Современные перспективы таргетной гиполипидемической терапии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Анализируются новые пути снижения уровня атерогенных липопретеинов — современных возможностей применения гиполипидемических препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Рассматривается место каждой группы липидснижающих препаратов в общей палитре современных способов коррекции нарушений липидного обмена. Подчеркнута исторически и революционно важная стратегия использования статинов как базисной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Проанализированы результаты исследований воздействия на новую «мишень» в липидснижающей терапии — пропротеинконвертазу субтилизина/кексина 9-го типа с помощью нового класса препаратов — ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизина/кексина 9-го типа, представители которого приобрели славу дополнительного мощного инструмента в снижении липопротеинов низкой плотности. Дальнейшие разработки в этом направлении послужили основой для синтеза молекул, способных на генетическом уровне блокировать гены, ответственные за синтез пропротеинконвертазы субтилизина/кексина 9-го типа, принципиальным отличием которых является эффективность при использовании 1 раз в 6 месяцев. Также рассматриваются как потенциально новые препараты, снижающие уровень липопротеинов низкой плотности (бемпедоевая кислота), способные потенциально повысить уровень липопротеинов высокой плотности (ингибиры белка-переносчика эфира холестерина), так и уже более изученные группы лекарств (омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, фибраты). Следовательно, липидснижаюшая терапия обеспечивает дополнительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Усилия по персонализации холестеринснижающей терапии с нацеливанием на конкретного пациента включают дальнейшее совершенствование инструментов стратификации риска, использование шкалы генетического риска и интеграцию исследований по применению гиполипидемических препаратов с принципиально новыми механизмами действия. Вместе с тем статины остаются препаратами первого выбора для снижения уровня липидов, однако, появление дополнительных способов лечения, в случае доказательства их положительного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, позволяет определить индивидуальный подход в соответствии с особенностями липидного профиля конкретного пациента. Внедрение такой стратегии требует обучения как врачей, так и пациентов, а также специальных программ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Алексей Николаевич Кучмин

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: kuchmin.63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2888-9625
SPIN-код: 7787-1364

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Борисович Нагорный

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ilikedm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5542-0948
SPIN-код: 1861-8100

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Анатолий Митрофанович Грачёв

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: Agrachev.spb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4037-8932

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Елена Владимировна Смирнова

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: elenavladimirovnasmirnova1948@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5711-5800
SPIN-код: 4266-7553

