MODERN EVALUATION OF HEPATIC DRUG LESION FEATURES IN TBC PATIENTS RECEIVING SPECIFIC THERAPY

Abstract

This article represents results of evaluation of dynamic indices of blood biochemistry, which define the development of hepatic cytolytic syndrome during TBC therapy Changes in status of CD lymphocytes during TBC treatment in comparison with healthy donors are shown with consideration to age and gender.

Full Text

Частота лекарственных поражений печени при лечении туберкулеза составляет от 15 до 20 % и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии, создающей высокую медикаментозную нагрузку на ге-патоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов [1]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Разработать современный комплексный метод мониторинга состояния печени у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Провели ретроспективное исследование и сравнительное проспективное исследование в параллельных группах. В клиническом исследовании приняли участие 50 пациентов с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму. Ретроспективно была изучена первичная медицинская документация 250 пациентов с туберкулезом легких, получавших лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер» (ВОКПД). Для постановки диагноза гепатита и оценки функционального состояния печени применялся комплекс лабораторных исследований, включающий общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты: количественное определение общего билирубина и его прямой фракции, определение активности ала-нинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфера-зы (АСТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, триглицеридов (ТГ), концентрации белка и др. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись основные маркеры вирусных гепатитов. Учитывалось отсутствие приема алкоголя в анамнезе. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты ретроспективного анализа. Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 250 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в ВОКПД в 2007—2008 гг., с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющих алкоголем по анамнезу. Среди них 165 мужчин (66 %) и 85 женщин (34 %). Возраст больных от 15 до 73 лет [средний (38,9 ± 6,6) лет]. Преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты — 231 пациент (92,4 %). В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерии туберкулеза (МБТ) к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии: 1-й и 3-й режимы — 174 человека (69,6 %), 2а режим — 12 человек (4,8 %), 2б режим — 52 человека (20,8 %), 4-й режим — 12 человек (4,8 %). Функциональные показатели оценивались ежемесячно по данным биохимических анализов крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, тимоловая проба), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких. В результате ретроспективного анализа было установлено (рис.), что для профилактики цитолиза гепа-тоцитов необходимо учитывать динамику АСТ и АЛТ, особенно в первые 2 месяца от начала терапии, независимо от применяемого режима, что согласуется с литературными данными [2]. Показатели тимоловой пробы не информативны. Уровень общего билирубина наиболее значимо повышается к пятому месяцу. Выпуск 2 (42). 2012 19 ЩШПрВЗ [ЩОЙШТЩІ «Билирубин ■Тимоловая 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес 6мес ■АСТ АЛТ 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес □,35 0.3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Рис. Шестимесячная динамика показателей АСТ, АЛТ, тимоловой пробы и уровня общего билирубина у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию Результаты проспективного исследования. В клиническом исследовании приняло участие 50 пациентов (35 мужчин и 15 женщин) с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию, средний возраст которых составил 39,7 лет. Все больные получали химиотерапию по первому режиму (изониа-зид — 0,6 г/сут.; рифампицин — 0,45 г/сут.; этамбу-тол — 1,2 г/сут. и пиразинамид — 1,5 г/сут.) в течение месяца. В группу сравнения здоровых лиц было включено 30 добровольцев (18 мужчин и 12 женщин). Все протоколы исследования проходили экспертизу в этическом комитете. Перед началом проспективного исследования нами был проведен корреляционный анализ взаимозависимости биохимических маркеров у здоровых лиц и больных туберкулезом легких перед началом химиотерапии. При анализе корреляционных зависимостей в группе здоровых лиц установлено, что все изученные биохимические показатели кроме АСТ и АЛТ, абсолютно не связаны друг с другом, а данные показатели АСТ и АЛТ имеют умеренную положительную связь (r = 0,626). C учетом представленной ниже регрессионной модели, из рутинных биохимических тестов можно с удовлетворительной точностью использовать только показатели АЛТ и АСТ для лабораторного контроля проводимой терапии. При анализе динамики биохимических показателей до и после химиотерапии по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено превышение в 1,2 раза уровней АСТ и ЩФ у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень АСТ и АЛТ снизились, однако только снижение ЩФ носило достоверный характер (табл. 1). При анализе динамики показателей коагулограм-мы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено незначительное превышение в 1,1 раза уровней протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО) у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень ПТИ и МНО снизились недостоверно (табл. 2). Таблица 1 Динамика биохимических показателей до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Пока затели Здоровые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р АСТ 21,4 ± 0,9 26,9 ± 2,0 41,2 ± 7,2 + 14,3 0,07 АЛТ 19,7 ± 1,7 17,9 ± 1,9 30,4 ± 7,2 + 12,6 0,11 ЩФ 59,9 ± 3,3 75,0 ± 5,4 64,5 ± 5,1 -10,5 0,02 Общий били рубин 12,4 ± 0,7 8,7 ± 0,9 6,4 ± 0,6 -26,5 0,05 ТГ 1,68 ± 0,10 0,98 ± 0,08 1,12 ± 0,09 + 14,2 0,05 Таблица 2 Динамика показателей коагулограммы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Пока затели Здоро вые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р ПТИ 94,5 ± 1,4 96,3 ± 3,2 95,2 ± 3,4 -1,2 н/д МНО 1,02 ± 0,03 1,04 ± 0,10 1,0 ± 0,1 -0,6 н/д АЧТВ 30,6 ± 1,3 36,0 ± 2,2 29,6 ± 1,9 -17,6 0.203 Наиболее достоверным было изменение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), изменение которого на 17,6 % при низкой вариации (12 %) и доверительном интервале (1,9) можно считать наиболее значимым для мониторинга лечения. На основе расчетов коэффициента вариации выявлено, что наилучшими количественными показателя- 20 Выпуск 2 (42). 2012 ми из всех независимых показателей являются CD4 (39;33 и 33 %) и CD16 % (38; 36 и 44 %) как имеющие меньшую вариативность по всем измерениям в группах «здоровые», «до лечения», «после лечения», по полу и возрастным группам. Для группы «до лечения» найдены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16 %. Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % по отношению к группе «здоровые» (табл. 3). Таблица 3 Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Выявлено, что значение CD4 в группе «до лечения» на 12 % ниже (табл. 3), чем в группе «здоровые», Таблица 5 Показатели СD лимфоцитов у больных туберкулезом в зависимости от возраста Показа тели 18—25 лет Г руппа 1 26—45 лет Г руппа 2 Более 45 лет Г руппа 3 CD 4 1037,3 ± 92,5 890,1 ± 46,8 1048,5 ± 126,6 CD 16 14,6 ± 3,8 13,2 ± 2,7 20,2 ± 4,0 В группе 1 (18—25 лет) показатель CD4 практически не изменился по отношению к средним значениям здоровых лиц, а показатель CD16 %, наоборот, был выше на 15 %. В группе 2 (26—45 лет) показатель CD4 был на 14 % ниже, а показатель CD16 % выше на 7 %, чем у здоровых доноров. В группе 3 (свыше 45 лет) показа а значение CD16 %, наоборот, увеличено на 18 % по сравнению с группой «здоровые». Для группы «после лечения» установлены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16 %. Рассчитаны процентные изменения этих показателей по отношению к группе «здоровые» (табл. 3). Обнаружено, что значение CD4 в группе «после лечения» стало на 16 % ниже по сравнению с группой «здоровые», а значение CD16 % увеличилось на 18 % по сравнению с группой «здоровые». Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % в группе «до лечения» для женщин по отношению к группе «здоровые» (табл. 4). Показано, что показатель CD4 на 18 % меньше, чем у здоровых лиц, а показатель CD16 %, наоборот, выше на 6 %. Таким образом, в группе женщин в результате лечения снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. Таким образом, было показано, что у мужчин в результате лечения так же, как и у женщин снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. Однако эти изменения у мужчин были менее выражены. Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % в группе больных «до лечения» для 3 возрастных групп (табл. 5). Таблица 4 тель CD4 на 2 % выше, а показатель CD16 % был выше на 64 %, чем у здоровых. Таким образом, было установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16 % (изменение составило +64 %, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет). ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Для лабораторного контроля безопасности проводимой химиотерапии туберкулеза легких целесообразно, в условиях реальной клинической практики, проводить исследование уровней АСТ и АЛТ, другие «рутинные» показатели, такие как уровень билирубина, ЩФ — мало информативны. Показа тели Здоро вые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р CD4 1029,9 ± 143,9 908,7 ± 128,3 886,4 ± 116,7 -2,5 0.871 CD8 481,5 ± 68,1 501,0 ± 116,7 468,6 ± 108,8 -6,5 н/д CD16 12,2 ± 1,6 14,2 ± 2,3 14,4 ± 2,8 + 1,4 0.517 CD4/CD8 2,3 ± 0,3 2,2 ± 0,4 2,3 ± 0,5 +4,5 н/д Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) в зависимости от пола Показа тели Здоровые Мужчины «до лечения» Мужчины «после лечения» Здоровые Женщины «до лечения» Женщины «после «лечения» CD4 1029,9 ± 143,9 931,1 ± 81,3 903,8 ± 84,7 1029,9 ± 143,9 841,4 ± 222,8 834,0 ± 71,1 CD8 481,5 ± 68,1 535,5 ± 66,4 477,9 ± 66,8 481,5 ± 68,1 411,2 ± 157,9 358,8 ± 79,5 CD16 12,2 ± 1,6 17,1 ± 2,3 16,9 ± 2,9 12,2 ± 1,6 12,8 ± 1,3 15,4 ± 3,9 CD4//CD8 2,3 ± 0,3 2,02 ± 0,20 2,2 ± 0,3 2,3 ± 0,3 2,4 ± 0,2 2,9 ± 0,7 CD4//CD3 0,63 ± 0,04 0,61 ± 0,02 0,64 ± 0,02 0,63 ± 0,04 0,70 ± 0,02 0,68 ± 0,04 Выпуск 2 (42). 2012 21 2. Необходимо планирование превентивных мероприятий, с целью снижения гепатотоксических реакций, с учетом временных сроков появления цитолити-ческого синдрома. 3. С целью оценки мониторинга эффективности химиотерапии целесообразно исследование уровня CD4 и CD16. У мужчин в результате лечения так же, как и у женщин, снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. 4. Установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16 % (изменение составило + 64 %, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет).