STUDYING THE ACTIVITY OF CYP3A4 AND CYP2C9 ISOENZYMES OF BIOTRANSFORMATION SYSTEM OF MEDICINES IN PATIENTS WITH CHRONIC DIFFUSE LIVER DISEASE
- 作者: Petrov V.I.1, Rogova N.V.1, Statsenko V.I.1, Emelyanov D.N.1, Lozebnaya A.S.1
-
隶属关系:
- 期: 卷 9, 编号 4 (2012)
- 页面: 15-17
- 栏目: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/118424
- ID: 118424
如何引用文章
全文:
详细
In a one-stage open research we defined the activity of isoenzymes CYP3A4 and CYP2C9 of system of biotransformation of medicines in patients with chronic diffuse liver diseases, residents of Volgograd and the Volgograd region. It is established that the greatest decrease in CYP3A4 activity is associated with chronic hepatitis C virus (by 57 % from normal values), in other groups a decrease in isoenzyme activity is noted as well: in primary biliary cirrhosis (by 43,5 %), alcoholic liver disease (by 39 %) and nonalcoholic fatty liver disease (fatty liver) (by 33 %). In all patients with chronic diffuse liver diseases a decrease in CYP2C9 activity is noted as well. In the group of chronic hepatitis C virus (by 48 % from normal values), primary biliary cirrhosis (by 41,2 %), nonalcoholic fatty liver disease (fatty liver) (by 23,4 %), alcoholic liver disease (by 20,5 %).
全文:
По данным Всемирной организации здравоохра- в своевременной диагностике и отсутствии четких кри-нения, в последние десятилетия в мире отмечается териев показателей нарушения функции печени у па-рост заболеваемости и смертности вследствие хрони- циентов, страдающих неалкогольной жировой болез-ческих диффузных заболеваний печени (ХДЗП) [10]. нью печени (НАЖБП) или алкогольной болезнью пеВ настоящее время проблема рациональной фарма- чени [7, 8]. Отсутствие четких и простых критериев для котерапии диффузных заболеваний печени весьма ве- расчета доз лекарственных препаратов больным с лика, что связано, с одной стороны, с прогрессирую- различной степенью печеночно-клеточной недостаточ-щим ростом заболеваемости вирусными гепатитами ности является причиной высокой частоты нежелатель-В и С за последние 10—15 лет и их исходами в цир- ных лекарственных реакций в данной группе больных, роз и рак печени [2], а с другой стороны, сложностью кроме того [5, 3], данные пациенты как правило полу- Выпуск 4 (44). 2012 15 чают комбинированную терапию, включающую более трех препаратов, что также может привести к резкому росту нежелательных лекарственных реакций [1, 8]. Таким образом, оптимизация фармакотерапии диффузных заболеваний печени — важнейшая задача современной клинической фармакологии. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценить влияние хронического вирусного гепатита С, неалкогольной жировой болезни печени (жирового гепатоза), алкогольной болезни печени (алкогольный фиброз) и первичного билиарного цирроза печени на активность системы ферментной биотрансформации лекарственных средств (CYP3A4 и CYP2C9) и необходимость изменения режима дозирования лекарственных средств у данной группы пациентов для индивидуализации фармакотерапии. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включено 50 пациентов; средний возраст больных составлял (48,6 ± 9,85) лет; мужчин — 35 человек (60 %), женщин — 15 человек (40 %), страти-фицированны по верифицированному диагнозу на 5 групп: 1-я группа — пациенты без патологии печени (контрольная группа) — 10 человек. 2-я группа — пациенты с хроническим вирусным гепатитом С (на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови и наличие в сыворотке крови анти-HCV) и сопутствующей гипертонической болезнью—10 человек. 3-я группа—пациенты с НАЖБП (жировой гепатоз печени) [на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови) и сопутствующей гипертонической болезнью — 10 человек. 4-я группа — пациенты с алкогольной болезнью печени (алкогольный фиброз) [на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови, стандартное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, оценка по во-проснику AUDIT составляла 8 и более баллов, употребление более 40 г этанола в сутки] — 10 человек. 5-я группа — пациенты с первичным билиарным циррозом печени (на основании эпидемиологических и клинических данных, определение показателей биохимии крови, стандартное УЗИ) — 10 человек. В начале у всех пациентов в группах были взяты биохимические показатели крови (в контрольной группе биохимические показатели крови были в пределах нормы) (табл.). Биохимические показатели крови Результаты лабораторных исследований Вирусный гепатит C Алкогольная болезнь печени (алкогольный фиброз) Неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз) Первичный билиарный цирроз печени Гемоглобин, г/л 102,40 ± 7,72 118,20 ± 9,85 147,20 ± 8,21 124,80 ± 7,54 Эритроциты, ж 1012/л 3,95 ± 0,54 4,33 ± 0,55 4,63 ± 0,68 3,96 ± 0,25 Лейкоциты, ж 109/л 4,59 ± 1,18 6,76 ± 0,92 6,09 ± 0,46 6,79 ± 0,67 Тромбоциты, ж 109/л 157,50 ± 30,26 201,80 ± 9,34 215,7 ± 25,5 172,8 ± 19,7 Билирубин общий, мкмоль/л 131,5 ± 29,8 173,3 ± 23,2 26,60 ± 6,01 276,7 ± 76,1 АЛТ, ед./л 81,70 ± 16,49 74,5 ± 15,8 71,10 ± 7,48 105,70 ± 15,95 АСТ, ед./л 70,90 ± 12,77 94,50 ± 17,75 64,60 ± 3,68 70,80 ± 14,44 ЩФ, ед./л 381,50 ± 156,98 478,10 ± 103,89 302,50 ± 65,76 814,00 ± 89,99 Альбумин, г/л 37,50 ± 12,14 33,30 ± 5,69 41,90 ± 4,72 36,3 ± 3,0 ПТИ, % 73,3 ± 15,4 72,5 ± 7,8 97,4 ± 5,5 90,70 ± 8,98 Общий белок, г/л 52,70 ± 8,02 59,20 ± 8,29 62,50 ± 3,86 67,40 ± 4,45 Общий холестерин, ммоль/л 3,95 ± 0,75 4,43 ± 0,92 5,660 ± 0,716 4,80 ± 0,68 Мочевина, ммоль/л 5,41 ± 0,90 6,17 ± 0,96 6,02 ± 0,69 6,09 ± 0,57 Креатинин, мкмоль/л 109,10 ± 9,24 105,60 ± 8,47 105,30 ± 7,81 101,80 ± 7,54 Всем пациентам был проведен тест на наличие микроальбуминурии визуальными тест-полосками Мик-раль-Тест II. До взятия анализов на активность цитохро-мов всем пациентам за 48 часов (5 периодов Т1 /2) отменялась лекарственная терапия. Все группы пациентов были стандартизированы по водно-солевой нагрузке. Всем пациентам активность системы цитохрома Р-450 CYP3A4 оценивалась на основании MEGX-теста. За основу была взята методика, предложенная Кукесом В. Г. и соавт. (2004). Концентрацию MEGX определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с использованием хроматографа Shimadzu HPLC-10Avp с диодно-матричным детектором SPD-M10A (Shimadzu Co., Ltd., Kyoto, Japan), хрома тографической колонкой SupelcoSil LC-18, через 15 минут после в/в введения лидокаина в дозе 1 мг/кг массы тела пациента. Оценка функционального состояния изофермента CYP2œ цитохрома Р-450 проводилась при помощи методики количественного определения концентрации лозартана и его метаболита (ЕХР3174) с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором (хроматографическая система Shimadzu LC-20) (Yasar U., 2002). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У всех пациентов без патологии печени показатели активности системы цитохрома Р-450, изофермента 16 Выпуск 4 (44). 2012 CYP3A4 находились в физиологических значениях и были равны (69,9 ± 9,369) нг/мл. В результате исследования было выявлено, что максимальное снижение активности цитохрома CYP3A4 на 57 %, по сравнению с контрольной группой, наблюдалось в группе пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом C. В группах пациентов, страдающих циррозом печени в исходе первичного билиарного цирроза и алкогольным фиброзом печени, снижение активности составило соответственно 43,5 и 39 %. Наименьшее снижение активности цитохрома CYP3A4 наблюдалось в группе пациентов с жировым гепатозом печени и составило 33 % по сравнению с контрольной группой [6] (рис. 1). 67 О о 69,9 I 50 I 40 I 30 I 20· I 10 I 0 W контрольная алкогольный жировой ЦП в исходе вирусные группа фиброз гепатоз ПБЦ гепатиты C *p < 0,05 по сравнению с контрольной группой Рис. 1. Активность изофермента CYP3A4 У пациентов без патологии печени показатели активности системы цитохрома Р-450 CYP2С9, рассчи-таной по средней концентрации его метаболита EXP3174 в моче за 24 часа, составили (527,8 ± 85,15) нг/мл [4]. При проведении теста обнаружено, что максимальное снижение активности цитохрома CYP2С9 на 48 %, по сравнению с контрольной группой, наблюдалось в группе пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом C (рис. 2). 500 400 300 200 100 Jd □ EXP3174 нг/мл Пациенты без Пациенты с Пациенты с Пациенты с ЦП в исходе патологии ВГС жировым алкогольным АИГ, ПБЦ печени гепатозом фиброзом печени * p < 0,05 по сравнению с контрольной группой Рис. 2. Активность изофермента CYP2C9 Снижение активности в группе пациентов с циррозом печени в исходе первичного билиарного цирроза составило 41,2 %, а в группах пациентов, страдающих жировым гепатозом печени и алкогольным фиброзом печени, снижение активности составило соответственно 23,4 и 20,5 %. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом можно констатировать выраженное снижение активности изофермента CYP3A4 и CYP2C9 у группы пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, пациентов с жировым гепатозом печени, алкогольным фиброзом печени и первичным билиарным циррозом, что говорит о необходимости индивидуального подбора дозировок лекарственных препаратов в данной группе больных, метаболизирующих-ся через систему изофермента CYP3A4 и CYP2C9.×
参考
- Белоусова Ю. Б., Кукеса В. Г., Лепахина В. К., Петрова В. И. Клиническая фармакология: национальное руководство. — М. : ГОЭТАР-Медиа, 2009. — С. 854—868.
- Ивашкин В. Т. Оценка функционального состояния печени // Болезни печени и желчевыводящих путей / 2-е изд., испр. и доп. — М.: М-Вести, 2005. — С. 66—84.
- Калинина А. В., Хазанова А. И. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: Руководство для врачей — М.: Миклош, 2007. — 600 с.
- Петров В. И., Рогова Н. В., Ледяев Я. М., Сердюкова Д. М. // Вестник ВолгГМУ. — 2010. — № 2 (34). — С. 14—18.
- American gastroenterological association Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123, № 5. — Р 1705—1725.
- Craig D., et al. // Drug Metab Dispos. — 2009. — Vol. 37 (10). — P. 2087—2094.
- Day C. P // Clin. Med. — 2006. — Vol. 6. — P. 19—25.
- Jae S. Lee, R. Scott Obach, Michael B. Fisher. Drug Metabolising enzymes. Cytochrome P450 and other enzymes in drug discovery and development. — 2003. — Р. 155, 173, 190.
- Ryota Kikuchi., et a. // DMD. — 2010. — Vol. 38, № 11. — Р 1954—1961.
- World Health Organization. Global status report on alcohol. — Geneva, 2004. — P. 1—94.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)