Т- lymphocytes - «censorial» cells of immune system

Abstract


The characteristic of population Т-lymphocytes is presented. The variety of effects of these cells is connected with presence of many subpopulations which name small subpopulations helper T-lymphocytes: Тh1, Тh2, Тh3, Тh9, Тh17, Тh22. Mechanisms of activation of these cells and their role in development of mechanisms of the adaptive immune answer, and also possible variants of development of immune dysfunctions and an immune pathology are described. However, the leading part is allocated to the characteristic regulatory T-lymphocytes. From all subpopulations regulatory lymphocytes subpopulation CD4+CD25+high-Т-lymphocytes. Regulatory function autoimmunity а from these cells is most well investigated is shown already at early age. Given subpopulЫation Т-lymphocytes is capable to render suppressor influence on various types immunocompetent the cells providing functioning both congenital, and got immunity. Very important role in functioning CD4+CD25+high-Т-lymphocytes belongs transcriptional to factor FoxP3. It is established, that FoxP3 renders negative effect on activation of T-cells, possibly, owing to oppression efferent functions interleukin 2. Suppressor the effect of these cells is not limited to the T-cells specific to self-antigens. Their influence extends on all microenvironment lymphocytes. Regulatory function CD4+CD25+high-Т-lymphocytes is carried out by means of rendering cytotoxic effect on a cell-target by means of perforins, granzyme A and CD18 without participation of a Fas-receptor. CD4+CD25+high-Т-lymphocytes can render suppressor effect through production transforming growth the factor and expression him on a membrane of a cell. Except for these cells are described Тh3-lymphocytes and inducible regulatory cells. Effects which they cause, are connected with production transforming growth the factor, interleukins 4 and 10. The given biological functions lead to oppression of production of antibodies plasmacytes and modulate presenter activity of macrophages and dendritic cells.

Full Text

При изучении популяций лимфоцитов истори- чески практически всегда приоритет отдавался Т-лимфоцитам как ведущей популяции по сравнению с другими клетками. До введения в практику монокло- нальных антител это были теофиллинрезистентные и теофиллинчувствительные лимфоциты. Затем в популяции Т-лимфоцитов выделили субпопуляции хелперов-индукторов (CD4+) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). Популяция Т-лимфоцитов полу- чила свое название в связи с их дифференцировкой в тимусе. Маркером Т-лимфоцитов служит Т-клеточный рецептор (TCR). Существуют два типа клеточных ре- цепторов: 1) гетеродимер из полипептидных цепей α и β, соединенных дисульфидными связями; 2) сходный гетеродимер, но образованный γ- и δ-цепями. Оба рецептора ассоциированы с полипептидами CD3-комплекса, образуя с ним рецепторный комплекс Т-клетки. Примерно 90-95% Т-лимфоцитов в пери- ферической крови - это αβТ-лимфоциты, и только 5-10% - γδТ-клетки. γδТ-лимфоциты являются филогенетически более древними клетками. Основное место локализации γδТ-клеток - эпителий слизистых оболочек. Почти все внутриэпителиальные лимфо- циты экспрессируют CD8+-рецептор, а большинство циркулирующих в периферической крови γδТ-клеток этого маркера не имеют. Они способны распознавать низкомолекулярные продукты бактериальных и вирус- ных агентов из-за особого репертуара Т-клеточного рецептора, а также играют важную роль в защите слизистых оболочек макроорганизма от инфекцион- ных агентов любой природы. Они способны различать антигены без участия молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) [1, 6, 7]. В то же время αβТ-клетки разделяются на две ос- новные субпопуляции: 1-я - CD4+ обеспечивают раз- витие Т-клеточного иммунного ответа и называются Т-хелперами, 2-я - CD8+ являются преимущественно цитотоксическими. При интенсивном изучении про- филей цитокинов было установлено, что неактивиро- ванные («наивные») CD4+-лимфоциты могут диффе- ренцироваться на следующие малые субпопуляции Т-хелперов: Т-хелперы 1 (Тh1) (опосредующие разви- тие клеточного иммунного ответа вследствие секре- ции интерлейкинов (IL-2, 12), интерферона γ (IFN-γ)) или в Тh2 (опосредующие развитие гуморального иммунного ответа за счет синтеза и секреции IL-4, 5, 6, 10, 13, трансформирующего ростового фактора β (TGFβ). Тh 2-го типа способны активировать специфи- ческие В-лимфоциты к продукции соответствующих по специфичности антител-иммуноглобулинов [3, 7]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 191 Обзоры В настоящее время установлено, что IL-1 и IL-6 способствуют дифференцировке CD4+-Т-клеток в Th17, а IL-2 и IL-23 модулируют дифференцировку Th17, которые продуцируют IL-17, 21, 22. Th17 обе- спечивают защиту хозяина от внеклеточно паразити- рующих микроорганизмов, поддерживают механизмы воспаления и аутоиммунитет. Выделяют также фол- ликулярные Т-хелперы (Tfh), имеющие хемокиновые рецепторы - CXCR5, их генерацию индуцируют IL-6, 11, 21. Tfh с транскрипционным фактором Bcl6 се- кретируют цитокины - IL-21, 6, 10, они участвуют в развитии аутоиммунных реакций, взаимодействуют с Тh2. К лимфоцитам с фенотипом CD4+ относятся и Тh9, их генерацию обеспечивают IL-4, TGFβ. Тh9 имеют транскрипционные факторы PU1, IRF4, хемокиновые рецепторы у них не установлены. Тh9 секретируют следующие цитокины - IL-9, 10, CCL17, CCL22. Суще- ствует 4 семейства хемокинов (на основе гомологии цепей), которым соответствуют соответствующие рецепторы (вместо L подставляется R; С - цистеин в белковой цепи хемокина, а Х - любая другая амино- кислота). Их клеточные мишени - тучные клетки, эози- нофилы, эпителиоциты, Т-лимфоциты. Тh9 участвуют в развитии противопаразитарного иммунного ответа и нивелируют развитие опухолеассоциированных процессов. С ними связано развитие аутоиммунных реакций и аллергии, они взаимодействуют с Th2 и Tfh. К малым популяциям Т-хелперов относятся и Th22. Последние имеют хемокиновые рецепторы CCR10. Их генерацию индуцируют IL-6, TNFα, PDGF. У них транс- крипционный фактор - AHR. Их ключевые цитокины - IL-22, 13, FGF, CCL15, CCL17. Клетками мишенями Th22 являются Т- и В-лимфоциты, фибробласты, гепатоциты, нейроны. Основные физиологические эффекты Th22 связаны с развитием преимуществен- но противовоспалительных реакций на слизистых и в коже, они участвуют в регенерации тканей. С Th22 связаны такие патологические эффекты, как хрониче- ское воспаление, аутоиммунные расстройства. Они взаимодействуют с Th2, Th9, Th17 [8, 19]. CD4+-Т-лимфоциты распознают специфические антигены в ассоциации с молекулами ГКГ II класса, а CD8+ - в ассоциации с молекулами ГКГ I класса. CD4+-лимфоциты отвечают активацией и пролифера- цией практически на все белковые антигены, которые представляются антигенпрезентирующими клетками (АПК). Специализированные АПК имеются во всех тканях организма, через которые антигены могут по- пасть в организм - в дыхательных путях, желудочно- кишечном тракте (ЖКТ), коже, а также в лимфоидных органах. Основными АПК являются дендритные клет- ки (ДК), В-лимфоциты и макрофаги, хотя функцию презентации может выполнять любая клетка, но эта функция для них является вспомогательной [5, 10]. Взаимодействие антигена с ДК способствует ее созреванию. Инфекты, их компоненты (продукты жиз- недеятельности, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), рибонуклеиновая кислота (РНК), липопротеин, липополисахарид (ЛПС)) взаимодействуют с толлподобными рецепторами. Белковые компоненты бактерий расщепляются до пептидов в вакуолях и попадают в сайты ГКГ II класса. На поверхности АПК появляется большое количество костимулирующих молекул (CD80/CD86), концентрация молекул ГКГ II класса также возрастает. Этот процесс сопровожда- ется продукцией большого количества провоспали- тельных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-12) и хемокинов (IL-8). В Т-клеточной области лимфатического узла ДК презентируют пептиды в сайте молекулы ГКГ II класса наивной CD4+-клетки, экспрессирующей Т-клеточный рецептор, соответствующий комплексу ГКГ-пептид. Это взаимодействие называют первым сигналом Т-клеточной активации. Оно необходимо, но недостаточно для Т-клеточной активации, однако это повышает способность Т-лимфоцита отвечать на антиген. Экспрессированные костимуляторные молекулы на поверхности АПК усиливают взаимодей- ствие ГКГ-пептид-TCR. Наиболее важны в этом про- цессе молекулы семейства В7 (CD80, CD86, они экс- прессируются на ДК, макрофагах и активированных В-лимфоцитах) и CD28 (конститутивно экспрессиру- ются на Т-клетках), которые взаимодействуют между собой. CD80, CD86 также взаимодействуют с другой молекулой на поверхности Т-лимфоцита - CD152 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 - CTLА-4), которая индуцируется при Т-клеточной активации. Взаимодействие комплекса ГКГ-пептид с TCR усили- вает экспрессию молекулы CD154 на Т-лимфоците. CD154 взаимодействует с CD40, которая постоянно экспрессируется АПК [11, 13]. Взаимодействие CD40-CD154 усиливает экспрес- сию молекул В7 на поверхности АПК и тем самым увеличивает аффинность взаимодействия между АПК и Т-клеткой. Это является вторым сигналом ак- тивации, который стабилизируют и усиливают другие адгезионные молекулы. Так, CD54 (молекула меж- клеточной адгезии 1; intercellular adhesion molecule 1 - ICAM-1), экспрессируемая на АПК, взаимодействует с интегрином CD11а/CD18 (антиген, связанный с функционированием лейкоцитов 1; leukocyte function- associated antigen-1 - LFА-1) на Т-клетке. Второе взаимодействие осуществляется между CD58 (LFА-3), экспрессируемой на АПК, и CD2, экспрессируемой на Т-клетке. Считается, что это взаимодействие увеличи- вает время контакта между АПК и Т-лимфоцитом и тем самым способствует качественному сканированию TCR комплекса ГКГ-пептид. Взаимодействие АПК и антигена с CD4+-Т-лимфоцитом за счет комплекса ГКГ-пептид, Т-клеточного рецептора и адгезионных молекул формирует иммунологический синапс. Это взаимодействие продолжается около 8 ч, причем адгезионные молекулы появляются на поверхности взаимодействующих клеток в различное время от момента первичного контакта. Важную роль играет взаимодействие В7-CD28 и В7-CD152 в активации Т-лимфоцитов. Это способствует формированию высокоаффинного рецептора для IL-2 на активиро- ванном Т-лимфоците и способствует пролифериро- 192 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры ванию Т-лимфоцитов и увеличению их количества. Некоторые из этих клеток становятся CD4+-клетками памяти. При отсутствии такого костимулирующего взаимодействия наивная CD4+-Т-клетка остается анергичной [2, 9]. Взаимодействие В7-CD28 приводит к полной активации Т-лимфоцитов. Одним из важнейших пу- тей этого процесса является увеличение периода жизни некоторых информационных РНК (иРНК IL-2). Сигнал через CD28 увеличивает жизнеспособность Т-лимфоцитов в результате синтеза белка Bcl-x, кото- рый угнетает апоптоз. Имеются особенности и в экс- прессии адгезионных молекул. Так, CD28 экспресси- руется на покоящихся Т-клетках, а экспрессия CD152 осуществляется активированными Т-лимфоцитами. Взаимодействие В7 и CD152 приводит к передаче негативного сигнала в активированный Т-лимфоцит и к выключению синтеза IL-2, являющегося фактором роста Т-лимфоцитов [10, 12]. Активированные Т-лимфоциты и клетки памяти по- кидают лимфатический узел и направляются в участки воспаления или в те, которые были контаминированы патогенными микроорганизмами. Миграция сопрово- ждается сменой экспрессии поверхностных молекул. Это в первую очередь касается снижения экспрессии CD64L (L-селектина), рецептора хоминга наивных Т-клеток. Активированные Т-клетки увеличивают экс- прессию других молекул клеточной поверхности, в част- ности интегрина - CD49dCD29 (very late activation antigen - антиген поздней стадии активации - VLА-4). Лиганды к этим молекулам экспрессируются за пределами лим- фатического узла - в коже, в очагах воспаления. Также активированные Т-лимфоциты отличаются от наивных и по экспрессии хемокиновых рецепторов [15, 18]. К вспомогательным Т-клеткам относятся NKT- лимфоциты (Т-лимфоциты киллеры), которые ини- циируют Т-клеточный ответ, действуют как средство связи между врожденным и адаптивным иммуни- тетом. Считается, что NKT-лимфоциты способны регулировать иммунный ответ (функции дендритных клеток) посредством продуцируемых цитокинов (в частности, IL-10). К основным характеристикам NKT- клеток необходимо отнести то, что они совмещают маркеры и свойства Т- и NK-клеток. Они экспресси- руют рецепторные молекулы Т- и NK-клеток. Мем- бранный фенотип NKT-клеток выглядит следующим образом: CD3-TCRαβ+CD4+/-CD8-K1.1(CD161c)+NKG2/ CD94+NKG2D+CD56+ [12, 17]. Разнообразие TCR в NKT-клетках ограничено. NKT- клетки развиваются в тимусе. На их долю приходится 0,5% числа тимоцитов и 5% числа эмигрантов из тиму- са. В периферическом отделе иммунной системы мы- шей их распределение таково: кровь, лимфатические узлы - 0,5%, селезенка - 2,5%, печень - 30%. У чело- века все цифры ниже почти в 10 раз. Распределение NKT-клеток обусловлено особенностями экспрессии хемокиновых рецепторов: они слабо экспрессируют CCR7 и сильно CXCR6 (его лиганд CXCL16 секретиру- ется клетками синусоидов печени) [15, 19]. Функция NKT-клеток реализуется через цитолиз перфоринового типа и секрецию IFNγ, IL-4, IL-13. Показана эффекторная функция NKT-клеток в анти- бактериальной защите. Предполагается их участие в противовирусной и противоопухолевой защите. Обо- сновано участие NKT-клеток (в качестве регуляторных клеток) в ограничении иммунных, воспалительных процессов и аутоиммунной патологии [13, 21]. Незначительная часть αβТ-лимфоцитов не экс- прессирует ни CD4+, ни CD8+, такие клетки выполняют регуляторные функции [14, 23]. В настоящее время особый интерес в структуре Т-лимфоцитов вызывают естественные регуляторные Т-лимфоциты - Th3, обладающие важнейшими регу- ляторными характеристиками коррекции развития иммунного ответа. Они поддерживают толерантность к аутоантигенам, подавляют иммунный ответ против опухолевых клеток, трансплантационных антигенов, инфекционных патогенов. Их избыток приводит к росту опухоли, персистенции инфекции; недостаток - к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, развитию трансплантационных реакций, патологии беременности. Прямых взаимосвязей дисфункций ре- гуляторных Т-лимфоцитов и развития аутоиммунной патологии не установлено, однако выявлено, что деле- ция 22-й хромосомы приводит к развитию некоторых врожденных дефектов, включая развитие полиартрита в детстве или раннем юношеском возрасте [10]. Свой супрессивный эффект они обеспечивают за счет про- дукции цитокинов TGFβ и IL-10 [22]. Основные маркеры фенотипа регуляторных Т-лимфоцитов - CD4+CD25+. Кроме них, на поверх- ности CD4+CD25+-Т-лимфоцитов экспрессируются рецептор фактора некроза опухолей, индуцированный глюкокортикоидами (glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor -GITR), белок, ассоциирован- ный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 - CTLA-4 (CD152), галектин-1 (galectin-1), CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNF-R2, CD5, L-selectin, CD45RO, CD45RC, они се- кретируют изоформу transforming growth factor beta 1 - TGF-β1, которая имеет важнейшее значение для регуляции роста и развития [22]. Выявлены и новые маркеры данной субпопуляции: фактор транскрипции Р3 (forkhead transcription factor - FoxP3) и ген активации лимфоцитов (lymphocyte activation gene 3 - LAG-3). Регуляторная функция CD4+CD25+-Т-клеток осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-ми- шень при помощи белка-перфорина и CD18 (является рецептором для молекул клеточной адгезии Inter- сellular Adhesion Molecule (ICAM1, ICAM2, ICAM3 и ICAM4) без участия Fas-рецептора (CD95) [14, 16]. Количественное содержание CD4+CD25+ регу- ляторных Т-клеток в периферической крови здо- ровых доноров следующее: CD4+CD25+ - 5-10%; CD4+CD25high+ - 0,5-3%; CD4+Foxp3 - 0,5-3,5%. Вы- явленная функциональная активность регуляторных Т-клеток in vitro: они анергичны (не отвечают проли- ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 193 Обзоры ферацией на стимуляцию антигенами и митогенами); обладают супрессорной активностью - ингибируют пролиферацию CD4+CD25- и CD8+-Т-клеток и про- дукцию Th1/Th2-цитокинов; удаление этих клеток приводит к усилению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов. Они реализуют супрессорную актив- ность при активации через TCR [20, 22]. Так, в частности, у больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких с реактивным течением сохраняется пролиферация мононуклеаров крови на очищенный туберкулин, а с анергичным течением выявлено снижение пролиферации мононуклеаров на очищенный туберкулин в 2 и более раз. При бере- менности количество CD4+CD25+-клеток и особенно CD4+CD25high+-клеток адекватно отражает изменения регуляторных Т-клеток и может быть использовано в качестве иммунологического критерия благоприятно- го и осложненного течения беременности. При инфек- ционно-воспалительных заболеваниях CD4+CD25+- и CD4+CD25high+-клетки могут включать активированные Т-лимфоциты, поэтому дополнительными критериями увеличения регуляторных Т-клеток служит снижение пролиферативной активности мононуклеаров крови и наличие обратной зависимости между пролифе- рацией и количеством CD4+CD25+- и CD4+CD25high+- клеток. Для выявления регуляторных Т-клеток при онкологической патологии, а также в культуре in vitro оптимальным подходом является определение CD4+- Т-клеток с внутриклеточной экспрессией фактора транскрипции Foxp3 [15, 24]. В настоящий момент выделяют следующие основные субпопуляции регуляторных Т-клеток: CD4+CD25+high-Т-лимфоциты, их называют натураль- ными регуляторными клетками (Tnr), Тh3 и Тr1, или индуцибельные регуляторные клетки (Tir), CD4-CD8- - регуляторные Т-клетки. Из всех субпопуляций регуляторных лимфо- цитов наиболее хорошо изучена субпопуляция CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов. Она присутствует в организме человека уже к моменту рождения, со- ставляет до 5% лимфоцитов мозгового вещества тимуса [12]. Регуляторная функция аутоиммунитета со стороны этих клеток проявляется уже в раннем возрасте. Так, на моделях мышей было показано, что отсутствие данной субпопуляции лимфоцитов достаточно для индукции аутоиммунных процессов в период новорожденности, т.е. еще до того, как орга- низм подвергается экспозиции чужеродных антигенов [24]. Аутоиммунные расстройства, аналогичные ауто- иммунным заболеваниям человека, могут быть полу- чены в эксперименте путем снижения количества или нарушения функции CD4+CD25+hig-Т-лимфоцитов. Это может включать тимэктомию в неонатальном перио- де, когда множество новых антигенов проходят через тимус [12], а тимические CD4+CD25+high-Т-лимфоциты еще не поступили в системную циркуляцию. Вероятно, что данная субпопуляция Т-лимфоцитов способна оказывать супрессорное влияние на различные типы иммунокомпетентных клеток, обеспечивающих функционирование как врожденного, так и приобретенного иммунитета [14, 24]. Наиболее широко используемый для идентифи- кации Tnr-лимфоцитов маркер - CD25, экспресси- рованный на данных клетках с высокой плотностью, и эта плотность возрастает еще более в ответ на по- вторную экспозицию антигена [22]. Однако известно, что все активированные Т-клетки и не только они могут транзиторно экспрессировать низкие уровни CD25, свидетельствующие об их активации, а это примерно 40% всех циркулирующих лимфоцитов [24]. Tnr-лимфоциты продуцируются и созревают в ти- мусе. Для созревания этих лимфоцитов необходима высокоавидная связь между ТСR и экспрессируемым стромой тимуса ГКГ-II в комплексе с собственны- ми пептидами [5, 7]. Исследования на knock out мышах показали, что для развития и выживания CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов необходимы взаимо- действие ТСR со специфичным антигеном, межмоле- кулярный контакт CD28 и CD40, а также присутствие в микроокружении IL-2 [24]. Очень важная роль в функционировании CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов принадлежит молекуле FoxP3. Разрушение экви- валента этой молекулы у мышей приводит к разви- тию аутоиммунных заболеваний и бесконтрольной лимфоидной пролиферации [13]. Установлено, что FoxP3 оказывает негативный эффект на активацию Т-клеток, вероятно, вследствие угнетения эффек- торных функций IL-2 [19, 21]. Получены данные о том, что Т-лимфоциты, акти- вированные ретровирусами, проявляли супрессор- ную функцию, экспрессировали FoxP3 и маркеры, аналогичные CD4+CD25+high-Т-лимфоцитам [14]. Супрессорный эффект CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов развивается после предварительного контакта их TCR с соответствующим антигеном, который, как правило, является аутоантигеном [8, 16]. Будучи однажды активированными, Tnr не зависят ни от природы антигена, ни от клетки, на которую они ока- зывают воздействие. Гистосовместимость между CD4+CD25+high-Т-лимфоцитами и клеткой-мишенью также не является абсолютно обязательной для ока- зания на нее супрессорного влияния. Для активации супрессорной функции CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов необходимы распознавание антигена, а также наличие в микроокружении IL-2 [22, 24]. Супрессорный эффект Tnr не ограничивается Т-клетками, специфичными к аутоантигенам. Влия- ние распространяется на все микроокружение лим- фоцитов, взаимодействующих с АРС, с которыми активированные CD4+CD25+high-Т-лимфоциты вступили в контакт [17, 19]. Так, лимфоциты, распознавшие чу- жеродные антигены (патогены, аллергены, антигены пищи), подвергаются супрессии [24]. Одновременно с этим возрастает риск развития инфекционных за- болеваний, поскольку супрессорный эффект распро- страняется как на CD4+-, так и на CD8+- лимфоциты, что приводит к снижению продукции ими IFN-γ [24], а также на ДК и моноциты [8]. 194 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры Регуляторная функция CD4+CD25+high-Т-лимфо- цитов осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-мишень при помощи перфорина, гранзима А и CD18 без участия Fas. Мишенями цитотоксичности могут быть рядом расположенные CD4+-, CD8+-Т-клетки, моноциты, ДК, антигенпрезентирующие В-клетки [6, 8, 24]. Еще один механизм супрессии периферических Т-клеток, используемый Tnr, - связывание молекул В7 на клетках-мишенях, через которые идет нега- тивный сигнал. Клетки-мишени с низким уровнем экспрессии В7 устойчивы к супрессорным влияниям CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов [13, 23]. CD4+CD25+high-Т- лимфоциты могут оказывать су- прессорный эффект через продукцию TGF-β и экспрессию его на мембране клетки. Tnr подавляют экспрессию костимулирующих молекул на АРС, что блокирует их функциональную активность [5, 13]. Регуляторная активность может быть индуцирова- на у наивных Т-клеток рядом факторов микроокруже- ния. Так, показано вовлечение в процессы супрессии клеток, активированных в процессе культивирования. Это индуцибельные регуляторные клетки - Тr1- и Тh3-лимфоциты. В отличие от выделенных из тимуса CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов большинство Tir оказы- вают супрессорное влияние посредством секреции цитокинов [4, 13]. CD4+-Т-лимфоциты, продуцирующие TGF-β , - уникальная субпопуляция Т-клеток - Тh3 [22]. Ак- тивирование Тh3 происходит в присутствии TGF-β, IL-4, 10. Необходимым фактором активации является экспрессия на поверхности клетки молекул CD86 и CTLA-4, а также угнетение активности IL-12 [24]. Клоны Тh3 возникают в основном после поступления в организм чужеродных антигенов per os и находятся в слизистой оболочке кишечника. На развитие данной субпопуляции влияет цитокиновое микроокружение, а именно высокие уровни TGF-β и присутствие ДК в со- стоянии активации, которое отличается от активации, необходимой для дифференцировки Т-лимфоцитов в Тh1 или Тh2 [21]. Тh3 быстрее, чем эффекторные Т-клетки, взаимодействуют с АРС, с которыми долж- ны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракринно, выделяя TGF-β [24]. Тh3 экспрессируют на своей поверхности CTLA-4. Связывание данной адгезивной молекулы приводит к секреции TGF-β. Кроме того, Тh3 несут на своей по- верхности молекулы FoxP3 и CD25, экспрессия кото- рых усиливается после обработки клеток данной суб- популяции TGF-β. Основной супрессорный механизм Тh3 - продукция TGF-β, подавляющего пролиферацию Тh1 и Тh2 [17, 19]. Е ще о дн а с у б по п ул я ци я ре г у ля т ор н ы х Т-лимфоцитов - Tir - Т-регуляторы 1. Продукция IL- 10 - отличительная черта данных Т- лимфоцитов. Эти клетки, специфичные к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам, могут быть обнаружены пре- имущественно в слизистой оболочке ЖКТ. Развитие Тr1 определяется активацией лимфоцита через TCR и присутствием в микроокружении значительных кон- центраций TGF-β и IL-10. Кроме того, необходимыми условиями являются наличие небольших доз антигена и повторный контакт между АPC и CD4+-Т-клеткой [24]. Продуцирующие IL-10 Тr1 могут быть индуцирова- ны in vitro при дифференцировке наивных CD4+-клеток в присутствии IL-10 (при взаимодействии с TNF-α), повторной стимуляцией незрелыми ДК, акти- вацией анти-CD3- или анти-CD46-антителами, но наиболее часто CD4+CD25+high-Т-лимфоцитами, экспрессирую- щими α4β7-интегрин [22]. In vitro Тr1, как и Tnr, находятся в состоянии анер- гии и экспрессируют CD152 [21]. Однако в отличие от CD4+CD25+high-Т-лимфоцитов Тr1 не экспрессируют с высокой плотностью CD25 или FoxP3 и не проявляют супрессорную активность посредством межклеточ- ных взаимодействий [4]. В то же время установлено, что в присутствии анти- CD3/CD46-антител Тr1 про- являли цитотоксическую активность, индуцируя в клетке-мишени апоптоз путем синтеза гранзима В и перфорина [14]. Цитокиновый профиль Тr1 включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-β и IFN-γ [22]. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами ре- ализации супрессорного влияния на пролиферацию и цитокиновую продукцию Тh1, Тh2, CD4+CD25+high-Т- лимфоцитов [24]. Показано, что Тr1 способны угне- тать продукцию иммуноглобулинов плазмоцитами и модулировать антигенпрезентирующую активность макрофагов и ДК [7]. Тr1 имеют ограниченный ростовой потенциал (вследствие продукции значительной концентрации IL- 10), хотя они могут пролиферировать под влиянием IL- 15. Избыток данной субпопуляции лимфоцитов может провоцировать развитие инфекционных заболеваний, таких как туберкулез [23] и болезнь Лайма [19]. Некото- рые инфекционные агенты (например, вирус Эпштейна - Барр и цитомегаловирус) используют этот феномен, продуцируя молекулы, аналогичные IL-10 [13, 20]. Также к субпопуляции лимфоцитов, обладающих регуляторными функциями, относят подмножество двойных отрицательных лимфоцитов CD4- CD8- - регуляторные Т-клетки. Они не экспрессируют ни CD4, ни CD8, но экспрессируют CD3 и αβТ-клеточный рецептор. Эта субпопуляция лимфоцитов способна ингибировать антигенспецифический иммунный от- вет, опосредованный эффекторными CD4+ и CD8+ T-клетками. В частности, показана их способность подавлять иммунологическое отторжение транс- плантата. Такие регуляторные T-клетки используют различные механизмы, чтобы обеспечить супрессию иммунного ответа. Например, они приводят к гибели Т-лифоцитов через проапоптотический путь CD95- CD95L, также они подавляют экспрессию костимули- рующих молекул CD80 и CD86 на ДК [19, 24]. Биологические эффекты, осуществляемые регу- ляторными Т-лимфоцитами, схематично можно пред- ставить следующим образом (рисунок). ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 2 (66) - 2019 195 Обзоры Рис. Физиологические функции Т-лимфоцитов Заключение. Показано, что Т-лимфоциты явля- ются клетками, контролирующими развитие адаптив- ного иммунного ответа. Именно они обеспечивают динамическое равновесие эффектов клеточных и гуморальных факторов иммунной системы. Особо сложными механизмами, обеспечивающими поддер- жание иммунного гомеостаза, обладают популяции регуляторных Т-лимфоцитов. Данные клетки отлича- ются как фенотипически, так и функциональной гете- рогенностью. Однако, несмотря на то, что известны многие тонкие механизмы регуляции ими иммунных процессов, окончательное понимание этих механиз- мов еще не достигнуто. Очевидно, что регуляторные клетки с супрессорной активностью играют особо важную роль в патогенезе аутоиммунных заболева- ний, рецидивирующих и персистирующих инфекций, аллергических реакций, опухолеассоциированных процессов. Вероятно, что дальнейшие исследования, которые позволят выявить новые механизмы регуля- ции иммунологических процессов, откроют перспек- тивы как понимания развития и функционирования этих клеточных субпопуляций, так и выработки новых подходов в терапии иммунопатологии.

References

  1. Москалев, А.В. Общая иммунология с основами клинической иммунологии / А.В. Москалёв, В.Б. Сбойчаков, А.С. Рудой. - М.: Гэотар-Медиа, 2015. - 351 с.
  2. Москалев, А.В. Роль нейтрофильных гранулоцитов в иммуновоспалительном процессе / А.В. Москалев [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2016. - № 4 (56). - С. 191-195.
  3. Москалев, А.В. Аутоиммунные заболевания. Диагностика и лечение / А.В. Москалев [и др.]. - М.: Гэотар-Медиа, 2017. - 218 с.
  4. Москалев, А.В. Роль хемокинов в развитии противовирусного иммунного ответа / А.В. Москалев, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2017. - № 3 (59). - С. 183-189.
  5. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейндлин. - СПб: Наука, 2000. - Т. 2. - 231 с.
  6. Хаитов, P.M. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.
  7. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - Гэотар-Медиа, М.: 2010. - 749 с.
  8. Abbas, A.K. Cellular and Molecular Immunology. - 9-th edition / A.K. Abbas, A.H. Lichtman, S. Pillai. - Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company, 2018. - 565 p.
  9. Beck, L.A. Functional analysis of the chemokine receptor CCR3 on airway epithelial cells / L.A. Beck [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 5. - P. 3344-3354.
  10. Belkaid, Y. Natural regulatory T cells in infectious disease / Y. Belkaid, В.Т. Rose // Nature Immunol. - 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 353-360.
  11. Cao, D. Isolation and functional characterization of regulatory CD25+CD4+ T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis / D. Cao [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2003. - Vol. 33, № 1. - P. 215-223.
  12. Cottrez, F. Specialization in tolerance: innate CD4+CD25+ versus acquired TR1 and TH3 regulatory T cells / F. Cottrez, Н. Groux // Transplantation. - 2004. - Vol. 77, № 1. - P. 12-15.
  13. Fehervari, Z. CD4+ Tregs and immune control / Z. Fehervari, S. Sakaguchi // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114, № 9. - P. 1209-1217.
  14. Hori, S. Foxp3: a critical regulator of the development and function of regulatory T cells / S. Hori, S. Sakaguchi // Microbes Infect. - 2004. - Vol. 6, № 8. - P. 745-751.
  15. Gershwin, M.E. Liver immunology / М.Е. Gershwin, J.M. Vierling, М.Р. Manns. - Philadelphia: Hanley and Belfus, Inc., 2003. - 498 p
  16. Kawashima, M. mRNA quantification of T-bet, GATA-3, IFN- gamma, and IL-4 shows a defective Th1 immune response in the peripheral blood from rheumatoid arthritis patients: link with disease activity / М. Kawashima, Р. Miossec // J. Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 209-214. 196 2 (66) - 2019 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры
  17. Kidd, P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / Р. Kidd // Altern. Med. Rev. - 2003. - Vol. 8, № 3. - P. 223-246.
  18. Lana, R.Y. Regulatory T cells: development, function and role in auto-immunity / R.Y. Lana // Autoimmunity Reviews. - 2005. - Vol. 4, № 6. - P. 351-363.
  19. Mahon, C.R. Clinical laboratory immunology / C.R. Mahon, D. Tice // New Jersey: Upper Saddle River, 2006. - 325 p.
  20. Marques, C.P. Interleukin-10 attenuates production of HSV- induced inflammatory mediators by human microglia / С.Р. Marques [et al.] // Glia. - 2004. - Vol. 47, № 4. - P. 358-366.
  21. Mercer, J. C. Natural killer T-cells: rapid responders controlling immunity and disease / J.C. Mercer, M.J. Ragin // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37, № 7. - P. 1337-1343.
  22. Mottonen, M. CD4+ CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis / М. Mottonen [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2005. - Vol. 140, № 2. - P. 360-367.
  23. Rose, N.R. The autoimmune diseases. - fith edition / N.R. Rose, I.R. Mackay. - Philadelphia, 2018. - 1265 p.
  24. Zabriskie, J.B. Essential clinical immunology / J.B. Zabriskie - N.Y., 2009. - 362 p.

Statistics

Views

Abstract - 55

PDF (Russian) - 76

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2019 Moskalev A.V., Gumilevskiy B.Y., Apchel A.V., Tsygan V.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies