связанных с «клеточной терапией», а именно с селективным воздействием на мононуклеарные клетки периферической крови [5].

Наше внимание привлек экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), отличающийся относительной безопасностью и высокой эффективностью при комбинации с иммуносупрессивными препаратами для лечения заболеваний и синдромов с преимущественным поражением Т-клеточного звена иммунитета [2]. В настоящее время ЭКФ представляет собой низкотоксичную иммуномодулирующую терапию практически с отсутствием побочных эффектов [17]. Он состоит из сепарации лимфоцитов из периферической крови, экстракорпоральной обработки полученных мононуклеаров ультрафиолетом при активации фотосенсибилизатором и реинфузии их обратно пациенту [9].

ЭКФ снижает реактивность иммунной системы, способствуя формированию иммунологической толерантности к собственным тканям [10]. Эти эффекты способствуют иммунной целостности как клеточного, так и гуморального ответа на внешнее воздействие [23].

ЭКФ применяется в комплексном лечении различных нозологий, в механизмах патогенеза которых основная роль принадлежит Т-лимфоцитам [11]. Он также широко применяется для комплексного лечения острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при формировании резистентности к цитостатическим препаратам [15]. В Соединенных Штатах Америки (США) ЭКФ используется для купирования отторжения трансплантата сердца, почек, легких [8, 13, 14, 21, 22].

Цель исследования. Изучение эффективности ЭКФ в комплексной терапии РА.

Материалы и методы. Обследованы 92 пациента (табл. 1) с достоверным диагнозом РА согласно критериям ACR/EULAR 2010 [6]. Критериями включения в исследование являлись достоверный диагноз РА, 2–3 степень активности заболевания, I–III рентгенологическая стадия, добровольное письменное информированное согласие пациента на проведение исследования. Критериями исключения были РА без признаков активности, IV рентгенологическая стадия заболевания, беременность и лактация. Распределение пациентов по группам проводилось методом стратификационной рандомизации. Пациенты основной группы (ОГ) получали ЭКФ в программном режиме (2 процедуры в 3 месяца на протяжении 1 года) и базисную иммуносупрессивную терапию метотрексатом (МТ) по 10–20 мг в неделю, больные контрольной группы (КГ) – только монотерапию МТ по 10–20 мг в неделю.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА, абс. (%), Ме [25-й; 75-й квартили]

Показатель	ОГ (n=42)	ГК (n=50)	р=
Мужчины	25 (59,5)	23 (46)	0,19
Женщины	17 (40,5)	27 (54)	0,28
Возраст, лет	54,4±11,9	56,2±11,3	0,69
Длительность болезни, лет	5,5±2,5	8±7,1	0,78
Клиническая стадия: развернутая	14 (33,3)	20 (40)	0,5
поздняя	28 (66,6 )	30 (60)	0,65
	3 [3; 3]	3 [2; 3]	0,06
Активность болезни: 2 степень	11 (26,2)	12 (24)	0,8
3 степень	31 (73,8)	38 (76)	0,81
	3 [2; 3]	3 [2; 3]	0,05
Рентгенологическое прогрессирование: II стадия	13 (30,95)	21 (42)	0,42
III стадия	29 (69,05)	33 (58)	0,55
	3 [2; 3]	3 [2; 3]	0,05
Наличие эрозий: эрозивный РА	29 (69,05)	37 (74)	0,6
неэрозивный РА	13 (30,95)	13 (26)	0,77
РФ: серопозитивный РА	20 (47,62)	27 (54)	0,54
серонегативный РА	22 (52,38)	23 (46)	0,68
АЦЦП: позитивный РА	35 (83,3)	43 (86)	0,72
негативный РА	7 (16,7)	7 (14)	0,95
ФНС: II степень	21 (50)	21 (42)	0,44
III степень	21 (50)	29 (58)	0,58
	2 [2; 3]	3 [2; 3]	0,22
Олигоартрит	13 (30,95)	16 (32)	0,9
Полиартрит	29 (60,05)	34 (68)	0,85
Системные проявления	33 (78,57) 37 (74)	0,97

Примечание: РФ – ревматоидный фактор, АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду, ФНС – функциональная недостаточность суставов.

В основной группе 10 (23,8%) пациентов ранее получали ГКС. В контрольной группе 15 (30%) больных также ранее принимали ГКС. Клиническую эффективность ЭКФ оценивали по динамике суставного синдрома и клинико-лабораторному индексу DAS 28срб (оценка активности болезни), основанному на оценке припухлости, болезненности 28 суставов и уровня C-реактивного белка (СРБ) в периферической крови (Европейские критерии эффективности терапии [7]). Для иммунологической оценки ЭКФ использовались показатели гуморального иммунитета: иммуноглобулины (Ig) A, М, G и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК).

