STUDYING THE ACTIVITY OF CYP3A4 AND CYP2C9 ISOENZYMES OF BIOTRANSFORMATION SYSTEM OF MEDICINES IN PATIENTS WITH CHRONIC DIFFUSE LIVER DISEASE

Full Text

По данным Всемирной организации здравоохра- в своевременной диагностике и отсутствии четких кри-нения, в последние десятилетия в мире отмечается териев показателей нарушения функции печени у па-рост заболеваемости и смертности вследствие хрони- циентов, страдающих неалкогольной жировой болез-ческих диффузных заболеваний печени (ХДЗП) [10]. нью печени (НАЖБП) или алкогольной болезнью пеВ настоящее время проблема рациональной фарма- чени [7, 8]. Отсутствие четких и простых критериев для котерапии диффузных заболеваний печени весьма ве- расчета доз лекарственных препаратов больным с лика, что связано, с одной стороны, с прогрессирую- различной степенью печеночно-клеточной недостаточ-щим ростом заболеваемости вирусными гепатитами ности является причиной высокой частоты нежелатель-В и С за последние 10—15 лет и их исходами в цир- ных лекарственных реакций в данной группе больных, роз и рак печени [2], а с другой стороны, сложностью кроме того [5, 3], данные пациенты как правило полу- Выпуск 4 (44). 2012 15 чают комбинированную терапию, включающую более трех препаратов, что также может привести к резкому росту нежелательных лекарственных реакций [1, 8]. Таким образом, оптимизация фармакотерапии диффузных заболеваний печени — важнейшая задача современной клинической фармакологии. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить влияние хронического вирусного гепатита С, неалкогольной жировой болезни печени (жирового гепатоза), алкогольной болезни печени (алкогольный фиброз) и первичного билиарного цирроза печени на активность системы ферментной биотрансформации лекарственных средств (CYP3A4 и CYP2C9) и необходимость изменения режима дозирования лекарственных средств у данной группы пациентов для индивидуализации фармакотерапии. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включено 50 пациентов; средний возраст больных составлял (48,6 ± 9,85) лет; мужчин — 35 человек (60 %), женщин — 15 человек (40 %), страти-фицированны по верифицированному диагнозу на 5 групп: 1-я группа — пациенты без патологии печени (контрольная группа) — 10 человек. 2-я группа — пациенты с хроническим вирусным гепатитом С (на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови и наличие в сыворотке крови анти-HCV) и сопутствующей гипертонической болезнью—10 человек. 3-я группа—пациенты с НАЖБП (жировой гепатоз печени) [на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови) и сопутствующей гипертонической болезнью — 10 человек. 4-я группа — пациенты с алкогольной болезнью печени (алкогольный фиброз) [на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови, стандартное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, оценка по во-проснику AUDIT составляла 8 и более баллов, употребление более 40 г этанола в сутки] — 10 человек. 5-я группа — пациенты с первичным билиарным циррозом печени (на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови, стандартное УЗИ) — 10 человек. В начале у всех пациентов в группах были взяты биохимические показатели крови (в контрольной группе биохимические показатели крови были в пределах нормы) (табл.). Биохимические показатели крови Результаты лабораторных исследований Вирусный гепатит C Алкогольная болезнь печени (алкогольный фиброз) Неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз) Первичный билиарный цирроз печени Гемоглобин, г/л 102,40 ± 7,72 118,20 ± 9,85 147,20 ± 8,21 124,80 ± 7,54 Эритроциты, ж 1012/л 3,95 ± 0,54 4,33 ± 0,55 4,63 ± 0,68 3,96 ± 0,25 Лейкоциты, ж 109/л 4,59 ± 1,18 6,76 ± 0,92 6,09 ± 0,46 6,79 ± 0,67 Тромбоциты, ж 109/л 157,50 ± 30,26 201,80 ± 9,34 215,7 ± 25,5 172,8 ± 19,7 Билирубин общий, мкмоль/л 131,5 ± 29,8 173,3 ± 23,2 26,60 ± 6,01 276,7 ± 76,1 АЛТ, ед./л 81,70 ± 16,49 74,5 ± 15,8 71,10 ± 7,48 105,70 ± 15,95 АСТ, ед./л 70,90 ± 12,77 94,50 ± 17,75 64,60 ± 3,68 70,80 ± 14,44 ЩФ, ед./л 381,50 ± 156,98 478,10 ± 103,89 302,50 ± 65,76 814,00 ± 89,99 Альбумин, г/л 37,50 ± 12,14 33,30 ± 5,69 41,90 ± 4,72 36,3 ± 3,0 ПТИ, % 73,3 ± 15,4 72,5 ± 7,8 97,4 ± 5,5 90,70 ± 8,98 Общий белок, г/л 52,70 ± 8,02 59,20 ± 8,29 62,50 ± 3,86 67,40 ± 4,45 Общий холестерин, ммоль/л 3,95 ± 0,75 4,43 ± 0,92 5,660 ± 0,716 4,80 ± 0,68 Мочевина, ммоль/л 5,41 ± 0,90 6,17 ± 0,96 6,02 ± 0,69 6,09 ± 0,57 Креатинин, мкмоль/л 109,10 ± 9,24 105,60 ± 8,47 105,30 ± 7,81 101,80 ± 7,54 Всем пациентам был проведен тест на наличие микроальбуминурии визуальными тест-полосками Мик-раль-Тест II. До взятия анализов на активность цитохро-мов всем пациентам за 48 часов (5 периодов Т1 /2) отменялась лекарственная терапия. Все группы пациентов были стандартизированы по водно-солевой нагрузке. Всем пациентам активность системы цитохрома Р-450 CYP3A4 оценивалась на основании MEGX-теста. За основу была взята методика, предложенная Кукесом В. Г. и соавт. (2004). Концентрацию MEGX определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с использованием хроматографа Shimadzu HPLC-10Avp с диодно-матричным детектором SPD-M10A (Shimadzu Co., Ltd., Kyoto, Japan), хрома тографической колонкой SupelcoSil LC-18, через 15 минут после в/в введения лидокаина в дозе 1 мг/кг массы тела пациента. Оценка функционального состояния изофермента CYP2œ цитохрома Р-450 проводилась при помощи методики количественного определения концентрации лозартана и его метаболита (ЕХР3174) с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором (хроматографическая система Shimadzu LC-20) (Yasar U., 2002). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У всех пациентов без патологии печени показатели активности системы цитохрома Р-450, изофермента 16 Выпуск 4 (44). 2012 CYP3A4 находились в физиологических значениях и были равны (69,9 ± 9,369) нг/мл. В результате исследования было выявлено, что максимальное снижение активности цитохрома CYP3A4 на 57 %, по сравнению с контрольной группой, наблюдалось в группе пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом C. В группах пациентов, страдающих циррозом печени в исходе первичного билиарного цирроза и алкогольным фиброзом печени, снижение активности составило соответственно 43,5 и 39 %. Наименьшее снижение активности цитохрома CYP3A4 наблюдалось в группе пациентов с жировым гепатозом печени и составило 33 % по сравнению с контрольной группой [6] (рис. 1). 67 О о 69,9 I 50 I 40 I 30 I 20· I 10 I 0 W контрольная алкогольный жировой ЦП в исходе вирусные группа фиброз гепатоз ПБЦ гепатиты C *p < 0,05 по сравнению с контрольной группой Рис. 1. Активность изофермента CYP3A4 У пациентов без патологии печени показатели активности системы цитохрома Р-450 CYP2С9, рассчи-таной по средней концентрации его метаболита EXP3174 в моче за 24 часа, составили (527,8 ± 85,15) нг/мл [4]. При проведении теста обнаружено, что максимальное снижение активности цитохрома CYP2С9 на 48 %, по сравнению с контрольной группой, наблюдалось в группе пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом C (рис. 2). 500 400 300 200 100 Jd □ EXP3174 нг/мл Пациенты без Пациенты с Пациенты с Пациенты с ЦП в исходе патологии ВГС жировым алкогольным АИГ, ПБЦ печени гепатозом фиброзом печени * p < 0,05 по сравнению с контрольной группой Рис. 2. Активность изофермента CYP2C9 Снижение активности в группе пациентов с циррозом печени в исходе первичного билиарного цирроза составило 41,2 %, а в группах пациентов, страдающих жировым гепатозом печени и алкогольным фиброзом печени, снижение активности составило соответственно 23,4 и 20,5 %. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом можно констатировать выраженное снижение активности изофермента CYP3A4 и CYP2C9 у группы пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, пациентов с жировым гепатозом печени, алкогольным фиброзом печени и первичным билиарным циррозом, что говорит о необходимости индивидуального подбора дозировок лекарственных препаратов в данной группе больных, метаболизирующих-ся через систему изофермента CYP3A4 и CYP2C9.

About the authors

V. I. Petrov

N. V. Rogova

V. I. Statsenko

Email: bazalt84@gmail.com

D. N. Emelyanov

A. S. Lozebnaya

References

Supplementary files