Т-лимфоциты – «цензорные» клетки иммунной системы

Полный текст

При изучении популяций лимфоцитов исторически практически всегда приоритет отдавался Т-лимфоцитам как ведущей популяции по сравнению с другими клетками. До введения в практику моноклональных антител это были теофиллинрезистентные и теофиллинчувствительные лимфоциты. Затем в популяции Т-лимфоцитов выделили субпопуляции хелперов-индукторов (CD4+) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). Популяция Т-лимфоцитов получила свое название в связи с их дифференцировкой в тимусе. Маркером Т-лимфоцитов служит Т-клеточный рецептор (TCR). Существуют два типа клеточных рецепторов: 1) гетеродимер из полипептидных цепей α и β, соединенных дисульфидными связями; 2) сходный гетеродимер, но образованный γ- и δ-цепями.

Оба рецептора ассоциированы с полипептидами CD3-комплекса, образуя с ним рецепторный комплекс Т-клетки. Примерно 90–95% Т-лимфоцитов в периферической крови ‒ это αβТ-лимфоциты, и только 5–10% ‒ γδТ-клетки. γδТ-лимфоциты являются филогенетически более древними клетками. Основное место локализации γδТ-клеток ‒ эпителий слизистых оболочек. Почти все внутриэпителиальные лимфоциты экспрессируют CD8+-рецептор, а большинство циркулирующих в периферической крови γδТ-клеток этого маркера не имеют. Они способны распознавать низкомолекулярные продукты бактериальных и вирусных агентов из-за особого репертуара Т-клеточного рецептора, а также играют важную роль в защите слизистых оболочек макроорганизма от инфекционных агентов любой природы. Они способны различать антигены без участия молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) [1, 6, 7].

В то же время αβТ-клетки разделяются на две основные субпопуляции: 1-я ‒ CD4+ обеспечивают развитие Т-клеточного иммунного ответа и называются Т-хелперами, 2-я ‒ CD8+ являются преимущественно цитотоксическими. При интенсивном изучении про- филей цитокинов было установлено, что неактивиро- ванные («наивные») CD4+-лимфоциты могут дифференцироваться на следующие малые субпопуляции Т-хелперов: Т-хелперы 1 (Тh1) (опосредующие развитие клеточного иммунного ответа вследствие секреции интерлейкинов (IL-2, 12), интерферона γ (IFN-γ)) или в Тh2 (опосредующие развитие гуморального иммунного ответа за счет синтеза и секреции IL-4, 5, 6, 10, 13, трансформирующего ростового фактора β (TGFβ). Тh 2-го типа способны активировать специфические В-лимфоциты к продукции соответствующих по специфичности антител-иммуноглобулинов [3, 7].

В настоящее время установлено, что IL-1 и IL-6 способствуют дифференцировке CD4+-Т-клеток в Th17, а IL-2 и IL-23 модулируют дифференцировку Th17, которые продуцируют IL-17, 21, 22. Th17 обеспечивают защиту хозяина от внеклеточно паразитирующих микроорганизмов, поддерживают механизмы воспаления и аутоиммунитет. Выделяют также фолликулярные Т-хелперы (Tfh), имеющие хемокиновые рецепторы – CXCR5, их генерацию индуцируют IL-6, 11, 21. Tfh с транскрипционным фактором Bcl6 секретируют цитокины – IL-21, 6, 10, они участвуют в развитии аутоиммунных реакций, взаимодействуют с Тh2. К лимфоцитам с фенотипом CD4+ относятся и Тh9, их генерацию обеспечивают IL-4, TGFβ. Тh9 имеют транскрипционные факторы PU1, IRF4, хемокиновые рецепторы у них не установлены. Тh9 секретируют следующие цитокины ‒ IL-9, 10, CCL17, CCL22. Существует 4 семейства хемокинов (на основе гомологии цепей), которым соответствуют соответствующие рецепторы (вместо L подставляется R; С – цистеин в белковой цепи хемокина, а Х – любая другая аминокислота). Их клеточные мишени ‒ тучные клетки, эозинофилы, эпителиоциты, Т-лимфоциты. Тh9 участвуют в развитии противопаразитарного иммунного ответа и нивелируют развитие опухолеассоциированных процессов. С ними связано развитие аутоиммунных реакций и аллергии, они взаимодействуют с Th2 и Tfh. К малым популяциям Т-хелперов относятся и Th22. Последние имеют хемокиновые рецепторы CCR10. Их генерацию индуцируют IL-6, TNFα, PDGF. У них транскрипционный фактор ‒ AHR. Их ключевые цитокины ‒ IL-22, 13, FGF, CCL15, CCL17. Клетками мишенями Th22 являются Т- и В-лимфоциты, фибробласты, гепатоциты, нейроны. Основные физиологические эффекты Th22 связаны с развитием преимущественно противовоспалительных реакций на слизистых и в коже, они участвуют в регенерации тканей. С Th22 связаны такие патологические эффекты, как хроническое воспаление, аутоиммунные расстройства. Они взаимодействуют с Th2, Th9, Th17 [8, 19].

