СОВРЕМЕННАЯ ОЦЕНКА ОСОБЕННОСТЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, ПОЛУЧАЮЩИХ СПЕЦИФИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

Аннотация

В статье приведены результаты оценки динамики показателей биохимии крови, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома при терапии туберкулеза легких, во временном аспекте. Показаны изменения статуса CD лимфоцитов при лечении туберкулеза легких, в сравнении со здоровыми донорами, с учетом возрастных и гендерных различий.

Полный текст

Частота лекарственных поражений печени при лечении туберкулеза составляет от 15 до 20 % и обусловлена необходимостью применения полихимиотерапии, создающей высокую медикаментозную нагрузку на ге-патоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов [1]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Разработать современный комплексный метод мониторинга состояния печени у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Провели ретроспективное исследование и сравнительное проспективное исследование в параллельных группах. В клиническом исследовании приняли участие 50 пациентов с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму. Ретроспективно была изучена первичная медицинская документация 250 пациентов с туберкулезом легких, получавших лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер» (ВОКПД). Для постановки диагноза гепатита и оценки функционального состояния печени применялся комплекс лабораторных исследований, включающий общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты: количественное определение общего билирубина и его прямой фракции, определение активности ала-нинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфера-зы (АСТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, триглицеридов (ТГ), концентрации белка и др. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись основные маркеры вирусных гепатитов. Учитывалось отсутствие приема алкоголя в анамнезе. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты ретроспективного анализа. Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 250 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в ВОКПД в 2007—2008 гг., с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющих алкоголем по анамнезу. Среди них 165 мужчин (66 %) и 85 женщин (34 %). Возраст больных от 15 до 73 лет [средний (38,9 ± 6,6) лет]. Преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты — 231 пациент (92,4 %). В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерии туберкулеза (МБТ) к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии: 1-й и 3-й режимы — 174 человека (69,6 %), 2а режим — 12 человек (4,8 %), 2б режим — 52 человека (20,8 %), 4-й режим — 12 человек (4,8 %). Функциональные показатели оценивались ежемесячно по данным биохимических анализов крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, тимоловая проба), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких. В результате ретроспективного анализа было установлено (рис.), что для профилактики цитолиза гепа-тоцитов необходимо учитывать динамику АСТ и АЛТ, особенно в первые 2 месяца от начала терапии, независимо от применяемого режима, что согласуется с литературными данными [2]. Показатели тимоловой пробы не информативны. Уровень общего билирубина наиболее значимо повышается к пятому месяцу. Выпуск 2 (42). 2012 19 ЩШПрВЗ [ЩОЙШТЩІ «Билирубин ■Тимоловая 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес 6мес ■АСТ АЛТ 1 мес 2 мес 3 мес 4 мес 5 мес □,35 0.3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Рис. Шестимесячная динамика показателей АСТ, АЛТ, тимоловой пробы и уровня общего билирубина у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию Результаты проспективного исследования. В клиническом исследовании приняло участие 50 пациентов (35 мужчин и 15 женщин) с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию, средний возраст которых составил 39,7 лет. Все больные получали химиотерапию по первому режиму (изониа-зид — 0,6 г/сут.; рифампицин — 0,45 г/сут.; этамбу-тол — 1,2 г/сут. и пиразинамид — 1,5 г/сут.) в течение месяца. В группу сравнения здоровых лиц было включено 30 добровольцев (18 мужчин и 12 женщин). Все протоколы исследования проходили экспертизу в этическом комитете. Перед началом проспективного исследования нами был проведен корреляционный анализ взаимозависимости биохимических маркеров у здоровых лиц и больных туберкулезом легких перед началом химиотерапии. При анализе корреляционных зависимостей в группе здоровых лиц установлено, что все изученные биохимические показатели кроме АСТ и АЛТ, абсолютно не связаны друг с другом, а данные показатели АСТ и АЛТ имеют умеренную положительную связь (r = 0,626). C учетом представленной ниже регрессионной модели, из рутинных биохимических тестов можно с удовлетворительной точностью использовать только показатели АЛТ и АСТ для лабораторного контроля проводимой терапии. При анализе динамики биохимических показателей до и после химиотерапии по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено превышение в 1,2 раза уровней АСТ и ЩФ у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень АСТ и АЛТ снизились, однако только снижение ЩФ носило достоверный характер (табл. 1). При анализе динамики показателей коагулограм-мы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено незначительное превышение в 1,1 раза уровней протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО) у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень ПТИ и МНО снизились недостоверно (табл. 2). Таблица 1 Динамика биохимических показателей до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Пока затели Здоровые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р АСТ 21,4 ± 0,9 26,9 ± 2,0 41,2 ± 7,2 + 14,3 0,07 АЛТ 19,7 ± 1,7 17,9 ± 1,9 30,4 ± 7,2 + 12,6 0,11 ЩФ 59,9 ± 3,3 75,0 ± 5,4 64,5 ± 5,1 -10,5 0,02 Общий били рубин 12,4 ± 0,7 8,7 ± 0,9 6,4 ± 0,6 -26,5 0,05 ТГ 1,68 ± 0,10 0,98 ± 0,08 1,12 ± 0,09 + 14,2 0,05 Таблица 2 Динамика показателей коагулограммы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Пока затели Здоро вые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р ПТИ 94,5 ± 1,4 96,3 ± 3,2 95,2 ± 3,4 -1,2 н/д МНО 1,02 ± 0,03 1,04 ± 0,10 1,0 ± 0,1 -0,6 н/д АЧТВ 30,6 ± 1,3 36,0 ± 2,2 29,6 ± 1,9 -17,6 0.203 Наиболее достоверным было изменение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), изменение которого на 17,6 % при низкой вариации (12 %) и доверительном интервале (1,9) можно считать наиболее значимым для мониторинга лечения. На основе расчетов коэффициента вариации выявлено, что наилучшими количественными показателя- 20 Выпуск 2 (42). 2012 ми из всех независимых показателей являются CD4 (39;33 и 33 %) и CD16 % (38; 36 и 44 %) как имеющие меньшую вариативность по всем измерениям в группах «здоровые», «до лечения», «после лечения», по полу и возрастным группам. Для группы «до лечения» найдены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16 %. Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % по отношению к группе «здоровые» (табл. 3). Таблица 3 Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) Выявлено, что значение CD4 в группе «до лечения» на 12 % ниже (табл. 3), чем в группе «здоровые», Таблица 5 Показатели СD лимфоцитов у больных туберкулезом в зависимости от возраста Показа тели 18—25 лет Г руппа 1 26—45 лет Г руппа 2 Более 45 лет Г руппа 3 CD 4 1037,3 ± 92,5 890,1 ± 46,8 1048,5 ± 126,6 CD 16 14,6 ± 3,8 13,2 ± 2,7 20,2 ± 4,0 В группе 1 (18—25 лет) показатель CD4 практически не изменился по отношению к средним значениям здоровых лиц, а показатель CD16 %, наоборот, был выше на 15 %. В группе 2 (26—45 лет) показатель CD4 был на 14 % ниже, а показатель CD16 % выше на 7 %, чем у здоровых доноров. В группе 3 (свыше 45 лет) показа а значение CD16 %, наоборот, увеличено на 18 % по сравнению с группой «здоровые». Для группы «после лечения» установлены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16 %. Рассчитаны процентные изменения этих показателей по отношению к группе «здоровые» (табл. 3). Обнаружено, что значение CD4 в группе «после лечения» стало на 16 % ниже по сравнению с группой «здоровые», а значение CD16 % увеличилось на 18 % по сравнению с группой «здоровые». Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % в группе «до лечения» для женщин по отношению к группе «здоровые» (табл. 4). Показано, что показатель CD4 на 18 % меньше, чем у здоровых лиц, а показатель CD16 %, наоборот, выше на 6 %. Таким образом, в группе женщин в результате лечения снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. Таким образом, было показано, что у мужчин в результате лечения так же, как и у женщин снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. Однако эти изменения у мужчин были менее выражены. Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16 % в группе больных «до лечения» для 3 возрастных групп (табл. 5). Таблица 4 тель CD4 на 2 % выше, а показатель CD16 % был выше на 64 %, чем у здоровых. Таким образом, было установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16 % (изменение составило +64 %, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет). ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Для лабораторного контроля безопасности проводимой химиотерапии туберкулеза легких целесообразно, в условиях реальной клинической практики, проводить исследование уровней АСТ и АЛТ, другие «рутинные» показатели, такие как уровень билирубина, ЩФ — мало информативны. Показа тели Здоро вые Больные до лечения После лечения А % % После лечения р CD4 1029,9 ± 143,9 908,7 ± 128,3 886,4 ± 116,7 -2,5 0.871 CD8 481,5 ± 68,1 501,0 ± 116,7 468,6 ± 108,8 -6,5 н/д CD16 12,2 ± 1,6 14,2 ± 2,3 14,4 ± 2,8 + 1,4 0.517 CD4/CD8 2,3 ± 0,3 2,2 ± 0,4 2,3 ± 0,5 +4,5 н/д Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n = 50 и 30 соответственно) в зависимости от пола Показа тели Здоровые Мужчины «до лечения» Мужчины «после лечения» Здоровые Женщины «до лечения» Женщины «после «лечения» CD4 1029,9 ± 143,9 931,1 ± 81,3 903,8 ± 84,7 1029,9 ± 143,9 841,4 ± 222,8 834,0 ± 71,1 CD8 481,5 ± 68,1 535,5 ± 66,4 477,9 ± 66,8 481,5 ± 68,1 411,2 ± 157,9 358,8 ± 79,5 CD16 12,2 ± 1,6 17,1 ± 2,3 16,9 ± 2,9 12,2 ± 1,6 12,8 ± 1,3 15,4 ± 3,9 CD4//CD8 2,3 ± 0,3 2,02 ± 0,20 2,2 ± 0,3 2,3 ± 0,3 2,4 ± 0,2 2,9 ± 0,7 CD4//CD3 0,63 ± 0,04 0,61 ± 0,02 0,64 ± 0,02 0,63 ± 0,04 0,70 ± 0,02 0,68 ± 0,04 Выпуск 2 (42). 2012 21 2. Необходимо планирование превентивных мероприятий, с целью снижения гепатотоксических реакций, с учетом временных сроков появления цитолити-ческого синдрома. 3. С целью оценки мониторинга эффективности химиотерапии целесообразно исследование уровня CD4 и CD16. У мужчин в результате лечения так же, как и у женщин, снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16 %. 4. Установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16 % (изменение составило + 64 %, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет).