Radiation-induced oral mucositis — radiation-induced oral mucositis: pathogenesis, risk factors, clinical manifestations, prevention, and treatment

Vladimir I. Legeza; Легеза Владимир Иванович; Alexander  E.  Antushevich; Антушевич Александр Евгеньевич; Andrey  G.  Klimov; Климов Андрей Геннадьевич; Gennady G. Zagorodnikov; Загородников Геннадий Геннадьевич; Vladimir M. Reznik; Резник Владимир Михайлович; Natalia V. Aksenova; Аксенова Наталья Владимировна

doi:10.17816/brmma65173

Radiation-induced oral mucositis — radiation-induced oral mucositis: pathogenesis, risk factors, clinical manifestations, prevention, and treatment

Authors: Legeza V.I.¹, Antushevich A.E.¹, Klimov A.G.¹, Zagorodnikov G.G.¹, Reznik V.M.¹, Aksenova N.V.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation
Issue: Vol 23, No 4 (2021)
Pages: 257-264
Section: Reviews
Submitted: 17.04.2021
Accepted: 13.09.2021
Published: 15.12.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/1682-7392/article/view/65173
DOI: https://doi.org/10.17816/brmma65173
ID: 65173

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

This study presents the modern concepts of pathogenesis, risk factors, etiology, clinical manifestations, prevention, and treatment of oropharyngeal mucositis, one of the main complications of radiation therapy for head and neck region cancer. The leading role in the mechanisms of disease development belongs to rapidly dividing cells of the basal layer of the oropharyngeal mucous membrane. This damage is due to both direct (excitation and ionization) and indirect (accumulation of active oxygen and nitrogen compounds, activation of transcription factors, hyperfunction of pro-inflammatory cytokines, etc.) action of ionizing radiation on the most important biological molecules and supramolecular structures (polynucleotides, nucleoproteins, phospholipids, etc.). The main risk factors for mucositis include the localization and size of the tumor, the amount of radiation dose to the oral region, and individual body characteristics (young age, pernicious habits, metal structures of dentures, a history of periodontal disease, etc.). The disease severity is described from mild (erythema and moderate pain that does not require analgesia) to severe (ulceration, hemorrhage, necrosis, and other symptoms) to establishment necessary prescription of effective means of pathogenetic and symptomatic therapy. The main means and methods of prevention of radiation-induced mucositis include the following: non-steroidal anti-inflammatory drug benzydamine, means of protection against oxidative stress glutamine, and drugs with a complex stimulating effect on wound healing processes. Drug therapy for mucositis involves the use of benzydamine; the tricyclic antidepressant doxepin; and a gel consisting of polyvinylpyrrolidone (Belclaiz), mucolytic acetylcysteine. When non-narcotic analgesics are ineffective, low doses of opiates (fentanyl, morphine, and methadone) are used in oral, transdermal, or parenteral dosage forms, as well as low-intensity laser therapy. The most important components of the etiopathogenetic therapy of the disease include antiviral drugs (acyclovir and valacyclovir) and fungicides (clotrimazole, fluconazole, and itraconazole). Enteral nutrition difficulty indicates nasogastric or nasojejunal tube usage, and in more serious cases, surgical methods such as gastro- or jejunostomy.

Keywords

radiation-induced, oropharyngeal mucositis, etiology, pathogenesis, growth factors, risk factors, clinical manifestations, prevention, treatment, benzydamine, antivirals, cancer radiotherapy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Радиационно индуцированные оральные мукозиты (РИОМ) развиваются почти у 100% пациентов, подвергающихся конвенциональному или фракционированному облучению по поводу рака головы или шеи, особенно если в область воздействия вовлекается ротоглотка [1]. Заболевание сопровождается сильными болями, нарушениями вкусовых ощущений, затруднением акта глотания, что, в свою очередь, приводит к дегидратации и нарушению питания. Кроме того, РИОМ снижают толерантность к лучевой терапии и, следовательно, ухудшают ее результаты. Незапланированные перерывы в ее проведении составляют от 3 до 47% в зависимости от степени тяжести РИОМ [2, 3].

Цель исследования — провести аналитический обзор современных представлений об этиологии, патогенезе, факторах риска, основных клинических проявлениях, средствах профилактики и лечения радиационно индуцированного орального мукозита.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Слизистая оболочка ротоглотки покрыта упорядоченным чешуйчатым эпителием. Его базальный слой составляют колоновидные клетки с высоким пролиферативным потенциалом. Собственная пластинка, расположенная под эпителием, состоит из фибробластов, соединительной ткани, капилляров, клеток воспаления (макрофагов) и внеклеточного матрикса. Этот слой, как предполагается, наиболее чувствителен к действию ионизирующего облучения [4–6].

Облучение непосредственно поражает клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту быстроделящихся клеток орального базального эндотелия и клеток подлежащего слоя [6]; способствует развитию оксидативного стресса и накоплению активных форм кислорода и азота, активации транскрипционных факторов в эпителии, эндотелии, макрофагах и мезенхимальных клетках; гиперпродукции провоспалительных цитокинов: туморнекротического фактора альфа (TNF-α), интерлейкинов 1, 6 (IL-1, IL-6), провоцирующих повреждение соединительной ткани и эндотелия, апоптоз клеток базального эпителия [7].

Начальная стадия РИОМ может быть бессимптомной и проявляться только в виде истончения слизистой оболочки, отека, эритемы и чувства жжения во рту. Однако в случае продолжения радиотерапии происходит усугубление поражения базальных эпителиальных стволовых клеток и экзацербация симптомов РИОМ [6, 8, 9].

Ульцеративная стадия РИОМ сопровождается усилением инфильтрации макрофагов и бактериальной колонизации, в частности микробной флоры (грамм-негативные бактерии), которая стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, усиливающих в свою очередь тканевые повреждения слизистой оболочки полости рта [6, 10].

Факторы риска развития РИОМ зависят от характера лечения, вида опухоли и индивидуальных особенностях пациента. Важнейшим фактором риска является локализация опухоли. Первичные опухоли ротоглотки, полости рта, назофарингеальной области увеличивают риск развития РИОМ [8]. Облучение этих областей сопровождается поражением значительных зон ротовой полости, включающих боковые края и вентральную поверхность языка, мягкое нёбо и дно рта, отличающиеся повышенной чувствительностью к радиационному воздействию. Лучевое поражение слюнных желез приводит к ухудшению качества слюны (снижение продукции гликопротеидов и увеличение ее кислотности), а это, в свою очередь, подавляет защитное действие секрета и увеличивает риск развития РИОМ [9].

Комбинация химио- и лучевой терапии вызывает аддитивный альтерирующий противоопухолевый эффект, но такое же действие она оказывает и на компартмент нормальных клеток слизистой оболочки, увеличивая риск развития орального мукозита [9, 11, 12]. Тяжесть его течения зависит от дозы, типа агента и режима применения [13].

Имеется отчетливая корреляция между величиной дозы (общей или за фракцию) облучения оральной области и степенью тяжести РИОМ [3, 8].

Индивидуальные особенности организма (молодой возраст пациента, табакокурение, злоупотребление алкоголем, металлические конструкции зубных протезов, наличие в анамнезе болезней пародонта, низкий массовый индекс тела, плохое функциональное состояние, низкое содержание лейкоцитов в крови и т. д.) также относятся к факторам, повышающим риск развития РИОМ [3, 14].

Существенное значение для прогнозирования РИОМ имеют данные о цитокиновом статусе пациента в ходе проведения радиотерапии. Увеличение уровня в плазме IL-6, TNF-α, IL-1 и низкое содержание IL-8 позволяет с высокой долей вероятности предположить развитие РИОМ [14–16].

A. Suresh et al. [17] предложили шкалу рисков развития РИОМ, основанную на использовании таких показателей, как возраст (старше 40 лет), скорость оседания эритроцитов (трехкратное повышение нормального уровня), содержание альбумина в плазме (менее 3 г/10 мл), количество лейкоцитов в крови (менее 3 тыс/мл), табакокурение, коморбидный статус и др. Наличие 4 и более признаков указывает на высокий риск развития РИОМ.

К числу наиболее ранних симптомов РИОМ относится эритема, обусловленная дилатацией капилляров эндотелия и их истончением. В последующем развивается фиброзный псевдомембраноз, образование эрозий и язв, вызывающих сильную боль [4]. На лучевые поражения слизистой оболочки быстро накладывается бактериальная (обычно грам-отрицательная), вирусная (Herpes virus simplex — HSV) или грибковая инфекция (кандидомикоз) [10, 18]. Инфекция обычно проявляется глубокими изъязвлениями. Различают четыре степени РИОМ [19, 20]: 1-я степень (эритема и умеренно выраженная боль, не требующая анальгезии); 2-я степень (эритема, бляшки, язвы, сильная боль, требующая анальгезии); 3-я степень (эритема, язвы, невозможность проглатывания пищи, сильная боль, требующая назначения наркотических анальгетиков); 4-я степень (изъязвления, геморрагии, некроз, возможен летальный исход).

В случае конвенциональной радиотерапии (2 Гр за фракцию ежедневно) эритема слизистой оболочки с умеренно выраженным дискомфортом развивается через 1–2 нед после суммарной поглощtнной дозы 10–20 Гр [3]. Бляшечный псевдомембраноз развивается после 2 нед, язвенный РИОМ — после накопления дозы свыше 30 Гр (4–5 нед терапии), при ускоренном режиме — в течение 3 нед. Симптомы РИОМ сохраняются обычно в течение 2–3 нед после окончания терапии [2], а полное восстановление наблюдается через 4–6 нед. [8].

Для предупреждения или ослабления степени тяжести РИОМ используются следующие средства и методы:

бензидамин — нестероидное противовоспалительное средство с антимикробным действием и способностью ингибировать провоспалительные цитокины (IL-1 и TNF-α). Препарат уменьшает частоту и тяжесть РИОМ у пациентов, подвергающихся лучевой терапии по поводу рака головы и шеи. Бензидамин применяется в виде полоскания [21–23];
низкоинтенсивная лазерная терапия, оказывающая анальгетическое и ранозаживляющее действие, а также способствующая увеличению васкуляризации и регенерации поврежденных тканей [4, 24]. Используются источники излучения с мощностью 5–500 милливатт и длинной волны 600–1000 нанометров [25]. Процедура проводится в течение 6–8 мин сразу после окончания радиотерапии;
глютамин, один из продуктов метаболизма которого — глутатион, защищает ткани организма от повреждений, вызываемых оксидативным стрессом [26, 27]. У раковых больных содержание глютамина в организме может снижаться, что сопровождается кахексией, а в случае проведения химио- и лучевой терапии усиливает повреждение здоровых тканей [28]. Показано, что ежедневный пероральный прием глютамина снижает частоту и степень тяжести РИОМ у пациентов, облучаемых по поводу рака головы и шеи [29–31];
цинка сульфат, оптимизирующий процессы клеточной пролиферации, заживление ран, защиту от свободно-радикального окисления, иммунный статус, а также обладающий противовоспалительным действием [32];
орошение полости рта раствором Calendula officinalis (Marigold), обладающей противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [33, 34], и натуральным медом, оказывающим иммуномодулирующее, ранозаживляющее и антибактериальное действие [35];
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, активирующий пролиферацию и созревание лейкоцитов, макрофагов и дендритных клеток. Обладает ранозаживляющим действием за счет интенсификации роста фибробластов и кератиноцитов. Подкожное введение препарата снижает боль и степень тяжести РИОМ [36, 37];
рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов (rhKGF), экспрессируемый фибробластами и эндотелиальными клетками, играет важную роль в заживлении ран, увеличивает пролиферацию и поддерживает целостность эпителиальных клеток стимулирует рост сосудов и отложение коллагена [38]. Показано, что rhKGF (Palifermin) способствует редукции РИОМ, не стимулируя при этом пролиферацию опухолевых клеток [38, 39];
рекомбинантный человеческий эпидермальный фактор роста (rhEGF) также обладает ранозаживляющим действием, стимулируя эпителизацию. Установлена высокая эффективность rhEGF при лечении РИОМ [38]. Аналогичные данные получены и в ходе доклинического изучения бензидамина [40];
препараты антимикробного и фунгицидного действия (флуконазол, полимиксин Е, амфотерицин В).

Основные принципы терапии РИОМ включают постоянный мониторинг состояния пациента, уход за полостью рта, облегчение боли в ротовой полости, борьбу с вторичной инфекцией, обеспечение полноценного питания. Большинство больных, страдающих РИОМ, могут лечиться амбулаторно, исключение составляют пациенты, страдающие РИОМ IV степени, лихорадкой (более 38,3 °С) или выраженной нейтропенией.

Медикаментозная терапия предусматривает полоскание растворами бензидамина (каждые 2–4 ч) [20, 41], трициклического антидепрессанта доксепина [42]; геля, состоящего из поливинилпирролидона и натрия гиалуроната (Gelclaiz) [43], муколитика ацетилцистеина.

При неэффективности ненаркотических анальгетиков используют низкие дозы опиатов в оральной, трансдермальной или парентеральной лекарственной формах. Фентанил обычно применяют в виде трансдермального пластыря (действие препарата сохраняется в течение 48–72 ч) или буккальных таблеток, при этом по эффективности препарат не уступает морфину [44], который назначают как перорально, так и парентерально. Реже используют метадон (сублингвально), лидокаин (1% гель), кодеин, аспирин (таблетки растворяют в воде) [45]. Значительно уменьшает выраженность болевого синдрома при РИОМ низкоинтенсивная лазерная терапия [46, 47]. Помимо вышепредставленных анальгетиков, могут быть использованы кортикостероиды как компонент комплексной терапии [48]. Обычно для этой цели применяют гидрокортизон в виде буккальных таблеток в дозе 2,5 мг. Пациентам рекомендуют медленно рассасывать таблетку непосредственно в контакте с язвой. Наконец, для облегчения боли при РИОМ может быть использован антиэпилептический препарат габапектин в виде аппликации в первоначальной дозе 600 мг с постепенным увеличением до 1800–3600 мг в день [49].

Важнейшим компонентом этиопатогенетической терапии РИОМ являются противовирусные препараты и фунгициды. Наибольшее значение в развитии РИОМ имеет возбудитель герпеса — HSV-1, он является источником поражения в 30% случаев [48]. «Золотой стандарт» диагностики HSV — выделение вируса из культуры ткани (результат получают через 2–7 дней). Лечение РИОМ осуществляют с помощью ацикловира или валацикловира. Ацикловир применяют перорально (400 мг 3 раза в день).

Грибковое поражение при РИОМ обычно проявляется в виде кандидоза в бляшечной или эритематозной формах. При слабо выраженном процессе обычно используют нистатин или клотримазол, при средней или тяжелой форме заболевания — флуконазол или интраконазол [50]. У пациентов с выраженными симптомами РИОМ энтеральное питание затруднено, что может привести к дефициту питания и снижения массы тела. В случае небольшой продолжительности указанных нарушений для питания могут быть использованы назогастральный или назоеюнальные зонды, при более серьезных нарушениях — гастростомия, гастроеюностомия, еюностомия [51].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что в профилактике и лечении РИОМ основное место принадлежит противовоспалительным средствам (бензидамин) и низкоинтенсивной лазерной терапии, антиоксидантам, препаратам обладающим иммуномоделирующим, ранозаживляющим и антибактериальным действием: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов (палифермин), рекомбинантный человеческий эпидермальный фактор роста (велафермин); препаратам антимикробного и фунгицидного действия (флуконазол, полимиксин Е, амфотерицин В). Значение имеют также анальгетики, средства борьбы с вторичной инфекцией, прежде всего — противовирусные препараты (ацикловир) и фунгициды (нистатин, клотримазол, флуконазол).