Сравнительное значение пуриновых метаболитов при преэклампсии и остром церебральном инсульте

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время проблема острой церебральной недостаточности и острого повреждения мозга — одна из важнейших для фундаментальной и клинической медицины. Известно, что повреждения головного мозга, возникающие в результате сосудистых его заболеваний, — одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидности в мире.

Экспериментально доказано, что оксидантное повреждение, вызванное свободными радикалами, играет ключевую роль в патогенезе мозговой ишемии, ксантиноксидаза — важнейший из продуцентов свободных радикалов кислорода, активность которого зависит от кислородного и кислотно-основного баланса, концентрации гипоксантина и ксантина, водорастворимых антиоксидантов. Кроме того, установлено, что гипоксантин, ксантин и мочевая кислота (МК) присутствуют в мозге, их содержание изменяется после ишемии. Конечным продуктом деградации пуринов в мозге является МК, ксантиноксидаза также присутствует в мозге, катализирует окисление гипоксантина в ксантин, а затем — в МК, и может быть источником свободных радикалов [1]. Ингибиция ксантиноксидазы и экзогенное введение МК сопровождаются явными антиишемическими и нейропротективными эффектами в эксперименте [2] и клинике [3–5], тогда как эндогенная повышенная ее продукция, с «побочным» синтезом ксантиноксидазой свободных радикалов кислорода, отражает тяжесть ишемического и реперфузионного повреждения [6–8].

Установлено, что парентеральное введение 1000 мг МК больным, страдающим ишемическим инсультом, способно удлинить «терапевтическое окно» тромболизиса, сократить вторичные реперфузионные повреждения ишемизированной ткани и объем пенумбры, улучшить неврологический исход, причем такой позитивный терапевтический эффект статистически достоверен именно у женщин, но не у мужчин [9–11].

Гипертензивные и протеинурические нарушения, развивающиеся при беременности в виде преэклампсии (ПЭ) наряду с ее классической триадой — отеками, протеинурией, гипертензией, уже более четверти века в качестве индикатора ПЭ многими зарубежными клиницистами используется повышенное содержание МК в сыворотке крови — гиперурикемия (ГУ) [12].

Ряд исследователей [10–14] получил достоверные данные о том, что у женщин, страдающих гестационной гипертензией, ГУ ассоциирована с меньшей продолжительностью беременности и более низкой массой тела плода при рождении, увеличенным риском преждевременных родов, задержкой внутриутробного развития. Авторами установлено, что ГУ увеличивает риск этих результатов как в присутствии, так и в отсутствие протеинурии, а беременные, страдающие изолированной гипертензией и ГУ, имеют такой же или больший риск, как и женщины, страдающие гипертензией и протеинурией. ГУ, по их мнению, столь же эффективна, как и протеинурия, при идентификации беременности повышенного риска.

P. Deruelle et al. [15] при анализе исходов 453 осложненных беременностей были выявлены 5 независимых факторов риска послеродовых осложнений: асцит, тромбоцитопения, урикемия выше 360 мкмоль/л, креатининемия больше 120 мкмоль/л, протеинурия, превышающая 5 г/л. Известно также, что наиболее фатальный путь патогенеза (и танатогенеза) при ПЭ — развитие церебрального инсульта.

Цель исследования — сравнить особенности обмена пуринов у женщин, страдающих ПЭ и острым церебральным инсультом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы две группы пациенток. В первую группу вошли 33 пациентки, страдающие преэклампсией, у которых, кроме общепринятого клинико-лабораторного обследования, перед началом выполнения спинальной анестезии по поводу кесарева сечения осуществляли забор венозной крови, в ходе выполнения спинальной анестезии — забор ликвора. Вторую группу составили 350 пациенток в острейшем периоде церебрального инсульта, лабораторные показатели и неврологический статус которых оценивались количественно не менее чем трехкратно — при поступлении (1), на 3–4-е (2) и 7–10-е (3) сутки лечения. Контрольная группа (КГ) сформирована из 55 практически здоровых беременных — без фоновой патологии и/или патологии беременности.

У всех пациенток, помимо общепринятых лабораторных показателей, определяли содержание в крови и ликворе гуанина, гипоксантина, аденина, ксантина и МК путем прямой спектрофотометрии [16] в модификации И.В. Мадянова, А.А. Григорьева [17]. При определении метаболитов пуринового обмена (аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина, МК) соблюдали следующие общепринятые биохимические принципы.

Исследуемые пурины в растворах обладают свойством максимального ультрафиолетового излучения на определенной для каждого метаболита длине волны, несколько варьирующей в зависимости от рН [18].

Содержание пуринов в водном экстракте термокоагулянта сыворотки крови, ликвора прямо пропорционально их истинной концентрации в цельной сыворотке крови. Этот принцип используется при анализе МК по J.H. Marimont, M. London [16].

Концентрацию пуриновых оснований выражали в единицах экстинкции (ед. экст.), МК — в мкмоль/л. Нормы содержания пуриновых метаболитов в крови были определены при обследовании 140 жителей Чувашии путем случайной выборки. Пол и возраст существенного влияния на эти показатели не оказали [17, 18] (табл. 1).

 

Таблица 1. Концентрации пуриновых метаболитов в крови жителей Чувашии

Table 1. Concentrations of purine metabolites in the blood of residents of Chuvashia

Показатель	Средние величины, M ± m	Пределы нормальных значений, M ± 0,5σ
Гуанин, ед. экст.	190 ± 0,5	130–260
Гипоксантин, ед. экст.	160 ± 1,0	110–224
Аденин, ед. экст.	130 ± 0,3	90–180
Ксантин, ед. экст.	130 ± 1,0	90–190
МК, мкмоль/л	297 ± 3,5	213–372

 

Кроме того, нами учитывались референтные значения урикемии при беременности согласно M. Abbassi-Ghanavati, L.G. Greer, F.G. Cunningham [19]. Нормы содержания МК в ликворе, приводимые в разных источниках, значительно отличаются из-за разных методик исследования: 0,3–4,8 мг% по Kafka; 5,95–17,54 мкмоль/л — по А.И. Карпищенко [20]. Нормы содержания в ликворе других пуриновых метаболитов в отечественной литературе нами не найдено. Поэтому для выработки норм содержания пуриновых метаболитов в ликворе нами ранее был исследован ликвор 77 взрослых пациентов обоего пола (жителей Чувашии), которым проводились плановые пластические, косметические и ортопедические оперативные вмешательства под спинальной анестезией. Существенного влияния пола и возраста на эти показатели также не выявлено (табл. 2).

 

Таблица 2. Концентрации пуриновых метаболитов в ликворе жителей Чувашии

Table 2. Concentrations of purine metabolites in the liquor of the inhabitants of Chuvashia

Показатель	Средние величины, M ± m	Пределы нормальных значений, M ± 0,5σ
Гуанин, ед. экст.	116 ± 3,0	102–130
Гипоксантин, ед. экст.	99 ± 3,0	77–111
Аденин, ед. экст.	88 ± 4,0	72–104
Ксантин, ед. экст.	91 ± 4,0	74–109
МК, мкмоль/л	61 ± 2,0	52–70

 

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализов. Для суждения о достоверности различий между двумя несвязанными выборками использовали параметрический t-критерий Стьюдента (pt), непараметрические критерии Вальда — Волфовица (pww), двусторонний Колмогорова — Смирнова (pks) и Манна — Уитни (pmu). Показатели pt, pww, pks, pmu < 0,05 были расценены как достоверные. Для оценки диагностического и прогностического значения изучаемых параметров проводили частотный анализ: вычисляли чувствительность, специфичность, распространенность, относительный риск, отношение шансов, коэффициент ассоциации Юла. Результаты считали достоверными при pχ2 ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для установления клинической значимости особенностей метаболизма пуринов в острейшем периоде инсульта была изучена их взаимосвязь с сохранением угнетенного сознания (глубже уровня оглушения — т. е. сопора-комы) к концу острейшего периода инсульта (7–10-м суткам). Оказалось, что единственным показателем обмена пуринов, достоверно ассоциированным с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта, является повышенный уровень в крови ксантина, выявленный на 3-и сутки развития цереброваскулярных осложнений (табл. 3).