Методика выполнения ЭКФ. Выделение лимфоцитов из сосудистого русла осуществляли клеточным сепаратором «Spectra Optia» фирмы «Terumo BTL» (США) по утвержденному протоколу с контролем клинического анализа крови перед выполнением процедуры лейкоцитафереза, внося в память аппарата общее содержание тромбоцитов, лейкоцитов, а также уровень гематокрита периферической крови. При помощи клеточного сепаратора обрабатывали 2–3 объема циркулирующей крови. За одну процедуру выделяли от 100 до 150 мл клеточного концентрата мононуклеаров, к которому добавляли 0,9% раствор NaCI до общего объема 250–300 мл. Приготовленную клеточную массу обрабатывали ультрафиолетовыми лучами «спектра А» при испускаемой длине волн 315–400 нм на аппарате «Macogenic G2» фирмы «Macopharma» (Франция). В качестве фотосенсибилизатора применяли раствор 8-метоксипсоралена в дозе 200 нг/кг, добавляя его к приготовленной клеточной массе, находящейся в специализированном герметичном мешке, проницаемом для ультрафиолетовых лучей, и выдерживали 15–20 мин в темном помещении. Затем обрабатывали клеточную суспензию в аппарате для фотофереза, при этом время облучения составляло от 10 до 15 мин, а общая доза экспозиции – 2 Дж/ см2, после чего проводили реинфузию обработанной клеточной массы пациенту.

Для оценки эффективности терапии исследовали качество жизни (КЖ) больных РА обеих групп и сравнивали с показателями КЖ здоровых людей с помощью опросника SF-36 [16]. Проводился обязательный подсчет 8 показателей: физическое функционирование (ФФ), ролевое физическое функционирование (РФФ), ролевое эмоциональное функционирование (РЭФ), жизненная активность (Ж), психическое здоровье (ПЗ), социальное функционирование (СФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ). Основные клинико-лабораторные параметры и КЖ определяли до терапии, через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения, при этом контрольные точки определялись до и через 12 месяцев исследования. Протокол исследования одобрен независимым этическим комитетом Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием программ «Statistica 10.0 for Windows». Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали критерий Колмогорова – Смирнова. Полученные количественные признаки представлены в виде М±m (где М – среднее значение признака, m – стандартная ошибка среднего), для неправильного распределения – медиану (Ме) и интерквартильный размах [ИР]. Качественные признаки представлены как абсолютное количество и процент от общего числа.

Сравнение совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали непараметрические методы. Для сопоставления двух несвязанных групп применяли критерий Манна – Уитни.

Сравнение качественных признаков проводилось с использованием таблиц сопряженности 2×2 по критерию χ2 Пирсона с поправкой Йетса и точному критерию Фишера.

Результаты и их обсуждение. Достоверные различия между ОГ и КГ до лечения выявлены по количеству болезненных суставов и клинико-лабораторному индексу активности DAS 28срб (табл. 2), а также по Ig G, ЦИК и маркерам воспаления (скорости оседания эритроцитов – СОЭ и фибриногену), таблица 3.

Таблица 2. Суставной синдром у больных РА до лечения, М±m, Ме [25-й; 75-й квартили]

Показатель	ОГ	КГ	р=
Утренняя скованность, мин	60 [60; 120]	60 [60; 120]	0,47
Количество болезненных суставов	9 [8; 12]	12 [8; 18]	0,02
Количество припухших суставов	5 [3; 6]	4 [2; 6]	0,33
Общая оценка боли по ВАШ, мм	5 [4; 6]	5 [4; 6]	0,75
Активность по DAS 28срб, балл	5,28±0,5	4,85 ±1,02	0,007

Примечание: ВАШ – визуально-аналоговая шкала.

Таблица 3. Иммунологические показатели и маркеры воспаления у больных РА до лечения, М±m, Ме [25-й; 75-й квартили]

Показатель	ОГ	КГ	р=
Ig М, г/л	1,28±0,66	1,15±0,41	0,72
Ig G, г/л	13,65±3,35	20,6±6	0,00002
Ig А, г/л	2,62±0,9	3,07±1,28	0,06
ЦИК, ед.	22 [9; 32]	42 [26; 63]	0,0002
СРБ, мг/л	12,65±9,4	25,17±20,4	0,15
СОЭ, мм/ч	20,2±11,5	33,7 ±14,4	0,000008
Фибриноген г/л	3,93±1,08	5,03±1,26	0,00009

Установлено, что процедуры ЭКФ в комбинации с базисной терапией МТ оказывают существенное влияние на купирование суставного синдрома у больных РА ОГ по сравнению с КГ. Также получены достоверные различия между основной и контрольной группами после применения терапии по количеству болезненных и припухших суставов, утренней скованности и интенсивности болевого синдрома по ВАШ (табл. 4). Результаты иммунологических показателей подтверждают, что ЭКФ в сочетании с базисной терапией МТ значительно лучше купирует гуморальный ответ у пациентов ОГ по сравнению с КГ. Также определены достоверные различия между ОГ и КГ после применения терапии по уровню Ig G, Ig А, ЦИК, СРБ, СОЭ, фибриногену (табл. 5).

Таблица 4. Суставной синдром у больных РА после терапии М±m, Ме [25-й; 75-й квартили]

Показатель	ОГ	КГ	р=
Утренняя скованность, мин	30 [15; 40]	45 [45; 90]	0,00004
Количество болезненных суставов	3 [2; 4]	9 [7; 9]	0,000000
Количество припухших суставов	1 [0; 2]	2 [0; 4]	0,02
Общая оценка боли по ВАШ, мм	2 [1; 3]	5 [3; 6]	0,000000
Активность по DAS 28срб, балл	3,7±0,56	3,86 ±0,81	0,45

Таблица 5. Иммунологические показатели и маркеры воспаления у больных РА после терапии, М±m, Ме [25-й; 75-й квартили]

Показатель	ОГ	КГ	р=
Ig М, г/л	0,85±0,48	0,98±0,37	0,07
Ig G, г/л	10,32±3,6	17,5±4,6	0,000003
Ig А, г/л	1,77±0,64	2,8±1,2	0,0007
ЦИК, ед	27 [14; 35]	38 [23; 52]	0,002
СРБ, мг/л	9,7±7,4	17,3±12,4	0,36
СОЭ, мм/час	10,3±7,5	27,3 ±14,1	0,000000
Фибриноген, г/л	3,16±0,78	4,56±1,08	0,00006

Все значения показателей КЖ были значительно снижены у больных РА обеих групп по сравнению со здоровыми людьми. Так, у больных ОГ (до лечения) были снижены показатели как физического, так и психического здоровья: РФФ – 85%, ФФ – 72,5%, ПЗ – 69%, ОЗ – 61,5%, РЭФ – 50%, Ж – 44,6%, Б – 37,9% и СФ – 35,3% по сравнению со здоровыми людьми (рис. 1). Но после применения комплексной терапии ЭКФ и МТ у пациентов ОГ отмечается выраженное улучшение показателей физического и психологического здоровья: ФФ – 45%, РФФ – 52,7%, Б – 34,6% ПЗ – 35%, ОЗ – 26%, СФ – 24,5%, Ж – 17 %, РЭФ – 11,5% по сравнению с показателями КЖ до лечения.

Рис. 1. Показатели КЖ у больных РА основной группы до и после комплексной терапии с применением программного ЭКФ

У пациентов КГ (до лечения) также были снижены индексы как физического, так и психического здоровья: РФФ – 81,5%, ПЗ – 62,1%, ФФ –70%, ОЗ – 41,5%, РЭФ – 72,7%, Ж – 32,2%, Б – 51,5% и СФ – 38,2% по сравнению со здоровыми людьми (рис. 2). При монотерапии МТ у пациентов КГ, страдающих РА, прослеживается умеренное улучшение индексов физического и психологического здоровья: РФФ – 40%, ФФ – 17,5%, Б – 15,1%, ПЗ – 38%, РЭФ – 44,5%, СФ – 23,5%, Ж – 5,4% и ОЗ – 3% по сравнению с показателями КЖ до лечения.

Рис. 2. Показатели КЖ у больных РА контрольной группы до и после монотерапии МТ

Заключение. Включение ЭКФ в комплексное лечение РА приводит к клинико-иммунологическому улучшению у большинства пациентов. Данный факт подтверждается уменьшением тяжести суставного синдрома и снижением активности по клинико-лабораторному индексу активности DAS 28срб. Также комплексное лечение с применением ЭКФ оказывает положительное влияние на КЖ больных РА, причем максимальное улучшение отмечается к концу года терапии. Следовательно, ЭКФ при программном применении оказывает выраженный терапевтический эффект, удлиняет сроки ремиссии заболевания и может быть рекомендован больным РА с недостаточным эффектом базисной терапии и непереносимостью более высоких доз цитостатических препаратов.