Pituitary-gonadal system dysfunction in middle-aged men with an uncontrolled asthma

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных во всем мире хронических воспалительных заболеваний органов дыхания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 339 миллионов человек страдают БА, около 400 000 из которых в течение года умирают [1]. В зависимости от пола и возраста пациентов, страдающих БА, существуют разительные различия в заболеваемости, распространенности и тяжести астмы [2, 3]. I. Koper, K. Hufnagl, R. Ehmann [4] указывают на то, что мужчины чаще болеют астмой в детстве, тогда как женщины — в подростковом и взрослом возрасте, предполагается участие половых гормонов в возникновении данных эффектов.

Популяционные исследования, выполненные в Соединенных Штатах Америки (США) [5] и Великобритании [6], продемонстрировали, что сывороточные уровни половых гормонов ассоциированы с риском и тяжестью БА у взрослых. Так, при обследовании 7615 взрослых (3953 мужчины и 3662 женщины) в возрасте 18–79 лет, страдающих БА, участвовавших в национальном обследовании здоровья и питания в США (NHANES) в 2013–2014 и 2015–2016 гг., обнаружено, что повышенные сывороточные уровни свободного тестостерона (Ts) и эстрадиола (E2) были связаны с уменьшением вероятности БА у женщин, страдающих ожирением, а повышенные уровни Е2 в сыворотке — с уменьшением вероятности БА у мужчин, не страдающих ожирением [5]. Крупное проспективное популяционное британское исследование (9,2 млн человек в возрасте 40–69 лет, обследованные в период 2006–2010 гг., 256 419 из которых страдали БА) продемонстрировало, что повышенные сывороточные уровни свободного Ts были связаны с уменьшением риска БА у женщин и мужчин среднего и старшего возраста. Более того, повышенный сывороточный уровень свободного Ts был связан со снижением вероятности госпитализации по поводу БА у женщин и с более высокими значениями объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) у мужчин, что предполагает противовоспалительное и броходилатирующее действие тестостерона [6, 7]. Предполагается, что эстрогены и прогестерон могут усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей, вызванное Т-хелперами 2-го типа (Th2), в то время как андрогены, такие как Tsи 5-альфа-дигидротестостерон (5-альфа-ДГТ), наоборот, уменьшают такое воспаление, подавляя врожденные и адаптивные иммунные ответы [8]. Специалисты из Бристольского университета отобрали данные из долгосрочного исследования AVON, в котором уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), Ts и развитие астмы отслеживались у родителей и их детей, а также из проекта «Биобанк Великобритании», в котором собрана информация о генотипе почти 38 тыс. людей, страдающих БА. Обе выборки были проанализированы с использованием рандомизации Менделя. Результаты исследования показали, что у мужчин отмечается слабый защитный эффект генетически обусловленного повышенного уровня Tsи ГСПГ в отношении БА, при этом, защитный эффект ГСПГ был наиболее очевиден у женщин [9]. Однако чтобы определить молекулярные механизмы, через которые гормоны влияют на БА, необходимы дополнительные исследования.

Данные экспериментальных работ, проведенных на лабораторных животных, и ограниченного количества обсервационных исследований, позволяют предположить, что патологическое изменение уровня половых гормонов может быть связано с риском неконтролируемого течения и тяжестью БА у взрослых мужчин. В то же время сама БА может способствовать возникновению системного воспаления, гипоксии с повреждением эндотелиальных клеток сосудов пещеристого тела и тем самым усугублять эректильную дисфункцию (ЭД) [10–13].

Дисрегуляция содержания половых гормонов у пациентов, страдающих БА, может возникнуть, как на уровне гонад, так и на уровне гипофизарно-гонадной системы (ГГС). Известно, что содержание половых гормонов и половая функция имеют значительные колебания в зависимости от возраста. До сих пор нет однозначного ответа на вопрос о влиянии БА на функцию ГГС и сексуальную активность мужчин, особенно среднего возраста.

Таким образом, в настоящее время имеются скудные данные о снижении андрогенной функции половых желез и ЭД у мужчин, страдающих БА, [3] в том числе среднего возраста. Все вышеперечисленное, ограниченность и противоречивость литературных данных диктует необходимость исследовать функциональное состояние ГГС у данной категории больных.

Цель исследования — оценить половую функцию и определить содержание в крови некоторых гормонов ГГС у взрослых мужчин, среднего возраста, в период неконтролируемого течения БА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В 2009 г. проведено проспективное исследование «случай — контроль» 90 мужчин в возрасте 50,8 ± 2,2 лет, получавших стационарное лечение в пульмонологическом отделении 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, по поводу обострения БА и 35 практически здоровых мужчин, репрезентативных по полу и возрасту, составивших группу контроля (КГ). Все обследуемые имели традиционную половую ориентацию, были способны совершить половой акт и имели постоянную половую партнершу.

На проведение клинического исследования получено одобрение от независимого этического комитета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. До начала клинического исследования все участники подписали добровольное информированное согласие, полученное после детального ознакомления с материалами исследования.

Диагностика и стратификация тяжести БА проводилась согласно зарубежных и отечественных рекомендаций, актуальных в то время [14]. По степени тяжести БА пациенты были стратифицированы на две группы: среднюю (БАС; n = 70) и тяжелую (БАТ; n = 20). Основные клинико-демографические показатели пациентов, страдающих БА, отражены в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-демографические показатели больных бронхиальной астмой, M ± m

Table 1. Clinical and demographic indicators of patients with a bronchial asthma, M ± m

Показатель	БАС	БАТ
Средний возраст, лет	52,3 ± 2,2	52,1 ± 2,9
Длительность заболевания, лет	10,7 ± 1,1	13,4 ± 1,8
Количество обострений в год	3,7 ± 0,1	6,5 ± 1,2
Количество приступов в неделю	4,6 ± 0,3	6,2 ± 0,4
Количество дневных приступов	2,1 ± 0,4	3,9 ± 1,8
Количество ночных приступов	1,4 ± 0,5	2,3 ± 0,9
Кратность применения β2-агонистов в сутки	3,6 ± 1,1	6,5 ± 1,6

 

Для купирования обострения БА применяли системные глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах эквивалентных 30–40 мг преднизолона в таблетках (4–6 мг/сут дексаметазона в таблетках). ГКС вводили внутривенно с учетом наступления более быстрого эффекта в сравнении с таблетированными формами, пересчитывая дозу в соотношении 1:4 (доза в таблетках к парентеральной дозе) [15, 16]. В большинстве случаев применялся дексаметазон внутривенно в суточной дозе 12–24 мг/сут на протяжении 7–10 дней. После купирования обострения БА (уменьшение частоты и интенсивности симптомов заболевания) назначалась базисная ингаляционная терапия в соответствии с рекомендациями международного консенсуса, актуального в то время [14].

Для оценки симптомов андрогенного дефицита применяли «Опросник симптомов старения мужчины» (Aging Males Symptoms — AMS) [17], общий балл определялся составляющими по психологической, соматической и сексологической шкалам. При 17–26 баллах считали, что симптомы андрогенодефицита не выражены, 27–36 — слабо выражены, 37–49 — средней выраженности, более 50 — резко выражены.

Для выявления нарушений половой функции проводили анкетирование по шкале Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-15) [18]. Спирографию выполняли на компьютерном спирографе Fukuda-ST 300 (Япония) по стандартной методике [19].

Исследование функциональной активности ГГС проводилось путем определения сывороточных уровней Тs, Е2,ГСПГ, пролактина (ПРЛ), лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с помощью радиоиммунологического метода с применением наборов RIA-Immunotech фирмы A Beckman Coulter Company (Чехия). Причем исследование этих показателей было выполнено исходно до начала стационарного лечения (период обострения БА) и перед выпиской из стационара после окончания лечения (период ремиссии БА). С учетом того, что пациенты получали терапию системными ГКС, сывороточный уровень кортизола (КОР) исследовали в динамике, используя те же методики.

Концентрацию свободного тестостерона (СТs) рассчитывали по формуле:

$CTs=(\left[Ts\right]-(N\times \left[CTs\right]\left)\right)/K\left\{КСПГ-\left[ТС\right]+N\left[CTs\right]\right\})$

где СТs — концентрация свободного тестостерона; Тs — концентрация общего тестостерона;

