Туберкулез органов дыхания, ассоциированный с хронической обструктивной болезнью легких, - актуальная проблема фтизиатрии

Полный текст

Туберкулез продолжает оставаться одной из акту- альных проблем в мире и занимает лидирующее место среди инфекционных заболеваний. За последнее деся- тилетие удалось достичь стабилизации эпидемиоло- гической ситуации, но заболеваемость и смертность продолжают оставаться на высоком уровне [4]. В 2016 г. заболеваемость туберкулезом в России составила 53,3 на 100000 населения. В 2017 г. этот по- казатель снизился до 48,3, а в Санкт-Петербурге - до 37,4 на 100000 населения. Ситуацию по туберкулезу во многом определяют распространенность туберкулез- ной инфекции среди населения, рост числа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), увеличение числа больных с распространенными деструктивными формами туберкулеза, с множествен- ной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), особенно в учреждениях пенитен- циарной системы, среди мигрантов и лиц без опреде- ленного места жительства [14]. По социальной характеристике больные туберкуле- зом имеют низкий социальный статус. Они, как правило, не имеют профессионального образования и прожива- ют в неудовлетворительных бытовых условиях. Низкая приверженность к приему противотуберкулезных пре- паратов способствует формированию МЛУ и ШЛУ МБТ, которое ведет к низкой эффективности проводимого лечения. У больных туберкулезом легких часто выявляются вредные привычки, среди которых наибольшее распро- странение получило табакокурение (ТК) [11]. Известно, что среди впервые выявленных больных туберкулезом курение отмечено в 80%. Из Глобального опроса о по- треблении табака [5] следует, что всего в нашей стране постоянные курильщики табака составляют 43,9 мил- лиона человек (39,1%) взрослого населения. Среди мужчин число их достигает 30,6 миллионов человек, а среди женщин - 13,3. Длительное курение способствует развитию хрони- ческой обструктивной болезни легких (ХОБЛ). За по- следнее десятилетие отмечен прирост заболеваемости ХОБЛ на 27,2%. По данным Глобальной инициативы по ХОБЛ (Global initiative for chronic obstructive lung disease - GOLD), ТК является одним из основных и наиболее агрессивных факторов развития ХОБЛ [29]. В России, как и в других странах мира, отмечается постоянный рост показателей заболеваемости, распространенности и смертности от ХОБЛ. С 2005 по 2016 г. среди взрослого населения заболеваемость ХОБЛ увеличилась с 525,6 до 668,4 на 100000 населения. В эти же годы на терри- тории Санкт-Петербурга и Ленинградской области она возросла с 292,9 до 468,5 на 100000 населения [21]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 185 Обзоры ХОБЛ занимает одно из ведущих мест в структуре основных причин смерти. По данным Национального института здоровья Соединенных Штатов Америки, по- казатель смертности от нее у лиц старше 45 лет занима- ет 4-5-е место [28]. На основании критерия глобального ущерба от болезни (Global Burden of Disease Study), который определяется стандартизованным композит- ным показателем (Disability-Adjusted Life Years - DALY), ХОБЛ продолжает оставаться серьезным социально значимым заболеванием, ведущим к экономическим и социальным ущербам. Прямые и непрямые медицин- ские расходы из-за преждевременной смертности от ХОБЛ составляют большую экономическую нагрузку для общества и органов здравоохранения [22]. Среди больных туберкулезом легких ХОБЛ получила также широкое распространение. Она определяется у 17,6-32,5% впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания. ТК увеличивает риск развития специ- фического туберкулезного процесса более чем в 15 раз. При этом структура клинических форм туберкулеза существенно зависит от стажа ТК и индекса курящего человека (ИКЧ). Ранний возраст начала ТК и высокий показатель ИКЧ неблагоприятно влияют на структуру клинических форм впервые выявленного туберкулеза и способствуют развитию распространенных диссеми- нированных процессов в легких. Возникновение и раз- витие туберкулезного процесса в свою очередь способ- ствуют увеличению количества больных с коморбидной патологией. Такое увеличение происходит в основном за счет мужчин в возрасте старше 40 лет [28, 30]. Длительное и интенсивное ТК, высокая степень никотиновой зависимости и ХОБЛ предрасполагают не только к развитию туберкулезного процесса, но и к снижению показателей общего состояния здоровья, снижению продолжительности жизни и высокому уровню смертности у больных от сочетанной патоло- гии. Проявления ХОБЛ у больных туберкулезом легких негативно влияют на толерантность к физической нагрузке, значительно ухудшают параметры качества жизни больных. К.В. Асямов и др. [2] приводят данные о том, что у больных ХОБЛ патологические изменения параметров функции внешнего дыхания зависят не только от обструктивных нарушений легочной венти- ляции. Снижение диффузионной способности легких, рестриктивные нарушения и гиперинфляция легких являются факторами, которые значительно влияют на толерантность к физической нагрузке и качество жизни. Авторами установлено, что у больных ХОБЛ 3 и 4 стадии существенного отличия показателей диффузионной способности легких нет, что отражает необратимость структурных изменений альвеолярно- капиллярной мембраны уже на 3-й стадии заболева- ния. При этом толерантность к физической нагрузке и качество жизни зависят от стадии ХОБЛ и ухудшаются по мере прогрессирования болезни. Полученные результаты указывают на сложный патогенез ХОБЛ и определяют необходимость патогенетически обо- снованных методов лечения на каждой стадии за- болевания. Хроническая табачная интоксикация и ХОБЛ уси- ливают активность туберкулезного воспаления. Это связано с тем, что длительное и интенсивное ТК и ХОБЛ ассоциируются с более высоким уровнем маркеров не- специфического воспаления и значительными измене- ниями ферментной обеспеченности клеток, ведущих к формированию хронической гипоксии. Продукты табач- ного дыма имеют разнонаправленное дозозависимое действие на слизистую бронхов, эндотелий сосудов и интерстиций легочной ткани. В результате этого изме- няется функциональная активность эндотелия, метабо- лическая активность тромбоцитов, провоспалительная активность ферментов. У больных туберкулезом легких, ассоциированным с ТК и ХОБЛ, регрессия повышенного уровня медиаторов воспаления происходит медленнее, чем у некурящих. Табачный дым непосредственно воз- действует на эндотелиоциты и способствует высвобож- дению медиаторов воспаления [23]. О.В. Жила и др. [7] изучили сравнительную актив- ность молекул адгезии (sVCAM-1) при ХОБЛ на фоне интенсивного ТК и отказе от него. Полученные результа- ты свидетельствуют о том, что у пациентов, страдающих ХОБЛ и ТК, в сравнении с пациентами, отказавшимися от употребления сигарет, выявлена выраженная экс- прессия молекул адгезии sVCAM-1. Это свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе и появ- лении эндотелиальной дисфункции. Модифицирующее действие ТК, оксидативный стресс и системное вос- паление обладают стимулирующим влиянием на пере- кисное окисление липидов, которое ведет к развитию дислипидемии, атеросклеротических изменений и ак- тивации процессов воспаления в эндотелии. Изменения местного иммунного ответа проявляются бокаловидно- клеточной гиперплазией, пролиферацией, умеренныим отеком, фиброзом в стенках бронхов и альвеол. Это сопровождается увеличением в секрете количества гликопротеидов, преобладанием CD8+-лимфоцитов, CD68+-макрофагов и тучных клеток. И.А. Солоха [20] изучила иммунологические характе- ристики ротовой жидкости у больных с сочетанной па- тологией. Одним из основных фиброгенных цитокинов является трансформирующий фактор роста ß (ТФР-ß). Изменения данного показателя позволяют косвенно су- дить о степени ремоделирования бронхиального дерева при ХОБЛ и инфильтративном туберкулезе легких. Автор определила, что у больных инфильтративным туберку- лезом легких, ассоциированным с ХОБЛ, отмечается повышение концентрации цитокина ТФР-ß в ротовой жидкости, что также свидетельствует об активности воспаления в эндотелии сосудов, бронхах и ремодели- ровании бронхиального дерева. Морфологические исследования подтверждают клинические данные о тяжести течения, склонности к прогрессированию и недостаточной эффективности лечения туберкулеза у больных с коморбидной патоло- гией. По морфологическим данным у курящих, больных туберкулезом лёгких, имеет место большая степень активности туберкулезного воспаления. Оценка степени активности специфических изменений при туберкулёзе 186 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры проводилась по методике Б.М. Ариэля и др. [1]. В основе методики лежит соотношение казеозно-некротических и фиброзных изменений, а также преобладание клеток разных типов. По данной методике выделяют 5 степеней активности туберкулёзного процесса. При этом первая степень характеризуется как затихшее воспаление с преобладанием рубцов, зрелых коллагеновых волокон и многочисленных лимфогистиоцитарных элементов, а пятая степень проявляется остро прогрессирующими изменениями. При пятой степени активности воспа- ления в очагах поражения определяются скопления нейтрофилов, крупные вакуолизированные макрофаги и фибринозный экссудат. Многочисленные очаги слива- ются между собой, обладают склонностью к прогресси- рованию и казеозно-некротическому перерождению. Взяв за основу данную методику, А.С. Шпырков и др. [25] определили, что у больных туберкулезом легких на фоне хронической табачной интоксикации определяется более выраженное воспаление в сравнении с некурящи- ми. Гистологически это проявляется четвертой и пятой степенями туберкулезного воспаления, распростра- ненными воспалительными изменениями, наличием каверн, активными перикавитарными воспалительными изменениями. Также определяются свежие бугорки и очаги катарально-десквамативной пневмонии, выра- женные гнойно-некротические изменения, склонные к прогрессированию. Авторы установили, что активность туберкулезного воспаления носит дозозависимый характер и усиливается по мере нарастания интенсив- ности ТК. По мере нарастания хронической табачной интокси- кации и формирования ХОБЛ у больных туберкулезом выраженность морфологических изменений в бронхах и интерстиции легких увеличивается. Определяется перестройка крупных и мелких сосудов легочной ткани, уменьшение массы артериол и венул, утолщение их стенок, фиброзирование и развитие сладж-синдрома. Подобные изменения сопровождаются избыточной продукцией секрета в бронхах, бронхиолитом, форми- рованием бронхоэктазов и эмфиземы. При проведении эндоскопических исследований у больных с коморбидной патологией в бронхах выявля- ется характерная для длительного хронического воспа- ления картина, сопровождающаяся гипертрофическим и гнойным эндобронхитом. Эти изменения усугубляют негативное влияние специфического и неспецифиче- ского воспаления на органы дыхания у таких больных. В то же время А.С. Шпырков выявил, что конденсат табачного дыма в эксперименте увеличивает жизне- способность M.Тuberculosis, а также ускоряет рост и изменяет фенотип неспецифических бактерий. Клини- ческие проявления коморбидной патологии носят более выраженный характер, чем у больных с изолированным туберкулезным процессом. Сочетанная патология ассоциируется с более распространенными формами туберкулеза легких, сопровождающимися обильным бактериовыделением и деструкцией легочной ткани. У курящих, больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, преобладают распространённые процессы, сопровождающиеся бактериовыделением и деструкцией. Они составляют соответственно 53,8, 86,4, 84,1%, а у некурящих - 44,3, 70,5 и 67,2% случаев соответственно. У больных с сочетанной патологией чаще определяются МЛУ и ШЛУ штаммы МБТ, быстрее развивается рези- стентность к противотуберкулезным препаратам (ПТП), что во многом определяет эффективность лечения. Л.А. Михайлов и П.В. Гаврилов [15] приводят данные о более тяжелых туберкулезных изменениях с пораже- нием 3 сегментов и появлением распада у больных с сочетанной патологией по сравнению с изолированным течением туберкулеза. Эмфизематозные изменения были выявлены у 61% больных туберкулезом легких в сочетании с ХОБЛ. При изолированном течении тубер- кулеза они выявлялись только у 30% больных. Характер эмфизематозных изменений был также различным. У больных с коморбидной патологией смешанный тип эм- физемы определялся в 26,1% случаев, в 17,4% выявлена панлобулярная эмфизема. При изолированном течении туберкулеза легких центрилобулярный и смешанный типы эмфиземы выявлены в 12 и 10% случаев соот- ветственно. Увеличение объема эмфизематозных из- менений ухудшает проходимость дыхательных путей, вызывает ухудшение легочного газообмена и ведет к прогрессирующему ухудшению функции легких. При спирометрических исследованиях с применением бронхолитических тестов у больных с впервые выявлен- ным туберкулезом определяются участки повышенной легочной гиперинфузии на выдохе. У больных тубер- кулезом легких в сочетании с ХОБЛ чаще встречаются среднетяжелые и тяжелые формы ХОБЛ. При сочетании туберкулеза легких и ХОБЛ отме- чаются следующие рентгенологические особенности: выраженная распространенность патологического про- цесса, наличие распада в легочной ткани, расширение и деформация сегментарных и субсегментарных бронхов, множественные участки пневмофиброза с развитием центрилобулярной эмфиземы. Несмотря на то, что рентгенологические методы исследования являются основными для визуализации патологических туберкулезных изменений, а спиро- метрия определяет функциональные характеристики дыхательной системы, они не позволяют оценить структурные изменения, вызванные ХОБЛ. Снижение газообменной функции легких выявляется и у пациентов с ограниченными формами туберкулеза, не имеющих вентиляционных нарушений. Изучение функциональных нарушений системы внешнего дыхания и диффузионной способности легких имеет важное значение для оценки патогенеза, тяжести течения и прогноза заболеваний органов дыхания. При туберкулезе это связано с тем, что к основному специфическому воспалению присо- единяются ХОБЛ с повреждением бронхов, бронхиол и альвеол, изменения в системе медиаторов воспаления и эндотелиальная дисфункция. Подобные изменения про- являются микроциркуляторными и вентиляционными нарушениями в легких с развитием апикально-базаль- ного градиента перфузии, вентиляции и альвеолярно- капиллярной проницаемости [10]. ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ 1 (69) - 2020 187 Обзоры В настоящее время приведены данные о функцио- нальном состоянии микрососудистого эндотелия и параметров тканевой перфузии у больных при изоли- рованном течении ХОБЛ. Определено, что у больных среднего возраста отмечается увеличение показателя микроциркуляции с ослаблением артериолярного со- судистого тонуса. У больных пожилого возраста с ХОБЛ выявлено более выраженное снижение показателей микроциркуляции, обеднение микрокровотока с явле- ниями застоя и стаза. Во всех группах больных ХОБЛ зарегистрированы угнетение вазомоторного компо- нента в регуляции тканевого кровотока, уменьшение продолжительности вазодилатации, указывающее на развитие эндотелиальной дисфункции. На фоне лечения ХОБЛ при среднетяжелом и тяжелом течении базальный кровоток восстанавливается не полностью. Это и опре- деляет выявление грубых нарушений микроциркуляции с глубокими органическими и биохимическими измене- ниями в легочной ткани [26]. В работах Ю.Б. Лишманова и др. [12] приведены дан- ные по изменению сцинтиграфических показателей у пациентов с изолированным течением ХОБЛ. По резуль- татам вентиляционно-перфузионной пульмоносцинти- графии у пациентов, страдающих ХОБЛ с 1-й и 2-й сте- пенями бронхообструкции, отмечается двухстороннее увеличение апикально-базального градиента перфузии, двухстороннее замедление альвеолярно-капиллярной проницаемости уже с первых минут исследования. У больных туберкулезом легких нарушения капилляр- ного легочного кровотока (КЛК) также имеют большую распространенность, чем морфологические изменения, выявляемые при рентгенологических исследованиях. Л.Д. Кирюхина и др. [10] установили, что объем перфу- зионных нарушений при деструктивном туберкулезе в 2,8 раза превышает данные рентгенологического иссле- дования и в 2,4 раза - данные КТ. У одной трети больных изменения КЛК обнаруживаются и в контрлатеральном легком. Изменения КЛК проявляются как незначитель- ными нарушениями с потерей кровотока до 30%, так и резко выраженными - с потерей кровотока до 60-100%. Такие же изменения с выраженными нарушениями КЛК и перфузионной способности легких наблюдаются у больных с коморбидной патологией. К настоящему времени опубликовано большое коли- чество исследований, в которых выявлена прямая связь между ХОБЛ и кардиоваскулярной патологией. Систем- ные проявления ХОБЛ, степень тяжести заболевания и интенсивность ТК ведут к развитию патологических изменений со стороны системы кровообращения и на- рушению липидного обмена у больных туберкулезом легких. Выраженное снижение объема форсированного выдоха, высокая частота обострений ХОБЛ, снижение толерантности к физической нагрузке, ухудшение качества жизни способствуют развитию пароксизмов фибрилляции предсердий. Системное воспаление и дисфункция эндотелия со- судистой стенки являются предикторами формирования системной артериальной гипертензии, дислипидемии и атерогенеза у больных ХОБЛ. У этих больных развивается легочная гипертензия, формируется ишемическая болезнь сердца, повышается коронарогенный риск преждевременной смерти. Летальность таких больных в старшей возрастной группе (старше 65 лет) достигает 28%. Как правило, больные ХОБЛ легкого и среднего течения погибают от кардиоваскулярной патологии [9]. М.В. Шолкова [24], исследуя липидный профиль и кардиоваскулярный риск у больных ХОБЛ, установила, что нарушения липидного обмена имеют место у 60% больных ХОБЛ 1-3-й степени. Патологические измене- ния прявляются гиперхолестеринемией, изменением β-липопротеидов. Риск преждевременной смерти при этом по шкалам Score характеризовался высокой и очень высокой частотой у 88,6% обследованных. У больных ХОБЛ выраженная дислипидемия имеет место при отсутствии клинических проявлений арте- риальной гипертензии, стенокардии и ишемической болезни сердца. У больных с нарушением функции внешнего дыхания выявлена зависимость между пока- зателями липидного спектра крови и величиной объема форсированного выдоха за первую секунду, что может быть проявлением системного воспаления при ХОБЛ. На ранних стадиях ХОБЛ у больных происходит структурно-функциональная перестройка сердца с вовлечением как правых, так и левых отделов, что в последующем способствует гипертрофии и дилата- ции камер сердца с ухудшением их диастолической и систолической функции, незначительной и умеренной легочной гипертензии [13]. Г.О. Каминская и Р.Ю. Абдуллаев [8] указывают на то, что изменения липидного обмена определяются и у больных туберкулезом легких. Они проявляются изме- нением синтеза фракций липидов с нарастанием фрак- ций, обладающих атерогенным потенциалом - ЛПНП и ЛПОНП. У больных туберкулезом легких снижается липолитическая активность крови. Дислипидемические нарушения способствуют формированию атероскле- ротических изменений, что приводит к ухудшению кро- воснабжения и созданию предпосылки для нарушения микроциркуляции и микротромбообразования. Сочетание специфического туберкулезного про- цесса, хронической табачной интоксикации, мест- ного и системного воспаления при ХОБЛ, развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза влияют на состояние гомеостатического равновесия организма (ГРО) и реактивность организма. При ХОБЛ важным клинико-диагностическим значением обладают имму- нохимические биомаркеры воспаления. О системном воспалении и оксидативном стрессе свидетельствуют гиперпродукция С-реактивного белка, фралактина, перекисное окисление липидных и белковых молекул. Оценка состояния ГРО имеет важное значение, так как во многом определяет течение и исход заболеваний. В настоящее время состояние ГРО у больных туберку- лезом изучено при изолированном его течении. О.Н. Браженко [3] установлено, что эти показатели опре- деляют эффективность лечения больных и влияют на формирование остаточных изменений в органах дыхания. 188 1 (69) - 2020 ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Обзоры М.А. Глушко [6] определила нарушения ГРО у боль- ных бронхиальной астмой (БА) и ХОБЛ, которые про- являлись изменением адаптационных реакций (АР) и реактивности организма: при поступлении в стационар с обострениями БА и ХОБЛ значительное снижение адаптации было у 77,5% больных. О.С. Полунина, И.А. Михайлова, И.А. Кудряшева [18] состояние гомеостаза у больных ХОБЛ оценивали по данным коагулограммы - учитывлись аутокоагуляци- онный тест, протромбиновый комплекс, тромбиновое время, фибриноген, продукты деградации фибрино- гена, этаноловый тест, фибриназа, эуглобулиновый фибринолиз. На основе этого автором выявлены из- менения системы гемостаза у пожилых больных, веду- щие к формированию пневмосклероза и хронического ДВС-синдрома. Сочетание туберкулеза легких и ХОБЛ усугубляет течение патологии и влияет на эффективность лечения и его исход. Неэффективное лечение при этом наблюда- ется у 17% больных. Прекращение бактериовыделения определяется только в 88,6% случаев, закрытие поло- стей распада - в 76,6%, а формирование выраженных остаточных туберкулезных изменений (ОТИ) в легких при этом наблюдались в 42,6%. При коморбидных со- стояниях формирование выраженных ОТИ было более выраженным с наличием распространенного диффуз- ного пневмофиброза, многочисленных уплотнившихся очагов и бронхоэктазов. Стаж ТК и его интенсивность напрямую связаны с частотой обострений (рецидивов) туберкулезного процесса: в течение ближайших 18 месяцев после клинического излечения частота реци- дивов в группе курящих больных составила 12%. В.Ю. Мишин и С.Н. Жестовских [16] приводят данные о том, что характер и распространенность ОТИ в легких во многом определяют формирование частоты рецидивов туберкулеза и влияют на качество жизни больных. О.В. Рукосуева [19] установила, что выраженные ОТИ по завершении курса терапии являются потенциально более активными и повышают риск развития рецидива туберкулезного процесса в легких в 2,2 раза. Наличие ХОБЛ является одним из значимых фак- торов, определяющих выраженность снижения каче- ства жизни больных туберкулезом легких. По данным большинства авторов, определена взаимосвязь между наличием гипоксемии, сердечно-сосудистой патологии и клинико-функциональными показателями у больных ХОБЛ, которые определяют качество жизни. У таких больных отмечается большее суммарное количество баллов по оценочному тесту (COPD Assessment Test - САТ) и более высокая степень одышки по модифи- цированному вопроснику Британского медицинского исследовательского совета (Modified Medicalm Research Council (mMRC)). Снижается дистанция, пройденная в тесте с 6-минутной ходьбой. Наиболее выраженные изменения изучаемых показателей отмечены в группе больных, страдающих гипоксемией и наличием комор- бидной кардиальной патологии. В некоторых случаях больные ХОБЛ, в том числе и при сочетании с туберку- лезом, не предъявляют выраженных жалоб из-за адаптации к своему состоянию и привыканию к ограниченной физической нагрузке [27]. Таким образом, в современных условиях сочетанное течение туберкулеза легких и ХОБЛ имеет важное зна- чение и является актуальной проблемой современной фтизиатрии. Наличие туберкулезного процесса и ХОБЛ имеют взаимное отягощающее влияние на активность воспалительных изменений и способствуют развитию эндотелиальной дисфункции. ХОБЛ определяется нару- шением ГРО, изменениями в системе протеиназ-анти- протеиназ и в системе свертывания крови. У больных, страдающих такой патологией, отмечаются выраженные изменения в бронхиальном дереве, интерстиции и со- судах легких. Коморбидная патология характеризуется более выраженными нарушениями функциональных параметров дыхательной систмемы, снижением диф- фузионной способности легких. Это ведет к ухудшению легочного газообмена, развитию функциональных нару- шений и ухудшению качества жизни больных. ХОБЛ спо- собствует развитию дислипидемии, кардиоваскулярной патологии и риску развития преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных тубер- кулезом легких. Наличие ХОБЛ влияет на эффективность противотуберкулезного лечения, способствует форми- рованию выраженных посттуберкулезных изменений и повышает частоту обострений (рецидивов) туберкулеза.

Об авторах

А В Катичева

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: an.kati4eva@mail.ru
Санкт-Петербург

Н А Браженко

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Санкт-Петербург

О Н Браженко

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Санкт-Петербург

С Г Железняк

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Н В Цыган

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы