Radiation-induced oral mucositis — radiation-induced oral mucositis: pathogenesis, risk factors, clinical manifestations, prevention, and treatment

Vladimir I. Legeza; Легеза Владимир Иванович; Alexander  E.  Antushevich; Антушевич Александр Евгеньевич; Andrey  G.  Klimov; Климов Андрей Геннадьевич; Gennady G. Zagorodnikov; Загородников Геннадий Геннадьевич; Vladimir M. Reznik; Резник Владимир Михайлович; Natalia V. Aksenova; Аксенова Наталья Владимировна

doi:10.17816/brmma65173

Радиационно индуцированные оральные мукозиты — патогенез, факторы риска, клинические проявления, профилактика, лечение

Авторы: Легеза В.И.¹, Антушевич А.Е.¹, Климов А.Г.¹, Загородников Г.Г.¹, Резник В.М.¹, Аксенова Н.В.¹
Учреждения:
1. Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ
Выпуск: Том 23, № 4 (2021)
Страницы: 257-264
Раздел: Обзоры
Статья получена: 17.04.2021
Статья одобрена: 13.09.2021
Статья опубликована: 15.12.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/65173
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma65173
ID: 65173

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Изложены современные представления о патогенезе, факторах риска, этиологии, клинических проявлениях, средствах профилактики и лечения орофарингеального мукозита — одного из основных осложнений лучевой терапии рака, локализованного в области головы и шеи. Показано, что в механизмах развития заболевания ведущую роль играет повреждение быстроделящихся клеток базального слоя слизистой оболочки ротоглотки, обусловленное как прямым (возбуждение и ионизация) так и косвенным (накопление активных соединений кислорода и азота, активация транскрипционных факторов, гиперфункция провоспалительных цитокинов и др.), действием ионизирующих излучений на важнейшие биологические молекулы и надмолекулярные структуры (полинуклеотиды, нуклеопротеиды, фосфолипиды и др.). Основными факторами риска мукозита являются локализация и размер опухоли, величина дозы облучения оральной области, индивидуальные особенности организма (молодой возраст, вредные привычки, металлические конструкции зубных протезов, наличие в анамнезе болезней пародонта и др.). Описаны степени тяжести заболевания: от легкой (эритема и умеренно выраженная боль, не требующая анальгезии) до тяжелой — изъязвления, геморрагии, некроз и другие симптомы, для установления которых необходимо назначение эффективных средств патогенетической и симптоматической терапии. Перечислены основные средства и методы профилактики радиационно индуцированного мукозита: нестероидное противовоспалительное средство бензидамин; средство защиты от оксидативного стресса глютамин; препараты, обладающие комплексным стимулирующим действием на процессы заживления ран. Медикаментозная терапия мукозита предусматривает применение бензидамина; трициклического антидепрессанта доксепина; геля, состоящего из поливинилпирролидона (Belclaiz), муколитика ацетилцистеина. При неэффективности ненаркотических анальгетиков используют низкие дозы опиатов (фентанил, морфин, метадон) в оральной, трансдермальной или парентеральной лекарственной формах, низкоинтенсивную лазерную терапию. Важнейшим компонентом этиопатогенетической терапии заболевания являются противовирусные препараты (ацикловир, валацикловир) и фунгициды (клотримазол, флуконазол, интраконазол). Затрудненное энтеральное питание является показанием для использования назогастрального или назоеюнального зондов, а в более серьезных случаях — применения хирургических методов — гастро- или еюностомии.

Ключевые слова

радиационно индуцированный, орофарингеальный мукозит, этиология, патогенез, факторы роста, факторы риска, клинические проявления, профилактика, лечение, бензидамин, противовирусные препараты, лучевая терапия рака

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Радиационно индуцированные оральные мукозиты (РИОМ) развиваются почти у 100% пациентов, подвергающихся конвенциональному или фракционированному облучению по поводу рака головы или шеи, особенно если в область воздействия вовлекается ротоглотка [1]. Заболевание сопровождается сильными болями, нарушениями вкусовых ощущений, затруднением акта глотания, что, в свою очередь, приводит к дегидратации и нарушению питания. Кроме того, РИОМ снижают толерантность к лучевой терапии и, следовательно, ухудшают ее результаты. Незапланированные перерывы в ее проведении составляют от 3 до 47% в зависимости от степени тяжести РИОМ [2, 3].

Цель исследования — провести аналитический обзор современных представлений об этиологии, патогенезе, факторах риска, основных клинических проявлениях, средствах профилактики и лечения радиационно индуцированного орального мукозита.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Слизистая оболочка ротоглотки покрыта упорядоченным чешуйчатым эпителием. Его базальный слой составляют колоновидные клетки с высоким пролиферативным потенциалом. Собственная пластинка, расположенная под эпителием, состоит из фибробластов, соединительной ткани, капилляров, клеток воспаления (макрофагов) и внеклеточного матрикса. Этот слой, как предполагается, наиболее чувствителен к действию ионизирующего облучения [4–6].

Облучение непосредственно поражает клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту быстроделящихся клеток орального базального эндотелия и клеток подлежащего слоя [6]; способствует развитию оксидативного стресса и накоплению активных форм кислорода и азота, активации транскрипционных факторов в эпителии, эндотелии, макрофагах и мезенхимальных клетках; гиперпродукции провоспалительных цитокинов: туморнекротического фактора альфа (TNF-α), интерлейкинов 1, 6 (IL-1, IL-6), провоцирующих повреждение соединительной ткани и эндотелия, апоптоз клеток базального эпителия [7].

Начальная стадия РИОМ может быть бессимптомной и проявляться только в виде истончения слизистой оболочки, отека, эритемы и чувства жжения во рту. Однако в случае продолжения радиотерапии происходит усугубление поражения базальных эпителиальных стволовых клеток и экзацербация симптомов РИОМ [6, 8, 9].

Ульцеративная стадия РИОМ сопровождается усилением инфильтрации макрофагов и бактериальной колонизации, в частности микробной флоры (грамм-негативные бактерии), которая стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, усиливающих в свою очередь тканевые повреждения слизистой оболочки полости рта [6, 10].

Факторы риска развития РИОМ зависят от характера лечения, вида опухоли и индивидуальных особенностях пациента. Важнейшим фактором риска является локализация опухоли. Первичные опухоли ротоглотки, полости рта, назофарингеальной области увеличивают риск развития РИОМ [8]. Облучение этих областей сопровождается поражением значительных зон ротовой полости, включающих боковые края и вентральную поверхность языка, мягкое нёбо и дно рта, отличающиеся повышенной чувствительностью к радиационному воздействию. Лучевое поражение слюнных желез приводит к ухудшению качества слюны (снижение продукции гликопротеидов и увеличение ее кислотности), а это, в свою очередь, подавляет защитное действие секрета и увеличивает риск развития РИОМ [9].

Комбинация химио- и лучевой терапии вызывает аддитивный альтерирующий противоопухолевый эффект, но такое же действие она оказывает и на компартмент нормальных клеток слизистой оболочки, увеличивая риск развития орального мукозита [9, 11, 12]. Тяжесть его течения зависит от дозы, типа агента и режима применения [13].

Имеется отчетливая корреляция между величиной дозы (общей или за фракцию) облучения оральной области и степенью тяжести РИОМ [3, 8].

Индивидуальные особенности организма (молодой возраст пациента, табакокурение, злоупотребление алкоголем, металлические конструкции зубных протезов, наличие в анамнезе болезней пародонта, низкий массовый индекс тела, плохое функциональное состояние, низкое содержание лейкоцитов в крови и т. д.) также относятся к факторам, повышающим риск развития РИОМ [3, 14].

Существенное значение для прогнозирования РИОМ имеют данные о цитокиновом статусе пациента в ходе проведения радиотерапии. Увеличение уровня в плазме IL-6, TNF-α, IL-1 и низкое содержание IL-8 позволяет с высокой долей вероятности предположить развитие РИОМ [14–16].

A. Suresh et al. [17] предложили шкалу рисков развития РИОМ, основанную на использовании таких показателей, как возраст (старше 40 лет), скорость оседания эритроцитов (трехкратное повышение нормального уровня), содержание альбумина в плазме (менее 3 г/10 мл), количество лейкоцитов в крови (менее 3 тыс/мл), табакокурение, коморбидный статус и др. Наличие 4 и более признаков указывает на высокий риск развития РИОМ.

К числу наиболее ранних симптомов РИОМ относится эритема, обусловленная дилатацией капилляров эндотелия и их истончением. В последующем развивается фиброзный псевдомембраноз, образование эрозий и язв, вызывающих сильную боль [4]. На лучевые поражения слизистой оболочки быстро накладывается бактериальная (обычно грам-отрицательная), вирусная (Herpes virus simplex — HSV) или грибковая инфекция (кандидомикоз) [10, 18]. Инфекция обычно проявляется глубокими изъязвлениями. Различают четыре степени РИОМ [19, 20]: 1-я степень (эритема и умеренно выраженная боль, не требующая анальгезии); 2-я степень (эритема, бляшки, язвы, сильная боль, требующая анальгезии); 3-я степень (эритема, язвы, невозможность проглатывания пищи, сильная боль, требующая назначения наркотических анальгетиков); 4-я степень (изъязвления, геморрагии, некроз, возможен летальный исход).

В случае конвенциональной радиотерапии (2 Гр за фракцию ежедневно) эритема слизистой оболочки с умеренно выраженным дискомфортом развивается через 1–2 нед после суммарной поглощtнной дозы 10–20 Гр [3]. Бляшечный псевдомембраноз развивается после 2 нед, язвенный РИОМ — после накопления дозы свыше 30 Гр (4–5 нед терапии), при ускоренном режиме — в течение 3 нед. Симптомы РИОМ сохраняются обычно в течение 2–3 нед после окончания терапии [2], а полное восстановление наблюдается через 4–6 нед. [8].

Для предупреждения или ослабления степени тяжести РИОМ используются следующие средства и методы:

бензидамин — нестероидное противовоспалительное средство с антимикробным действием и способностью ингибировать провоспалительные цитокины (IL-1 и TNF-α). Препарат уменьшает частоту и тяжесть РИОМ у пациентов, подвергающихся лучевой терапии по поводу рака головы и шеи. Бензидамин применяется в виде полоскания [21–23];
низкоинтенсивная лазерная терапия, оказывающая анальгетическое и ранозаживляющее действие, а также способствующая увеличению васкуляризации и регенерации поврежденных тканей [4, 24]. Используются источники излучения с мощностью 5–500 милливатт и длинной волны 600–1000 нанометров [25]. Процедура проводится в течение 6–8 мин сразу после окончания радиотерапии;
глютамин, один из продуктов метаболизма которого — глутатион, защищает ткани организма от повреждений, вызываемых оксидативным стрессом [26, 27]. У раковых больных содержание глютамина в организме может снижаться, что сопровождается кахексией, а в случае проведения химио- и лучевой терапии усиливает повреждение здоровых тканей [28]. Показано, что ежедневный пероральный прием глютамина снижает частоту и степень тяжести РИОМ у пациентов, облучаемых по поводу рака головы и шеи [29–31];
цинка сульфат, оптимизирующий процессы клеточной пролиферации, заживление ран, защиту от свободно-радикального окисления, иммунный статус, а также обладающий противовоспалительным действием [32];
орошение полости рта раствором Calendula officinalis (Marigold), обладающей противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [33, 34], и натуральным медом, оказывающим иммуномодулирующее, ранозаживляющее и антибактериальное действие [35];
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, активирующий пролиферацию и созревание лейкоцитов, макрофагов и дендритных клеток. Обладает ранозаживляющим действием за счет интенсификации роста фибробластов и кератиноцитов. Подкожное введение препарата снижает боль и степень тяжести РИОМ [36, 37];
рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов (rhKGF), экспрессируемый фибробластами и эндотелиальными клетками, играет важную роль в заживлении ран, увеличивает пролиферацию и поддерживает целостность эпителиальных клеток стимулирует рост сосудов и отложение коллагена [38]. Показано, что rhKGF (Palifermin) способствует редукции РИОМ, не стимулируя при этом пролиферацию опухолевых клеток [38, 39];
рекомбинантный человеческий эпидермальный фактор роста (rhEGF) также обладает ранозаживляющим действием, стимулируя эпителизацию. Установлена высокая эффективность rhEGF при лечении РИОМ [38]. Аналогичные данные получены и в ходе доклинического изучения бензидамина [40];
препараты антимикробного и фунгицидного действия (флуконазол, полимиксин Е, амфотерицин В).

Основные принципы терапии РИОМ включают постоянный мониторинг состояния пациента, уход за полостью рта, облегчение боли в ротовой полости, борьбу с вторичной инфекцией, обеспечение полноценного питания. Большинство больных, страдающих РИОМ, могут лечиться амбулаторно, исключение составляют пациенты, страдающие РИОМ IV степени, лихорадкой (более 38,3 °С) или выраженной нейтропенией.

Медикаментозная терапия предусматривает полоскание растворами бензидамина (каждые 2–4 ч) [20, 41], трициклического антидепрессанта доксепина [42]; геля, состоящего из поливинилпирролидона и натрия гиалуроната (Gelclaiz) [43], муколитика ацетилцистеина.

При неэффективности ненаркотических анальгетиков используют низкие дозы опиатов в оральной, трансдермальной или парентеральной лекарственной формах. Фентанил обычно применяют в виде трансдермального пластыря (действие препарата сохраняется в течение 48–72 ч) или буккальных таблеток, при этом по эффективности препарат не уступает морфину [44], который назначают как перорально, так и парентерально. Реже используют метадон (сублингвально), лидокаин (1% гель), кодеин, аспирин (таблетки растворяют в воде) [45]. Значительно уменьшает выраженность болевого синдрома при РИОМ низкоинтенсивная лазерная терапия [46, 47]. Помимо вышепредставленных анальгетиков, могут быть использованы кортикостероиды как компонент комплексной терапии [48]. Обычно для этой цели применяют гидрокортизон в виде буккальных таблеток в дозе 2,5 мг. Пациентам рекомендуют медленно рассасывать таблетку непосредственно в контакте с язвой. Наконец, для облегчения боли при РИОМ может быть использован антиэпилептический препарат габапектин в виде аппликации в первоначальной дозе 600 мг с постепенным увеличением до 1800–3600 мг в день [49].

Важнейшим компонентом этиопатогенетической терапии РИОМ являются противовирусные препараты и фунгициды. Наибольшее значение в развитии РИОМ имеет возбудитель герпеса — HSV-1, он является источником поражения в 30% случаев [48]. «Золотой стандарт» диагностики HSV — выделение вируса из культуры ткани (результат получают через 2–7 дней). Лечение РИОМ осуществляют с помощью ацикловира или валацикловира. Ацикловир применяют перорально (400 мг 3 раза в день).

Грибковое поражение при РИОМ обычно проявляется в виде кандидоза в бляшечной или эритематозной формах. При слабо выраженном процессе обычно используют нистатин или клотримазол, при средней или тяжелой форме заболевания — флуконазол или интраконазол [50]. У пациентов с выраженными симптомами РИОМ энтеральное питание затруднено, что может привести к дефициту питания и снижения массы тела. В случае небольшой продолжительности указанных нарушений для питания могут быть использованы назогастральный или назоеюнальные зонды, при более серьезных нарушениях — гастростомия, гастроеюностомия, еюностомия [51].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что в профилактике и лечении РИОМ основное место принадлежит противовоспалительным средствам (бензидамин) и низкоинтенсивной лазерной терапии, антиоксидантам, препаратам обладающим иммуномоделирующим, ранозаживляющим и антибактериальным действием: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов (палифермин), рекомбинантный человеческий эпидермальный фактор роста (велафермин); препаратам антимикробного и фунгицидного действия (флуконазол, полимиксин Е, амфотерицин В). Значение имеют также анальгетики, средства борьбы с вторичной инфекцией, прежде всего — противовирусные препараты (ацикловир) и фунгициды (нистатин, клотримазол, флуконазол).