$N=K\times C+1$

где К — константа ассоциации; К = 3,6 × 10⁴; С — концентрация альбумина.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета статистических программ Statistica 6 (разработчик — StatSoft Inc., США). Для оценки достоверности полученных результатов в сравниваемых группах использовались методы параметрической статистики (с вычислением t-критерия Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA)). Количественные переменные приведены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (m), качественные — в виде процентных долей. Для оценки степени взаимосвязей применяли коэффициент корреляции (R, r) Пирсона — параметр, характеризующий степень линейной взаимосвязи между выборками. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что 25,7% практически здоровых мужчин, среднего возраста имеют слабо выраженные симптомы андрогенодефицита (средний общий балл по опроснику AMS — 22,8 ± 0,8).В группах БАС и БАТ симптомы слабо- и средней выраженности андрогенного дефицита встречалась достоверно чаще в 85,7 (средний общий балл по опроснику AMS — 36,1 ± 1,3) и 100% (средний общий балл по опроснику AMS — 42,4 ± 1,2) случаев соответственно (р < 0,05).

По шкале МИЭФ-15 в группе БАС у 78,6% пациентов, выявлено снижение либидо и в 68,6% случаев имелась ЭД, а также у 40% обследованных регистрировалось снижение качества оргазма. 55,7% обследованных предъявляли жалобы на неудовлетворенность половым актом и 71,4% сексуальной жизнью в целом. Все пациенты группы БАТ отмечали снижение полового влечения, а 95% — признаки ЭД.

Таким образом, у пациентов, страдающих БА, симптомы андрогенного дефицита и признаки половой дисфункции выявлялись достоверно чаще, чем у здоровых лиц, при этом выраженность нарушений зависела от степени тяжести заболевания, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях [12, 20].

У больных БАС и БАТ при обострении заболевания до начала лечения отмечалось достоверное снижение уровня общего и свободного Ts и повышение сывороточной концентрации ЛГ и ФСГ в сравнении с практически здоровыми мужчинами (р < 0,05), вероятно, по эффекту обратной связи за счет компенсаторной гиперфункции гипофиза и увеличения синтеза ЛГ и ФСГ. При этом уровни Ts и СTs были значимо ниже у пациентов БАТ чем, у пациентов БАС (р < 0,05). Кроме того, для Ts и СTs данный тренд сохранялся и после лечения, а уровни ЛГ и ФСГ, наоборот, восстанавливались и значимо не отличались от уровня у здоровых лиц. Отсутствие четкой обратной корреляции между уровнем андрогенов и гонадотропных гормонов после лечения, возможно, обусловлено блокированием рецепторов гонадотропных гормонов аденогипофиза в периферических тканях вследствие дисрегуляции ГГС (табл. 2).

 

Таблица 2. Сывороточные уровни гормонов у обследованных лиц, M ± m

Table 2. Serum hormone levels in the examined individuals, M ± m

Показатель	КГ	БАС		БАТ
		до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Тs, нг/мл	5,7 ± 0,4	3,3 ± 0,2*	2,3 ± 0,2*∞	1,8 ± 0,1*∆	1,3 ± 0,1*∆∞
СTs, нг/мл	0,12 ± 0,01	0,06 ± 0,004*	0,05 ± 0,003*∞	0,03 ± 0,003*∆	0,02 ± 0,003*∆∞
ГСПГ, нмоль/л	37,8 ± 2,5	49,2 ± 3,4*	39,4 ± 2,5∞	63,3 ± 6,2*∆	43,1 ± 4,7 ∞
ПРЛ, нг/мл	6,9 ± 0,5	6,4 ± 0,4	8,9 ± 0,6	5,6 ± 0,3	10,0 ± 0,8*∞
ЭСТР, пг/мл	48,5 ± 3,0	52,3 ± 2,3	47,8 ± 1,7	47,9 ± 4,6	44,7 ± 3,1
ЭСТР/Тs	8,5 ± 0,7	16,8 ± 1,5*	20,9 ± 1,7* ∞	26,6 ± 5,6*∆	36,2 ± 2,6*∆∞
ЛГ, МЕ/л	4,4 ± 0,3	7,3 ± 0,4*	3,9 ± 0,2∞	6,2 ± 0,9	3,9 ± 0,9 ∞
ЛГ/Тs	0,79 ± 0,1	2,3 ± 0,3*	1,8 ± 0,2∞	3,7 ± 1,8*	3,4 ± 1,1*∆
ФСГ, МЕ/л	4,5 ± 0,4	7,1 ± 0,3*	6,3 ± 0,4	6,9 ± 0,7*	6,1 ± 0,5
КОР, нмоль/л	407,2 ± 21,9	157,0 ± 17,7*	123,1 ± 13,3*	68,5 ± 11,9*∆	42,4 ± 6,8*

Примечание: ЭСТР — эстрадиол; * — различия в сравнении с КГ; ∆ — в сравнении с БАС; ∞ — в сравнении с показателями до лечения; р < 0,05.

 

Содержание эстрогенов у мужчин, страдающих БА, значимо не отличалось от КГ как до лечения, так и после лечения. Уровень ПРЛ достоверно повысился только у пациентов БАТ после лечения, что, вероятно, обусловлено компенсаторной реакцией по эффекту обратной связи на снижение уровня кортизола, который был максимально низким в этот период. Установлено, что ГКС обладают дозозависимым эффектом на концентрацию ПРЛ в крови: низкие дозы кортизола стимулируют освобождение ПРЛ, а высокие — угнетают [21].

До лечения сывороточный уровень ГСПГ у пациентов, страдающих БА, был достоверно выше, чем у здоровых лиц, и значимо снижался после лечения. Причем его уровень до лечения был значимо выше у пациентов БАТ, чем у пациентов БАС (р < 0,05). G.L. Hammond [22] указывает на то, что Тs ингибирует секрецию ГСПГ печенью, следовательно, уровень ГСПГ находится в обратной корреляционной зависимости от уровня Тs.

Таким образом, снижение сывороточного уровня Тs могло способствовать увеличенияуровня ГСПГ. В свою очередь, ГСПГ связывает Тs, ограничивая его доступ к тканям-мишеням за счет уменьшения доли его свободной формы, что составляет своеобразный «порочный круг». Есть мнение, что ГСПГ может оказывать защитный эффект при БА, особенно у женщин, однако точные молекулярные механизмы его повышения у пациентов, страдающих БА, остаются мало изученными [9].

У пациентов, страдающих БА, установлена прямая корреляционная связь между величиной ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ и сывороточным уровнем Тs (r = –0,3–0,7; р < 0,05), а также ЭД (r = –0,3–0,7; р < 0,05), что свидетельствует о положительном влиянии Тs на бронхиальную обструкцию [7, 8].

Содержание кортизола в крови у пациентов, страдающих БА, в период неконтролируемого течения значимо снижалось в сравнении со здоровыми лицами, причем у пациентов с БАТ уровень кортизола был достоверно ниже, чем у пациентов БАС (р < 0,05). После лечения уровень кортизола значимо снижался в сравнении с периодом до лечения, вероятно, вследствие подавляющего действия системных ГКС на надпочечники [23].

Таким образом, у мужчин среднего возраста, больных БА, в период неконтролируемого течения заболевания возникает дисфункция ГГС, сопровождающаяся нарушениями половой функции и изменением содержания гонадотропных гормонов гипофиза, андрогенов и ГСПС. Выявленные изменения утяжеляют течение БА, способствуя ее прогрессированию. Проводимая системная ГКС-терапия, может временно подавлять синтез кортизола и способствовать снижению его сывороточного уровня, что требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. У мужчин среднего возраста в период неконтролируемого течения БА возникают симптомы умеренного андрогенного дефицита и нарушения половой функции, которые ассоциированы с тяжестью заболевания и низким сывороточным уровнем общего и свободного Ts. При этом отмечается увеличение уровняв крови ГСПГ, ПРЛ, ЛГ и ФСГ, что отражает дисфункцию гипофизарно-гонадной системы.
2. Применение системных ГКС у пациентов, страдающих БА, в период неконтролируемого течения может способствовать снижению сывороточного уровня кортизола и усугублять дисфункцию гипофизарно-гонадной системы.

作者简介

Mikhail Kharitonov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
Email: micjul11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6521-7986
SPIN 代码: 7678-2278
Scopus 作者 ID: 6602330742

doctor of medical sciences, professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Vladimir Salukhov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: vlasaluk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941
SPIN 代码: 4531-6011

doctor of medical sciences, аssociate professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Marina Kuandykova

City Clinical Hospital named after S.I. Spasokukotsky

Email: kuandykovaMV@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-6634-2984
SPIN 代码: 9224-2615

candidate of medical sciences

俄罗斯联邦, Moscow

Yuri Rudakov

Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: rudakov_yura@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7914-6173
SPIN 代码: 5864-3853

candidate of medical sciences

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件