 

Таблица 3. Показатель, ассоциированный с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта

Table 3. Score associated with the preservation of sopor (coma) towards the end of acute cerebral stroke period

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Ксантин в крови больше 190 ед. экст. — 2	0,84	0,43	0,60	2,80	4,00	0,05

 

Таким же образом исследовали взаимосвязь показателей обмена пуринов с летальным исходом. Выявлено, что достоверно ассоциированы с летальным исходом содержание в крови гуанина (как в начале, так и на 3-и сутки заболевания) и МК (в начале заболевания) (табл. 4).

 

Таблица 4. Показатели, ассоциированные с летальным исходом церебрального инсульта

Table 4. Rates associated with a cerebral stroke fatality

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Гуанин в крови больше 260 ед. экст. — 1	0,49	0,77	0,52	2,09	3,12	0,01
Гуанин в крови больше 260 ед. экст. — 2	0,50	0,80	0,61	2,41	4,10	0,05
МК в крови больше 372 мкмоль/л — 1	0,24	0,94	0,65	2,19	4,76	0,01

 

Так как самым известным показателем пуринового обмена (и основным водорастворимым антиоксидантом в организме человека) является МК, для оценки возможной зависимости результатов лечения от особенностей метаболизма пуринов нами исследованы риски и шансы пролонгирования коматозного состояния и наступления смерти в зависимости от наличия/отсутствия снижения уровня МК в крови и/или в ликворе в ходе лечения. Выявлено, что в ходе лечения в подгруппе со снижением в ликворе и/или в крови МК, так же, как и в целой группе, единственным показателем обмена пуринов, достоверно ассоциированным с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта, является повышенный уровень в крови ксантина, выявленный на 3-и сутки развития цереброваскулярных осложнений (табл. 5). Такая же закономерность выявлена среди пациентов с риском летального исхода (табл. 6).

 

Таблица 5. Показатель, ассоциированные с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта: подгруппа со снижением МК ликвора и/или крови в ходе лечения

Table 5. Index associated with the preservation of sopor (coma) towards the end of the acute period of cerebral stroke: A subgroup with a decrease in the uric acid of liquor and/or blood during the treatment

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Ксантин в крови больше 190 ед. экст. — 2	0,84	0,43	0,60	2,80	4,00	0,05

 

Таблица 6. Показатели, ассоциированные с летальным исходом церебрального инсульта: подгруппа со снижением МК ликвора и/или крови в ходе лечения

Table 6. Indicators associated with the death of cerebral stroke: subgroup with a decrease in the uric acid of liquor and/or blood during treatment

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Гуанин в крови больше 260 ед. экст. — 1	0,49	0,77	0,52	2,09	3,12	0,01
Гуанин в крови больше 260 ед. экст. — 2	0,50	0,80	0,61	2,41	4,10	0,05
МК в крови больше 372 мкмоль/л — 1	0,24	0,94	0,65	2,19	4,76	0,01

 

В подгруппе со снижением МК ликвора и/или крови в ходе лечения, так же, как и в целой группе, достоверно ассоциированы с летальным исходом повышенное содержание в крови гуанина (как в начале, так и на 3-и сутки заболевания) и МК (в начале заболевания). В подгруппе без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения единственным показателем обмена пуринов, достоверно ассоциированным с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта, является пониженный уровень в крови гипоксантина, выявленный в начале развития цереброваскулярных осложнений (табл. 7).

 

Таблица 7. Показатель, ассоциированные с сохранением сопора (комы) к концу острейшего периода церебрального инсульта: подгруппа без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения

Table 7. Index associated with the preservation of sopor (coma) towards the end of the acute period of cerebral stroke: subgroup without reducing the uric acid of liquor and/or blood during the treatment

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Гипоксантин в крови меньше 110 ед.экст. —1	0,30	0,90	0,59	2,15	3,86	0,05

 

Выявлено, что в подгруппе без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения пониженное содержание в крови гипоксантина в начале заболевания достоверно ассоциировано с летальным исходом, а повышенное содержание в ликворе оксипуринов (гипоксантина, ксантина и МК) достоверно ассоциировано с отсутствием летального исхода, т. е. выживанием (табл. 8).

 

Таблица 8. Показатели, ассоциированные с летальным исходом церебрального инсульта: подгруппа без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения

Table 8. Indicators associated with a cerebral stroke fatality: subgroup without the reduction of MK of liquor and/or blood during treatment

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Гипоксантин в крови меньше 110 ед. экст. — 1	0,38	0,86	0,62	2,6	4,20	0,05
Гипоксантин в ликворе больше 111 ед. экст. — 1	0,60	0,14	–0,62	0,34	0,24	0,05
Ксантин в ликворе больше 109 ед. экст. — 1	0,57	0,14	–0,65	0,35	0,21	0,05
МК в ликворе больше 70 мкмоль/л — 1	0,75	0,14	-0,36	0,60	0,47	0,05

 

Таким образом, для пациенток со снижением МК ликвора и/или крови в ходе лечения значимы гиперксантинемия, гипергуанинемия и гиперурикемия, а для таковых без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения — гипогипоксантинемия, гипергипоксантинорахия, гиперксантинорахия и гиперурикорахия.

Учитывая, что один из основных путей танатогенеза при преэклампсии — развитие острых цереброваскулярных осложнений, для поиска клинико-патобиохимических параллелей между этими тяжелейшими состояниями были исследованы особенности обмена пуринов у беременных, страдающих преэклампсией.

Выявлено, что у беременных, страдающих преэклампсией, показатели последней отличаются от таковых у пациенток с нормально протекающей беременностью увеличенным содержанием в люмбальном ликворе аденина, гуанина, гипоксантина и МК, а также повышенной концентрацией в крови МК (табл. 9).

 

Таблица 9. Показатели пациенток с нормально протекающей беременностью и страдающих преэклампсией, M ± m

Table 9. Rates of patients with normal pregnancy and preeclampsia, , M ± m

Показатель	Нормальная беременность	Преэклампсия	р
Гуанин в ликворе, ед. экст.	130,11 ± 5,21	163,21 ± 12,71	pt = 0,01
Гипоксантин в ликворе, ед. экст.	108,24 ± 6,42	145,62 ± 16,22	pt = 0,02
Аденин в ликворе, ед. экст.	94,23 ± 5,65	140,53 ± 18,41	pt = 0,009
МК в ликворе, мкмоль/л	60,39 ± 3,33	73,94 ± 6,01	pt = 0,04
МК в крови, мкмоль/л	267,00 ± 7,04	335,61 ± 24,05	pmu = 0,02

 

Для оценки диагностической значимости и взаимосвязи отклонений исследуемых показателей с преэклампсией были рассчитаны их чувствительность, специфичность, распространенность, прогностическая ценность отрицательного и положительного результата, относительный риск, отношение шансов, коэффициент ассоциации между наличием различных вариантов отклонений исследуемых параметров и исследуемой патологией беременности.

Установлено, что все исследуемые показатели пуринового метаболизма достоверно ассоциированы с преэклампсией: неблагоприятно значимы гипергуанинорахия, гиперурикорахия, гипоаденинемия, гиперурикемия, гипоурикемия, благоприятно — гипогипоксантинорахия, гипоксантинорахия и гипоурикорахия. Обращает на себя внимание, что у беременных гипоурикемия гораздо более неблагоприятна, нежели традиционно «опасная» гиперурикемия (табл. 10).

 

Таблица 10. Диагностическая значимость и взаимосвязь отклонений исследуемых показателей пуринового метаболизма с преэклампсией

Table 10. Diagnostic significance and relationship of deviations of study indices of purine metabolism with preeclampsia

Показатель	Чувствительность	Специфичность	Коэффициент ассоциации Юла	Относительный риск	Отношение шансов	pχ2 <
Гуанин в ликворе больше 130 ед. экст.	0,20	0,98	0,83	2,00	11,0	0,01
Гипоксантин в ликворе меньше 77 ед. экст.	0,03	0,80	–0,79	0,19	0,12	0,05
Ксантин в ликворе меньше 74 ед. экст.	0,21	0,54	–0,52	0,46	0,31	0,05
МК в ликворе меньше 52 мкмоль/л	0,12	0,77	–0,36	0,62	0,47	0,001
МК в ликворе больше 70 мкмоль/л	0,42	0,73	0,33	1,45	1,96	0,001
Аденин в крови меньше 90 ед. экст.	0,57	0,60	0,33	1,36	1,96	0,001
МК в крови меньше 213 мкмоль/л	0,23	0,96	0,76	1,79	7,30	0,001
МК в крови больше 372 мкмоль/л	0,46	0,82	0,58	1,79	3,75	0,001

 

В доступной литературе при оценке пуринового метаболизма у пациенток, страдающих преэклампсией, рассматривается, как правило, только концентрации МК в периферической крови [20]. Подобных публикаций, освещающих диагностическое значение содержания других пуриновых метаболитов в крови и ликворе, нами не найдено.

В целом в ходе поиска клинико-биохимических параллелей между преэклампсией и инсультом выявлено, что для женщин, страдающих инсультом, значимыми неблагоприятными факторами являются гиперксантинемия, гипергуанинемия и гиперурикемия, в подгруппе со снижением МК ликвора и/или крови в ходе лечения прогностически неблагоприятно значимы гиперксантинемия, гипергуанинемия и гиперурикемия, а для таковых без снижения МК ликвора и/или крови в ходе лечения неблагоприятно — гипогипоксантинемия, благоприятно — гипергипоксантинорахия, гиперксантинорахия и гиперурикорахия; для беременных неблагоприятно значимы гипергуанинорахия, гиперурикорахия, гипоаденинемия, гиперурикемия, гипоурикемия, благоприятно — гипогипоксантинорахия, гипоксантинорахия и гипоурикорахия.

Итак, преэклампсия метаболически «похожа» на инсульт неблагоприятной значимостью гиперурикемии и диаметрально (практически зеркально) «антагонистична» инсульту благоприятным значением не повышенной, а пониженной концентрации гипоксантина, ксантина и МК в ликворе.

ВЫВОДЫ

Между преэклампсией и церебральным инсультом существуют клинико-патобиохимические параллели, в том числе по особенностям пуринового метаболизма.

Гиперурикемия — наиболее известный и вместе с тем наиболее выраженный неблагоприятный метаболический фактор (маркер, предиктор) как для преэклампсии, так и для церебрального инсульта.

Высокие значения содержания оксипуринов (гипоксантина, ксантина и МК) в ликворе — благоприятный признак для инсульта, а низкие — для преэклампсии.

Цереброспинальная жидкость — среда не только для введения препаратов при спинальной анестезии, но и источник ценной диагностической и прогностической информации, в том числе и при такой патологии беременности, как преэклампсия.

Концентрацию МК и других метаболитов пуринового обмена у обследованных категорий пациенток желательно исследовать не только в сыворотке крови, но и, когда это возможно, и в цереброспинальной жидкости.

Об авторах

Евгений Витальевич Орешников

Больница скорой медицинской помощи

Автор, ответственный за переписку.
Email: ev_oreshnikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8503-0783
SPIN-код: 9204-3618
Scopus Author ID: 57208311867

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, Чебоксары

Светлана Федоровна Орешникова

2 Городская клиническая больница № 1

Email: ev_oreshnikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1056-0725
SPIN-код: 8210-1222

кандидат медицинских наук

Россия, Чебоксары

Эльвира Николаевна Васильева

Городская клиническая больница № 1

Email: elnikvas@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7677-7735
SPIN-код: 4988-6327

кандидат медицинских наук

Россия, Чебоксары

Татьяна Валерьевна Карпова

Больница скорой медицинской помощи

Email: ev_oreshnikov@mail.ru

кандидат медицинских наук

Россия, Чебоксары

Ольга Юрьевна Хабарова

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ

Email: habolga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2069-3812
SPIN-код: 4376-8181

кандидат медицинских наук

Россия, Санкт-Петербург

Тамара Геннадьевна Денисова

Институт усовершенствования врачей; Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова; Марийский государственный университет

Email: tomadenisova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-0517-2632
SPIN-код: 9568-7543
Scopus Author ID: 57192696934

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Чебоксары; Чебоксары; Йошкар-Ола

Список литературы

Дополнительные файлы