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Черкашин Д.В. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: особенности диагностики и лечения // Вестник терапевта. 2022. № 2. С. 1–14.
  2. Крюков Е.В., Кучмин А.Н., Уманская Е.П., и др. Основные патогенетические механизмы гиперкоагуляции при сахарном диабете и возможности ее медикаментозной коррекции. // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2021. Т. 23, № 2. С. 165–174. doi: 10.17816/brmma64995
  3. Тыренко В.В., Никитин А.Э., Рожков Д.Е., и др. Динамика параметров липидного обмена у пациентов, ранее не достигавших целевых значений холестерина липопротеинов низкой плотности // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 1. С. 29–33. doi: 10.33029/2309-1908-2022-10-1-29-33
  4. Borén J., Chapman M.J., Krauss R.M., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 24. P. 2313–2330. doi: 10.1093/eurheartj/ehz962
  5. Balling M., Nordestgaard B.G., Langsted A., et al. Small dense low-density lipoprotein cholesterol predicts atherosclerotic cardiovascular disease in the Copenhagen General Population Study // J Am Coll Cardiol. 2020. Vol. 75, No. 22. P. 2873–2875. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.072
  6. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 1. Р. 99–109. doi: 10.1093/eurheartj/ehz785
  7. Tokgözoğlu L., Libby P. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies // Eur Heart J. 2022. Vol. 43, No. 34. P. 3198–3208. doi: 10.1093/eurheartj/ehab841
  8. Johannesen C.D.L., Mortensen M.B., Langsted A., Nordestgaard B.G. Apolipoprotein B and non-HDL cholesterol better reflect residual risk than LDL cholesterol in statin-treated patients // J Am Coll Cardiol. 2021. Vol. 77, No. 11. P. 1439–1450. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.027
  9. Mach F., Baigent C., Catapano A., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 1. P. 111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455
  10. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J., et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. 2021. Vol. 42, Nо. 47. P. 4791–4806. doi: 10.1093/eurheartj/ehab551
  11. Angelantonio E.D., Gao P., Pennells L., et al. Emerging Risk Factors Collaboration. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction // JAMA. 2012. Vol. 307, No. 23. Р. 2499–2506. doi: 10.1001/jama.2012.6571
  12. Ray K.K., Ginsberg H.N., Davidson M.H., et al. Reductions in atherogenic lipids and major cardiovascular events // Circulation. 2016. Vol. 134, No. 24. Р. 1931–1943. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024604
  13. Lobo L.M., Molinero G., Masson W., et al. Non-statin lipid-lowering therapy in coronary atherosclerosis regression: a meta-analysis and meta-regression // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. S2. ID ehaa946.2981. doi: 10.1093/ehjci/ehaa946.2981
  14. Mabuchi H., Haba T., Tatami R., et al. Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. 1981 // N Engl J Med. 2004. Vol. 5, No. 3. Р. 51–55. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2004.08.023
  15. Tan Y.-D., Xiao P., Guda C. In-depth Mendelian randomization analysis of causal factors for coronary artery disease // Sci Rep. 2020. Vol. 10, No. 1. ID 9208. doi: 10.1038/s41598-020-66027-4
  16. Furberg C.D., Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market // Curr Controll Trials Cardiovasc Med. 2001. Vol. 2, No. 5. Р. 205–207. doi: 10.1186/cvm-2-5-205
  17. Bruckert E., Hayem G., Dejager S., et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study // Cardiovasc Drugs Ther. 2005. Vol. 19, No. 6. Р. 403–414. doi: 10.1007/s10557-005-5686-z
  18. Hegele R.A., Tsimikas S. Lipid-lowering agents // Circ Res. 2019. Vol. 124, No. 3. Р. 386–404. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313171
  19. Howard J.P., Wood F.A., Finegold J.A., et al. Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and no treatment // J Am Coll Cardiol. 2021. Vol. 78, No. 12. Р. 1210–1222. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.022
  20. Seo W.-W., Seo S.I., Kim Y., et al. Impact of pitavastatin on new-onset diabetes mellitus compared to atorvastatin and rosuvastatin: a distributed network analysis of 10 real-world databases // Cardiovasc Diabetol. 2022. Vol. 21, No. 1. ID 82. doi: 10.1186/s12933-022-01524-6
  21. Dowdy S.F. Overcoming cellular barriers for RNA therapeutics // Nat Biotechnol. 2017. Vol. 35, No. 3. Р. 222–229. doi: 10.1038/nbt.3802
  22. Fitzgerald K., Frank-Kamenetsky M., Shulga-Morskaya S., et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial // Lancet. 2014. Vol. 383, No. 9911. Р. 60–68. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5
  23. Dewey F.E., Gusarova V., Dunbar R.L., et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 377, No. 3. Р. 211–221. doi: 10.1056/NEJMoa1612790
  24. Landmesser U., Poller W., Tsimikas S., et al. From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases // Euro Heart J. 2020. Vol. 41, No. 40. Р. 3884–3899. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa229
  25. Ray K.K., Molemans B., Schoonen M.W., et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI Study // Eur J Prev Cardiol. 2021. Vol. 28, No. 11. Р. 1279–1289. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047
  26. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 376, No. 18. Р. 1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
  27. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome // N Engl J Med. 2018. Vol. 379, No. 22. Р. 2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
  28. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., et al. Effect of an siRNA therapeutic targeting PCSK9 on atherogenic lipoproteins // Circulation. 2018. Vol. 138, No. 13. Р. 1304–1316. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034710
  29. Ray K.K., Wright R.S., Kallend D., et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol // N Engl J Med. 2020. Vol. 382, No. 16. Р. 1507–1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387
  30. Pinkosky S.L., Newton R.S., Day E.A., et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis // Nat Commun. 2016. Vol. 7. ID 13457. doi: 10.1038/ncomms13457
  31. Ray K.K., Bays H.E., Catapano A.L., et al. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol // N Engl J Med. 2019. Vol. 380, No. 11. Р. 1022–1032. doi: 10.1056/NEJMoa1803917
  32. Banach M., Duell P.B., Gotto A.M. Jr., et al. Association of bempedoic acid administration with atherogenic lipid levels in phase 3 randomized clinical trials of patients with hypercholesterolemia // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5, No. 10. Р. 1124–1135. doi: 10.1001/jamacardio.2020.2314
  33. Wang X., Zhang Y., Tan H., et al. Efficacy and safety of bempedoic acid for prevention of cardiovascular events and diabetes: a systematic review and meta-analysis // Cardiovasc Diabetol. 2020. Vol. 19, No. 1. ID 128. doi: 10.1186/s12933-020-01101-9
  34. Nicholls S.J., Lincoff A.M., Bays H.E., et al. Rationale and design of the CLEAR-Outcomes trial: evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance // Am Heart J. 2021. Vol. 235. Р. 104–112. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.060
  35. Ballantyne C.M., Laufs U., Ray K.K., et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy // Eur J Prev Cardiol. 2020. Vol. 27, No. 6. Р. 593–603. doi: 10.1177/2047487319864671
  36. Rubino J., Macdougall D.E., Sterling L.R., et al. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: a randomized, controlled trial // J Clin Lipidol. 2021. Vol. 15, No. 4. Р. 593–601. doi: 10.1016/j.jacl.2021.05.002
  37. Bays H.E., Banach M., Catapano A.L., et al. Bempedoic acid safety analysis: pooled data from four phase 3 clinical trials // J Clin Lipidol. 2020. Vol. 14, No. 5. Р. 649–659. doi: 10.1016/j.jacl.2020.08.009
  38. Rosenson R.S., Brewer H.B. Jr., Barter P.J., et al. HDL and atherosclerotic cardiovascular disease: genetic insights into complex biology // Nat Rev Cardiol. 2018. Vol. 15, No. 1. Р. 9–19. doi: 10.1038/nrcardio.2017.115
  39. Navab M., Reddy S.T., Van Lenten B.J., Fogelman A.M. HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms // Nat Rev Cardiol. 2011. Vol. 8, No. 4. Р. 222–232. doi: 10.1038/nrcardio.2010.222
  40. Madsen C.M., Varbo A., Nordestgaard B.G. Novel insights from human studies on the role of high-density lipoprotein in mortality and noncardiovascular disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021. Vol. 41, No. 1. Р. 128–140. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314050
  41. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., et al. Hps2-Thrive Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients // N Engl J Med. 2014. Vol. 371, No. 3. Р. 203–212. doi: 10.1056/NEJMoa1300955
  42. Boden W.E., Probstfield J.L., Anderson T., et al. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy // N Engl J Med. 2011. Vol. 365, No. 24. Р. 2255–2267. doi: 10.1056/NEJMoa1107579
  43. Schwartz G.G., Olsson A.G., Abt M., et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome // N Engl J Med. 2012. Vol. 367. Р. 2089–2099. doi: 10.1056/NEJMoa1206797.
  44. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events // N Engl J Med. 2007. Vol. 357, No. 21. Р. 2109–2122. doi: 10.1056/NEJMoa0706628
  45. Lincoff A.M., Nicholls S.J., Riesmeyer J.S., et al. ACCELERATE Investigators. Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 376. Р. 1933–1942. doi: 10.1056/NEJMoa1609581
  46. Bowman L., Hopewell J.C., Chen F., et al. HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 377. Р. 1217–1227. doi: 10.1056/NEJMoa1706444
  47. Gibson M.C., Kastelein J.J.P., Phillips A.T., et al. Rationale and design of ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes II (AEGIS-II): a phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to investigate the efficacy and safety of CSL112 in subjects after acute myocardial infarction // Am Heart J. 2021. Vol. 231. Р. 121–127. doi: 10.1016/j.ahj.2020.10.052
  48. Klempfner R., Erez A., Sagit B.-Z., et al. Elevated triglyceride level is independently associated with increased all-cause mortality in patients with established coronary heart disease // Circ Cardiovasc Qual Outcom. 2016. Vol. 9, No. 2. Р. 100–108. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002104
  49. Pradhan A.D., Glynn R.J., Fruchart J.-C., et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk // N Engl J Med. 2022. Vol. 387, No. 21. P. 1923–1934. doi: 10.1056/NEJMoa2210645
  50. Duran E.K., Pradhan A.D. Triglyceride-rich lipoprotein remnants and cardiovascular disease // Clin Chem. 2021. Vol. 67, No. 1. Р. 183–196. doi: 10.1093/clinchem/hvaa296
  51. Gaudet D., Karwatowska-Prokopczuk E., Baum S.J., et al. Vupanorsen study investigators. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 40. Р. 3936–3945. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa689
  52. Rosenson R.S., Burgess L.J., Ebenbichler C.F., et al. Evinacumab in patients with refractory hypercholesterolemia // N Engl J Med. 2020. Vol. 383. Р. 2307–2319. doi: 10.1056/NEJMoa2031049
  53. Gouni-Berthold I., Alexander V.J., Yang Q., et al. COMPASS Study Group. Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9, No. 5. Р. 264–275. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00046-2
  54. Grosskopf I., Baroukh N., Lee S.J., et al. Apolipoprotein A-V deficiency results in marked hypertriglyceridemia attributable to decreased lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins and removal of their remnants // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005. Vol. 25, No. 12. Р. 2573–2579. doi: 10.1161/01.ATV.0000186189.26141
  55. Thanassoulis G., Campbell C.Y., Owens D.S., et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis // N Engl J Med. 2013. Vol. 368. Р. 503–512. doi: 10.1056/NEJMoa1109034
  56. Stiekema L.C.A., Prange K.H.M., Hoogeveen R.M., et al. Potent lipoprotein(a) lowering following apolipoprotein(a) antisense treatment reduces the pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with elevated lipoprotein(a) // Eur Heart J. 2020. Vol. 41, No. 24. Р. 2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171
  57. Mitsuhiro Y., Hideki O., Masunori M., et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. 2007. Vol. 369, No. 9567. Р. 1090–1098. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60527-3
  58. Tavazzi L., Maggioni A.P., Marchioli R., Barlera S. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372, No. 9645. Р. 1223–1230. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61239-8
  59. Aung T., Halsey J., Kromhout D., et al. Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77917 individuals // JAMA Cardiol. 2018. Vol. 3, No. 3. Р. 225–234. doi: 10.1001/jamacardio.2017.5205
  60. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M., et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia // N Engl J Med. 2019. Vol. 380. Р. 11–22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792
  61. Mason R.P., Libby P., Bhatt D.L. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the Omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020. Vol. 40, No. 5. Р. 1135–1147. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313286
  62. Mega J.L., Stitziel N.O., Smith J.G., et al. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials // Lancet. 2015. Vol. 385, No. 9984. Р. 2264–2271. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61730-X

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. Мишени для гиполипидемической терапии

Скачать (75KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77762 от 10.02.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах