NEKOTORYE MEKhANIZMY PROLONGATsII REMISSII RASSEYaNNOGO SKLEROZA

Abstract

Full Text

Введение. Рассеянный склероз (РС) - это мультифакториальное полигенное воспалительно-дегенера- тивное заболевание центральной нервной системы лиц преимущественно молодого возраста характеризующееся прогредиентно-ремитирующим течением с доминантой разрушения миелина и клинической оптико-пирамид- но-мозжечковой симптоматикой. Родоначальник учения о рассеянном склерозе французский врач-исследователь Ж-М Шарко сформулировал гениальное для своего времени указание идущим за ним о необходимости ранней диагностики заболевания и «извлечения выгоды из той самопроизвольной наклонности к послаблениям, которые замечаются в большинстве случаев» (Шарко, СПб, 1876). таким образом, пролонгация спонтанных ремиссий на основе использования эндогенных механизмов защиты от разрушения и является главным путём вторичной про- филактики обострений РС, его прогредиентности и инвалидизации больных. Цель работы. На основе собственного 25-летнего опыта современной инструментальной диагностики и лечения больных РС показать возможность метаболической амплификации и антиноцицептивного воздействия, как способов продления клинической ремиссии данного заболевания. Материал и методы. обследовано 115 больных с клинически достоверным РС. Из них 10 - в дебюте заболевания и 53 - в состоянии клинической ремиссии вторично-прогредиентного рассеянного склероза (ВПРС). Выраженность клинической симптоматики не превышала 3-4 баллов по шкале EDSS (J. Kurtzke, 1983), длитель- ность заболевания была не более 5 лет. Инструментальное обследование заключалось в производстве протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1 Н МРС) у 63 больных в сравнении с данными здоровых волонтеров (25 чел.) (А. В. Поздняков, 2001) и суперпозиционном электромагнитном сканировании (СПЭМС) (Н.П. Меткин, 2005) головного мозга у 52 больных в фазе неустойчивой клинической ремиссии при рецидивирующе-ремитирующем течении РС (РРРС). обследования проведены в амбулаторном режиме до и после комплекса лечебных мероприя- тий, выполняемых в течение 6 месяцев. Результаты исследования. Для дебюта заболевания было характерно увеличение пика инозитола на спектрограмме (рис. 1) по сравнению со здоровыми лицами (рис. 2) на 25-75%. При ВПРС появлялся пик резо- нанса от суммарной фракции липидов мозга, что свидетельствовало о продолжающемся разрушении мембран клеток. При обследовании больных РС с помощью СПЭМС получены данные, указывающие на глубокие метабо- лические сдвиги, заключающиеся в лактат-ацидозе, тканевой гипоксии, вследствие нарушения функции каскада дыхательных ферментов убихинона и цитохрома, повышении перекисного окисления с появлением гидропереки- сей, в снижении функциональной активности нейротрансмиттеров (по плотности никотиновых и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, концентраций дофаминовых, адреналиновых, норадреналиновых и гистаминовых медиаторов, плотности рецепторов мозжечка и ствола мозга к 5-окситриптофану). Наиболее яркие изменения касались снижения окислительного метаболизма митохондрий: Все изучае- мые показатели электроннотранспортной цепи (Этц) больных РС имели достоверные (p<0,05) отрицательные зна- чения, т.е. их кривая на графике СПЭМС располагалась существенно ниже условных референтных значений: цХ a - 3,0±0,05 у.е. в 80%; цХ b - 4,7±0,07 в 79%; цХ с - 3,1±0,06 в 68% (цитохромы a,b,c); Со Q -2,9±0,04 в 90% (убихи- нон, или коэнзим Q10) и цХ-С-окс (цитохром-С-оксидаза) - 3,3±0,05 в 85% случаев. Пики электромагнитного резо- нанса от рецепторов для серотонина и гистамина оказались выше изолинии на 1,4±0,02 в 61% случаев и 4,1±0,02 у.е. в 75% случаев (p<0,05 и 0,01 соответственно). Пики резонанса от рецепторов для норадреналина и дофамина были ниже изолинии на 1,7±0,02 в 93% случаев и 1,9±0,03 у.е. в 94% случаев (р<0,001 для обоих нейротрансмиттеров). Учитывая полученные данные о дестабилизации мембран миелина начинающейся уже в дебюте за- болевания и продолжающейся при клинически достоверном РС, о снижении окислительного метаболизма с нарушением каскада дыхательных ферментов митохондрий, о падении уровня катехоламиновой нейротрасмит- терной передачи и повышении гистаминовой нагрузки в тканях мозга, нами предложен и использован комплекс отечественных препаратов, ведущим из которых является инновационный мексидол (3-окси-6-метил-2-этил- пиридина сукцинат), заявленный как антигипоксант с антиоксидантным действием (ооо НПК Фармасофт, Москва), а также отечественные средства, содержащие фосфатидилсерин (нейролецитин, олеопреннейро), адап- тогены симпатомиметического ряда (женьшень, кордицепс, элеутерококк), гомеопатический препарат убихинон композитум (Арнебия, Москва) и современные антигистаминные лекарства 4-го поколения - селективные ин- гибиторы антигистаминовых рецепторов Н1 (лоратадин, цетиризин), а при бронхоспазмах - блокатор лейкотри- еновых рецепторов сингуляр. Мексидол назначался 44 пациентам в возрасте от 20 до 39 лет (25-ти женщинам и 19-ти мужчинам), страдающим в течение 3-х-5 лет ремитирующим и вторично-прогредиентным РС (EDSS от 2,5 до 3,5 баллов) в условиях процедурного кабинета поликлиники внутривенно струйно медленно в течение 5-7 мин. утром в дозе 500 мг и внутримышечно вечером в дозе 250 мг с интервалом между введением препарата 8 часов в течение 14-ти - 21-го дня и далее в домашних условиях по 250 мг перорально 2 раза в день в течение 4-х месяцев. Рис. 1. Больной К.,25 лет, многоочаговый дебют РС. Выраженное увеличение пика резонанса от фосфа- тидилинозитола миелиновых мембран при ПМРС 1,5 Тс Таблица 1. Рис. 2. Спектрограмма метаболитов головного мозга у здорового волонтёра, 25 лет: инозитол (Ins), холин (Cho), креатин (Cr), N-ацетиласпартат (NAA), глютамин/глютамат (Glx1/Glx), гаммааминобутил (Gaba-ГАМК) Некоторые механизмы пролонгации ремиссии рассеянного склероза по данным суперпозиционного электромагнитного сканирования мозга (M±m у.е.) Параметры до лечения, n=44 после лечения, n=44 здоровые, n=25 Убихинон 11,5±2,5 15,5±0,5* 19,4±3,0 Гидроперекиси 1,5±0,75 0,38±0,15** 0,0 Глутамат 320,0±45,0 250,0±7,5* 150,5±3,0 ГАМК 210,0±10,0 250,0±5,0* 255,0± Примечание: под «параметрами» понимается плотность потока электромагнитного поля, характерная для данных функциональных элементов ткани в конечном её объёме. * - р<0,05; ** - p<0,01 У всех 44 больных назначенное лечение продолжалось в течение года. За этот период ни относительных, ни абсолютных обострений РС не наблюдалось. Обсуждение полученных результатов. Снижение уровня активности убихинона в 90% случаев, повы- шение уровня инозитола в 75% случаев и в дальнейшем появление жирных кислот в тканях мозга свидетельствует о выраженной митохондриальной дисфункции со снижением качества окислительного метаболизма и биоэнер- гетики выздоровления. Это соответствует и данным других авторов (С.В.Котов и др., 2015) о понижении уровня сукцинат- (анаэробный путь митохондриального окисления) и глицерофосфатдегидрогеназы (изменения обмена жирных кислот в митохондриях) в лимфоцитах крови. В настоящее время митохондриям отводится централь- ная роль в аксональной дегенерации при РС (Campbel G.R.,2015), а перспективной терапевтической стратегии считается использование антиоксидантов митохондриальной направленности (V.P. Skulachev et al., 2007). В ком- плекс лекарственных средств митохондриальной направленности нами включены мексидол, фосфатидилсерин (LeciPS), убихинон, что уже через 6 месяцев приводило к достоверному улучшению активности убихинона (табл. 1). Включение мексидола в сукцинатный (аминобутиратный) шунт Робертса позволяет амплифицировать (усилить) окислительный метаболизм, а вместе с потенцированием действия убихинона (убихинон композитум) улучшить и клеточное дыхание. Способность мексидола влиять на фосфолипидный состав мембран, в частности фосфа- тилилинозита, позволяет прогнозировать улучшение двигательной ацетилхолинзависимой функции нейронов, а вместе с потенцированием действия фосфатидилсерина (нейролецитин) и центральных механизмов памяти, кон- центрации внимания и бодрствования (т.А. Воронина, 2016). Сочетание сукцината с LeciPS амплифицирует мета- болический шунт Кеннеди, направленный на стабилизацию цитоплазматических мембран (А.И. Федин, 2015). Глутаматная эксайтотоксичность является фундаментальным механизмом прогредиентности многих дегенеративных заболеваний, в том числе и РС. Мексидол подавляет развитие глутамат-индуцируемой нейроток- сичности и железо-индуцируемого перекисного окисления (Л.Д. Лукьянова, 2000), что продемонстрировано нами в виде снижения активности глутамата в условиях практически устранённого действия гидроперекисей (табл. 1). Принципиально важным является обнаруженный нами феномен ноцицептивной направленности патогенеза РС: (снижение плотности норадреналиновых и повышение плотности гистаминовых рецепторов клеток мозга). Поэ- тому необходимым являлось назначение адаптогенов аккуратного симпатомиметического действия в сочетании с длительным (до года) приёмом селективных ингибиторов гистаминовых рецепторов. Результатом этого воздейс- твия явилось увеличение пула ГАМК-эргических нейронов (табл. 1), которые, как известно, являются промоутера- ми-регуляторами и норадренергических и гистаминергических нейронов. Вывод. Для пролонгации ремиссии рассеянного склероза необходим комплекс долговременных мероп- риятий метаболической и антиноцицептивной направленности.