CD4+-Т-лимфоциты распознают специфические антигены в ассоциации с молекулами ГКГ II класса, а CD8+ ‒ в ассоциации с молекулами ГКГ I класса. CD4+-лимфоциты отвечают активацией и пролиферацией практически на все белковые антигены, которые представляются антигенпрезентирующими клетками (АПК). Специализированные АПК имеются во всех тканях организма, через которые антигены могут попасть в организм – в дыхательных путях, желудочно- кишечном тракте (ЖКТ), коже, а также в лимфоидных органах. Основными АПК являются дендритные клетки (ДК), В-лимфоциты и макрофаги, хотя функцию презентации может выполнять любая клетка, но эта функция для них является вспомогательной [5, 10].

Взаимодействие антигена с ДК способствует ее созреванию. Инфекты, их компоненты (продукты жизнедеятельности, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), рибонуклеиновая кислота (РНК), липопротеин, липополисахарид (ЛПС)) взаимодействуют с толл-подобными рецепторами. Белковые компоненты бактерий расщепляются до пептидов в вакуолях и попадают в сайты ГКГ II класса. На поверхности АПК появляется большое количество костимулирующих молекул (CD80/CD86), концентрация молекул ГКГ II класса также возрастает. Этот процесс сопровождается продукцией большого количества провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-12) и хемокинов (IL-8). В Т-клеточной области лимфатического узла ДК презентируют пептиды в сайте молекулы ГКГ II класса наивной CD4+-клетки, экспрессирующей Т-клеточный рецептор, соответствующий комплексу ГКГ-пептид. Это взаимодействие называют первым сигналом Т-клеточной активации. Оно необходимо, но недостаточно для Т-клеточной активации, однако это повышает способность Т-лимфоцита отвечать на антиген. Экспрессированные костимуляторные молекулы на поверхности АПК усиливают взаимодействие ГКГ-пептид-TCR. Наиболее важны в этом процессе молекулы семейства В7 (CD80, CD86, они экспрессируются на ДК, макрофагах и активированных В-лимфоцитах) и CD28 (конститутивно экспрессируются на Т-клетках), которые взаимодействуют между собой. CD80, CD86 также взаимодействуют с другой молекулой на поверхности Т-лимфоцита – CD152 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 – CTLА-4), которая индуцируется при Т-клеточной активации. Взаимодействие комплекса ГКГ-пептид с TCR усиливает экспрессию молекулы CD154 на Т-лимфоците. CD154 взаимодействует с CD40, которая постоянно экспрессируется АПК [11, 13].

Взаимодействие CD40-CD154 усиливает экспрессию молекул В7 на поверхности АПК и тем самым увеличивает аффинность взаимодействия между АПК и Т-клеткой. Это является вторым сигналом активации, который стабилизируют и усиливают другие адгезионные молекулы. Так, CD54 (молекула межклеточной адгезии 1; intercellular adhesion molecule 1 – ICAM-1), экспрессируемая на АПК, взаимодействует с интегрином CD11а/CD18 (антиген, связанный с функционированием лейкоцитов 1; leukocyte function- associated antigen-1 – LFА-1) на Т-клетке. Второе взаимодействие осуществляется между CD58 (LFА-3), экспрессируемой на АПК, и CD2, экспрессируемой на Т-клетке. Считается, что это взаимодействие увеличивает время контакта между АПК и Т-лимфоцитом и тем самым способствует качественному сканированию TCR комплекса ГКГ-пептид. Взаимодействие АПК и антигена с CD4+-Т-лимфоцитом за счет комплекса ГКГ-пептид, Т-клеточного рецептора и адгезионных молекул формирует иммунологический синапс. Это взаимодействие продолжается около 8 ч, причем адгезионные молекулы появляются на поверхности взаимодействующих клеток в различное время от момента первичного контакта. Важную роль играет взаимодействие В7-CD28 и В7-CD152 в активации Т-лимфоцитов. Это способствует формированию высокоаффинного рецептора для IL-2 на активированном Т-лимфоците и способствует пролиферированию Т-лимфоцитов и увеличению их количества. Некоторые из этих клеток становятся CD4+-клетками памяти. При отсутствии такого костимулирующего взаимодействия наивная CD4+-Т-клетка остается анергичной [2, 9].

Взаимодействие В7-CD28 приводит к полной активации Т-лимфоцитов. Одним из важнейших путей этого процесса является увеличение периода жизни некоторых информационных РНК (иРНК IL-2). Сигнал через CD28 увеличивает жизнеспособность Т-лимфоцитов в результате синтеза белка Bcl-x, кото- рый угнетает апоптоз. Имеются особенности и в экспрессии адгезионных молекул. Так, CD28 экспресси- руется на покоящихся Т-клетках, а экспрессия CD152 осуществляется активированными Т-лимфоцитами. Взаимодействие В7 и CD152 приводит к передаче негативного сигнала в активированный Т-лимфоцит и к выключению синтеза IL-2, являющегося фактором роста Т-лимфоцитов [10, 12].

Активированные Т-лимфоциты и клетки памяти покидают лимфатический узел и направляются в участки воспаления или в те, которые были контаминированы патогенными микроорганизмами. Миграция сопровождается сменой экспрессии поверхностных молекул. Это в первую очередь касается снижения экспрессии CD64L (L-селектина), рецептора хоминга наивных Т-клеток. Активированные Т-клетки увеличивают экспрессию других молекул клеточной поверхности, в частности интегрина – CD49dCD29 (very late activation antigen – антиген поздней стадии активации - VLА-4). Лиганды к этим молекулам экспрессируются за пределами лимфатического узла – в коже, в очагах воспаления. Также активированные Т-лимфоциты отличаются от наивных и по экспрессии хемокиновых рецепторов [15, 18].

К вспомогательным Т-клеткам относятся NKT- лимфоциты (Т-лимфоциты киллеры), которые инициируют Т-клеточный ответ, действуют как средство связи между врожденным и адаптивным иммунитетом. Считается, что NKT-лимфоциты способны регулировать иммунный ответ (функции дендритных клеток) посредством продуцируемых цитокинов (в частности, IL-10). К основным характеристикам NKT- клеток необходимо отнести то, что они совмещают маркеры и свойства Т- и NK-клеток. Они экспрессируют рецепторные молекулы Т- и NK-клеток. Мем- бранный фенотип NKT-клеток выглядит следующим образом: CD3-TCRαβ+CD4+/–CD8–K1.1(CD161c)+NKG2/ CD94+NKG2D+CD56+ [12, 17].

Разнообразие TCR в NKT-клетках ограничено. NKT- клетки развиваются в тимусе. На их долю приходится 0,5% числа тимоцитов и 5% числа эмигрантов из тимуса. В периферическом отделе иммунной системы мышей их распределение таково: кровь, лимфатические узлы – 0,5%, селезенка – 2,5%, печень – 30%. У человека все цифры ниже почти в 10 раз. Распределение NKT-клеток обусловлено особенностями экспрессии хемокиновых рецепторов: они слабо экспрессируют CCR7 и сильно CXCR6 (его лиганд CXCL16 секретируется клетками синусоидов печени) [15, 19].

Функция NKT-клеток реализуется через цитолиз перфоринового типа и секрецию IFNγ, IL-4, IL-13. Показана эффекторная функция NKT-клеток в антибактериальной защите. Предполагается их участие в противовирусной и противоопухолевой защите. Обосновано участие NKT-клеток (в качестве регуляторных клеток) в ограничении иммунных, воспалительных процессов и аутоиммунной патологии [13, 21].

Незначительная часть αβТ-лимфоцитов не экспрессирует ни CD4+, ни CD8+, такие клетки выполняют регуляторные функции [14, 23].

В настоящее время особый интерес в структуре Т-лимфоцитов вызывают естественные регуляторные Т-лимфоциты ‒ Th3, обладающие важнейшими регуляторными характеристиками коррекции развития иммунного ответа. Они поддерживают толерантность к аутоантигенам, подавляют иммунный ответ против опухолевых клеток, трансплантационных антигенов, инфекционных патогенов. Их избыток приводит к росту опухоли, персистенции инфекции; недостаток – к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, развитию трансплантационных реакций, патологии беременности. Прямых взаимосвязей дисфункций регуляторных Т-лимфоцитов и развития аутоиммунной патологии не установлено, однако выявлено, что делеция 22-й хромосомы приводит к развитию некоторых врожденных дефектов, включая развитие полиартрита в детстве или раннем юношеском возрасте [10]. Свой супрессивный эффект они обеспечивают за счет продукции цитокинов TGFβ и IL-10 [22].

Основные маркеры фенотипа регуляторных Т-лимфоцитов ‒ CD4+CD25+. Кроме них, на поверхности CD4+CD25+-Т-лимфоцитов экспрессируются рецептор фактора некроза опухолей, индуцированный глюкокортикоидами (glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor – GITR), белок, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 – CTLA-4 (CD152), галектин-1 (galectin-1), CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNF-R2, CD5, L-selectin, CD45RO, CD45RC, они секретируют изоформу transforming growth factor beta 1 – TGF-β1, которая имеет важнейшее значение для регуляции роста и развития [22].

Выявлены и новые маркеры данной субпопуляции: фактор транскрипции Р3 (forkhead transcription factor – FoxP3) и ген активации лимфоцитов (lymphocyte activation gene 3 – LAG-3). Регуляторная функция CD4+CD25+-Т-клеток осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-мишень при помощи белка-перфорина и CD18 (является рецептором для молекул клеточной адгезии Interсellular Adhesion Molecule (ICAM1, ICAM2, ICAM3 и ICAM4) без участия Fas-рецептора (CD95) [14, 16].

Количественное содержание CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток в периферической крови здоровых доноров следующее: CD4+CD25+ – 5–10%; CD4+CD25high+ – 0,5–3%; CD4+Foxp3 – 0,5–3,5%. Выявленная функциональная активность регуляторных Т-клеток in vitro: они анергичны (не отвечают пролиферацией на стимуляцию антигенами и митогенами); обладают супрессорной активностью – ингибируют пролиферацию CD4+CD25– и CD8+-Т-клеток и продукцию Th1/Th2-цитокинов; удаление этих клеток приводит к усилению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов. Они реализуют супрессорную активность при активации через TCR [20, 22].

Так, в частности, у больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких с реактивным течением сохраняется пролиферация мононуклеаров крови на очищенный туберкулин, а с анергичным течением выявлено снижение пролиферации мононуклеаров на очищенный туберкулин в 2 и более раз. При беременности количество CD4+CD25+-клеток и особенно CD4+CD25high+-клеток адекватно отражает изменения регуляторных Т-клеток и может быть использовано в качестве иммунологического критерия благоприятного и осложненного течения беременности. При инфекционно-воспалительных заболеваниях CD4+CD25+- и CD4+CD25high+-клетки могут включать активированные Т-лимфоциты, поэтому дополнительными критериями увеличения регуляторных Т-клеток служит снижение пролиферативной активности мононуклеаров крови и наличие обратной зависимости между пролиферацией и количеством CD4+CD25+- и CD4+CD25high+- клеток. Для выявления регуляторных Т-клеток при онкологической патологии, а также в культуре in vitro оптимальным подходом является определение CD4+- Т-клеток с внутриклеточной экспрессией фактора транскрипции Foxp3 [15, 24].

В настоящий момент выделяют следующие основные субпопуляции регуляторных Т-клеток: CD4+CD25+high-Т-лимфоциты, их называют натуральными регуляторными клетками (Tnr), Тh3 и Тr1, или индуцибельные регуляторные клетки (Tir), CD4–CD8– – регуляторные Т-клетки.

Из всех субпопуляций регуляторных лимфоцитов наиболее хорошо изучена субпопуляция CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов. Она присутствует в организме человека уже к моменту рождения, составляет до 5% лимфоцитов мозгового вещества тимуса [12]. Регуляторная функция аутоиммунитета со стороны этих клеток проявляется уже в раннем возрасте. Так, на моделях мышей было показано, что отсутствие данной субпопуляции лимфоцитов достаточно для индукции аутоиммунных процессов в период новорожденности, т.е. еще до того, как организм подвергается экспозиции чужеродных антигенов [24]. Аутоиммунные расстройства, аналогичные аутоиммунным заболеваниям человека, могут быть получены в эксперименте путем снижения количества или нарушения функции CD4+CD25+hig-Т-лимфоцитов. Это может включать тимэктомию в неонатальном периоде, когда множество новых антигенов проходят через тимус [12], а тимические CD4+CD25+high-Т-лимфоциты еще не поступили в системную циркуляцию. Вероятно, что данная субпопуляция Т-лимфоцитов способна оказывать супрессорное влияние на различные типы иммунокомпетентных клеток, обеспечивающих функционирование как врожденного, так и приобретенного иммунитета [14, 24].

Наиболее широко используемый для идентификации Tnr-лимфоцитов маркер ‒ CD25, экспрессированный на данных клетках с высокой плотностью, и эта плотность возрастает еще более в ответ на повторную экспозицию антигена [22]. Однако известно, что все активированные Т-клетки и не только они могут транзиторно экспрессировать низкие уровни CD25, свидетельствующие об их активации, а это примерно 40% всех циркулирующих лимфоцитов [24].

Tnr-лимфоциты продуцируются и созревают в тимусе. Для созревания этих лимфоцитов необходима высокоавидная связь между ТСR и экспрессируемым стромой тимуса ГКГ-II в комплексе с собственными пептидами [5, 7]. Исследования на knock out мышах показали, что для развития и выживания CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов необходимы взаимодействие ТСR со специфичным антигеном, межмолекулярный контакт CD28 и CD40, а также присутствие в микроокружении IL-2 [24]. Очень важная роль в функционировании CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов принадлежит молекуле FoxP3. Разрушение эквивалента этой молекулы у мышей приводит к развитию аутоиммунных заболеваний и бесконтрольной лимфоидной пролиферации [13]. Установлено, что FoxP3 оказывает негативный эффект на активацию Т-клеток, вероятно, вследствие угнетения эффекторных функций IL-2 [19, 21].

Получены данные о том, что Т-лимфоциты, активированные ретровирусами, проявляли супрессорную функцию, экспрессировали FoxP3 и маркеры, аналогичные CD4+CD25+high-Т-лимфоцитам [14]. Супрессорный эффект CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов развивается после предварительного контакта их TCR с соответствующим антигеном, который, как правило, является аутоантигеном [8, 16]. Будучи однажды активированными, Tnr не зависят ни от природы антигена, ни от клетки, на которую они оказывают воздействие. Гистосовместимость между CD4+CD25+high-Т-лимфоцитами и клеткой-мишенью также не является абсолютно обязательной для оказания на нее супрессорного влияния. Для активации супрессорной функции CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов необходимы распознавание антигена, а также наличие в микроокружении IL-2 [22, 24].

Супрессорный эффект Tnr не ограничивается Т-клетками, специфичными к аутоантигенам. Влияние распространяется на все микроокружение лимфоцитов, взаимодействующих с АРС, с которыми активированные CD4+CD25+high-Т-лимфоциты вступили в контакт [17, 19]. Так, лимфоциты, распознавшие чужеродные антигены (патогены, аллергены, антигены пищи), подвергаются супрессии [24]. Одновременно с этим возрастает риск развития инфекционных заболеваний, поскольку супрессорный эффект распространяется как на CD4+-, так и на CD8+- лимфоциты, что приводит к снижению продукции ими IFN-γ [24], а также на ДК и моноциты [8].

Регуляторная функция CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-мишень при помощи перфорина, гранзима А и CD18 без участия Fas. Мишенями цитотоксичности могут быть рядом расположенные CD4+-, CD8+-Т-клетки, моноциты, ДК, антигенпрезентирующие В-клетки [6, 8, 24].

Еще один механизм супрессии периферических Т-клеток, используемый Tnr, ‒ связывание молекул В7 на клетках-мишенях, через которые идет негативный сигнал. Клетки-мишени с низким уровнем экспрессии В7 устойчивы к супрессорным влияниям CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов [13, 23]. CD4+CD25+high-Т- лимфоциты могут оказывать супрессорный эффект через продукцию TGF-β и экспрессию его на мембране клетки. Tnr подавляют экспрессию костимулирующих молекул на АРС, что блокирует их функциональную активность [5, 13].

Регуляторная активность может быть индуцирована у наивных Т-клеток рядом факторов микроокружения. Так, показано вовлечение в процессы супрессии клеток, активированных в процессе культивирования. Это индуцибельные регуляторные клетки ‒ Тr1- и Тh3-лимфоциты. В отличие от выделенных из тимуса CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов большинство Tir оказывают супрессорное влияние посредством секреции цитокинов [4, 13].

CD4+-Т-лимфоциты, продуцирующие TGF-β, ‒ уникальная субпопуляция Т-клеток ‒ Тh3 [22]. Активирование Тh3 происходит в присутствии TGF-β, IL-4, 10. Необходимым фактором активации является экспрессия на поверхности клетки молекул CD86 и CTLA-4, а также угнетение активности IL-12 [24]. Клоны Тh3 возникают в основном после поступления в организм чужеродных антигенов per os и находятся в слизистой оболочке кишечника. На развитие данной субпопуляции влияет цитокиновое микроокружение, а именно высокие уровни TGF-β и присутствие ДК в состоянии активации, которое отличается от активации, необходимой для дифференцировки Т-лимфоцитов в Тh1 или Тh2 [21]. Тh3 быстрее, чем эффекторные Т-клетки, взаимодействуют с АРС, с которыми должны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракринно, выделяя TGF-β [24].
Тh3 экспрессируют на своей поверхности CTLA-4. Связывание данной адгезивной молекулы приводит к секреции TGF-β. Кроме того, Тh3 несут на своей поверхности молекулы FoxP3 и CD25, экспрессия которых усиливается после обработки клеток данной субпопуляции TGF-β. Основной супрессорный механизм Тh3 ‒ продукция TGF-β, подавляющего пролиферацию Тh1 и Тh2 [17, 19].

Еще одна субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов ‒ Tir ‒ Т-регуляторы 1. Продукция IL-10 ‒ отличительная черта данных Т- лимфоцитов. Эти клетки, специфичные к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам, могут быть обнаружены преимущественно в слизистой оболочке ЖКТ. Развитие Тr1 определяется активацией лимфоцита через TCR и присутствием в микроокружении значительных концентраций TGF-β и IL-10. Кроме того, необходимыми условиями являются наличие небольших доз антигена и повторный контакт между АPC и CD4+-Т-клеткой [24].

Продуцирующие IL-10 Тr1 могут быть индуцированы in vitro при дифференцировке наивных CD4+-клеток в присутствии IL-10 (при взаимодействии с TNF-α), повторной стимуляцией незрелыми ДК, активацией анти-CD3- или анти-CD46-антителами, но наиболее часто CD4+CD25+high-Т-лимфоцитами, экспрессирую- щими α4β7-интегрин [22].

In vitro Тr1, как и Tnr, находятся в состоянии анергии и экспрессируют CD152 [21]. Однако в отличие от CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов Тr1 не экспрессируют с высокой плотностью CD25 или FoxP3 и не проявляют супрессорную активность посредством межклеточных взаимодействий [4]. В то же время установлено, что в присутствии анти- CD3/CD46-антител Тr1 проявляли цитотоксическую активность, индуцируя в клетке-мишени апоптоз путем синтеза гранзима В и перфорина [14].

Цитокиновый профиль Тr1 включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-β и IFN-γ [22]. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами реализации супрессорного влияния на пролиферацию и цитокиновую продукцию Тh1, Тh2, CD4+CD25+high-Т- лимфоцитов [24]. Показано, что Тr1 способны угнетать продукцию иммуноглобулинов плазмоцитами и модулировать антигенпрезентирующую активность макрофагов и ДК [7].

Тr1 имеют ограниченный ростовой потенциал (вследствие продукции значительной концентрации IL-10), хотя они могут пролиферировать под влиянием IL-15. Избыток данной субпопуляции лимфоцитов может провоцировать развитие инфекционных заболеваний, таких как туберкулез [23] и болезнь Лайма [19]. Некото- рые инфекционные агенты (например, вирус Эпштейна – Барр и цитомегаловирус) используют этот феномен, продуцируя молекулы, аналогичные IL-10 [13, 20].

Также к субпопуляции лимфоцитов, обладающих регуляторными функциями, относят подмножество двойных отрицательных лимфоцитов CD4– CD8– - регуляторные Т-клетки. Они не экспрессируют ни CD4, ни CD8, но экспрессируют CD3 и αβТ-клеточный рецептор. Эта субпопуляция лимфоцитов способна ингибировать антигенспецифический иммунный ответ, опосредованный эффекторными CD4+ и CD8+ T-клетками. В частности, показана их способность подавлять иммунологическое отторжение трансплантата. Такие регуляторные T-клетки используют различные механизмы, чтобы обеспечить супрессию иммунного ответа. Например, они приводят к гибели Т-лифоцитов через проапоптотический путь CD95- CD95L, также они подавляют экспрессию костимулирующих молекул CD80 и CD86 на ДК [19, 24].

Биологические эффекты, осуществляемые регуляторными Т-лимфоцитами, схематично можно представить следующим образом (рисунок).

 

Рис. Физиологические функции Т-лимфоцитов

 

Заключение. Показано, что Т-лимфоциты являются клетками, контролирующими развитие адаптивного иммунного ответа. Именно они обеспечивают динамическое равновесие эффектов клеточных и гуморальных факторов иммунной системы. Особо сложными механизмами, обеспечивающими поддержание иммунного гомеостаза, обладают популяции регуляторных Т-лимфоцитов. Данные клетки отличаются как фенотипически, так и функциональной гетерогенностью. Однако, несмотря на то, что известны многие тонкие механизмы регуляции ими иммунных процессов, окончательное понимание этих механизмов еще не достигнуто. Очевидно, что регуляторные клетки с супрессорной активностью играют особо важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, рецидивирующих и персистирующих инфекций, аллергических реакций, опухолеассоциированных процессов. Вероятно, что дальнейшие исследования, которые позволят выявить новые механизмы регуляции иммунологических процессов, откроют перспективы как понимания развития и функционирования этих клеточных субпопуляций, так и выработки новых подходов в терапии иммунопатологии.

Об авторах

А. В. Москалев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Б. Ю. Гумилевский

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Апчел

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. Н. Цыган

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: vmeda-nio@mil.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы