IMMUNE ASPECTS OF THE PATHOGENESIS OF INDOLENT FORMS OF ODONTOGENIC INFECTIONS OF THE MAXILLOFACIAL REGION

Full Text

Инфекционная патология в настоящее время характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов: ростом количества хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами с атипичными биологическими свойствами, часто с множественной устойчивостью к антибиотикам, с одной стороны, и снижением популяционной иммунореактивности населения, с другой. В связи с этим проблема заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, в настоящее время переросла в глобальную медико-социальную проблему [1, 3, 7, 10]. Возникновение и развитие гнойно-воспалительных процессов в челюстно-лицевой области, сопровождающееся вторичной иммунной недостаточностью, характеризуются клиническими признаками вялотекущего воспаления. Этим заболеваниям присуще длительное клиническое течение, слабо выраженные общие симптомы гнойного процесса, отсутствие корреляции между местными и общими проявлениями болезни, отсутствие четкого разграничения стадий воспаления, незначительно выраженная очаговая воспалительная реакция и рефрактерность к традиционным лечебным мероприятиям [3, 6-9]. Хронизацию воспалительного процесса обусловливают и поддерживают следующие факторы: сохраняющаяся интоксикация, сенсибилизация организма, нарушение межклеточных взаимоотношений, а также центральная и местная нервная регуляция процесса при персистенции патогенного фактора и дисфункции иммунной системы с выраженным вторичным иммунным дефицитом. Связанные с этим факторами характерные морфологические изменения, вероятно, способствуют включению на определенном этапе патогенеза механизмов аутоиммунизации и прогрессированию воспаления по принципу порочного круга, что чрезвычайно затрудняет репарацию поврежденных тканей [3, 7, 9, 10, 15]. В случае прогрессирующего снижения эффективности иммунного ответа, снижения реактивности и резистентности организма могут возникать различные осложнения. Поломка гемостатических механизмов на разных уровнях регуляции приводит к хронизации адекватной воспалительно-репаративной реакции. При этом нарушается и извращается стереотипная кинетика процесса, разобщаются воспаление и регенерация, формируется патологическая самоподдерживающаяся система, выходящая, в известной мере, из-под регулирующего влияния организма, то есть воспаление Выпуск 2 (62). 2017 3 ЩШгорСз [ЩшйТПМЩ у данных больных теряет свой защитно-приспособительный характер [5, 7, 10, 15]. Следует подчеркнуть, что при хронизации воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области изначально имеет место персистенция повреждающего фактора, стимулирующая иммунную систему. А если сохраняются причины и условия течения заболевания, то не может быть и полноценной репарации очага воспаления. На определенном этапе течения болезни появляется комплекс иммунопатологических и иммуноморфологических изменений, отражающих выраженную дисфункцию иммуноком-петентной системы, и этот комплекс уже сам обусловливает хронизацию процесса, становясь важнейшим звеном патогенеза заболевания. По существу хронизация острого гнойно-воспалительного заболевания является проявлением имеющегося дефекта в иммунной системе [1, 2, 8, 1 5]. Персистенция патогенного фактора и хроническая эндогенная интоксикация, наблюдающиеся у больных с вялотекущими воспалительными заболеваниями, не только повышают функциональную нагрузку на иммунную систему, но и повреждают ее. Необходимо отметить, что механизмы клеточного и гуморального иммунитета запускаются в полной мере только после вскрытия гнойника за счет усиленного всасывания бактериальных токсинов и метаболитов распавшихся тканей, а также за счет самого операционного стресса. В этих условиях грануляционная ткань может, вероятно, приобретать аутоантигенные свойства и становиться дополнительным постоянным стимулом гиперфункции иммунной системы, длительное перенапряжение которой через какое-то время приводит к срыву ее функции. Нарушаются соотношения между Т- и В- системами лимфоцитов, между субпопуляциями Т-лимфоцитов, падает активность макрофагов, прогрессирует вторичный иммунодефицит и иммунологическая недостаточность [5, 7, 9, 19]. Исследуется и такой механизм возникновения иммунодефицита, как функциональная блокада, развивающаяся в результате накопления в лимфоцитах медиаторов воспаления. Инактивация клеток иммунной системы может быть обусловлена дисбалансом клеток с нарушением соотношения СД4/СД8, чаще-за счет уменьшения количества Т-хелперов. Нарушения соотношения Th1/ Th2, которые возникают под влиянием инфекционных агентов или других факторов, приводят к неравномерному развитию 2 типов иммунного ответа, что также может стать причиной иммунодефицита [4, 8]. Среди факторов, способствующих хронизации воспалительного процесса, следует отметить следующие: - значительное накопление в очаге воспаления активированных макрофагов, которые потенцируют процесс развития хронического воспаления; - длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами, иммунными комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма; - миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые сек-ретируют большое количество БАВ, обусловливающих, в свою очередь, привлечение в зону повреждения мо-нонуклеарных фагоцитов и их активацию; - активация ангиотензина в очаге хронического воспаления. При этом могут образоваться венулы с высоким эндотелием. Плазмолемма этих эндотелиальных клеток содержит адрессины, стимулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического воспаления. По своей сути хронизация гнойно-воспалительного процесса - это сумма тканевых и системных ответов против длительно присутствующих повреждающих агентов (бактериальных, вирусных, токсических и др.). В очаге инфекции накапливаются лимфоциты, плазматические клетки, а также большое количество активированных макрофагов, которые вырабатывают комплекс цитокинов, необходимых для элиминации интерлейкинов. Следует отметить, что основную массу провоспа-лительных цитокинов, продуцируемых в организме, составляют те, которые освобождаются клетками с участием системы толл-подобных рецепторов - TLR [18]. Одной из ключевых функций TLR в воспалительной реакции является привлечение лейкоцитов в очаг инфекции или тканевой деструкции в количестве, достаточном для разрешения воспаления и запуска адаптивного иммунитета. Для миграции лейкоцитов в ткани необходимы хемотаксические молекулы и молекулы адгезии, которые выделяются циркулирующими гемо-поэтическими и васкулярными эндотелиальными клетками после активации Toll-like-рецепторов. Они отвечают за распознавание компонентов клеточной стенки бактерий, активацию каскада провоспалительных цито-кинов, формирование колонизационной резистентности и являются связующим звеном между врожденной и адаптивной иммунной системой. При чрезмерной активации Т1і2-профиля цитокинов происходит перевес про-воспалительных цитокинов и инициируется хронизация процесса [4, 9]. В настоящее время предложена кинетика разрешения воспалительной реакции с участием TLR и фактора некроза опухоли (ФНО), основанная на переключении про- на противовоспалительный эффект. В создании терапевтических молекулярно-биологических средств для лечения вялотекущих и хронических инфекций могут играть важную роль агонисты TLR 3, 7, 8 и 9. Их терапевтический эффект достигается вследствие возрастания цитотоксичности клеток НК и специфичного Т-клеточного иммунного ответа [19]. TLR играют важную роль в гомеостазе слизистых оболочек, поэтому их стимуляцией можно добиться повышения резистентности к широкому спектру бактериальных, а также вирусных инфекций. В последние годы ведется активный поиск лекарственных средств, действующих через TLR. К новой группе иммуномодуляторов относят агонисты Toll-подобных рецепторов, 4 Выпуск 2 (62). 2017 ШЭэз'щшСз в частности препараты имиквимод и резиквимод. Известно, что реактивные кислородные и азотные частицы, образующиеся в участках хронического воспаления, могут вызывать генотоксический стресс и возрастание частоты мутаций. Мутации гена p53 часто встречаются в тканях, где длительное время протекает воспалительный процесс. Можно предположить, что воспалительное микроокружение способствует отбору клеток с генетическими модификациями [4]. Учитывая важнейшую роль TLR в реализации врожденного иммунного ответа, можно предположить, что их полиморфизм может приводить к нарушению распознавания инфекционных агентов и дисбалансу функционирования системы врожденного иммунитета, что в конечном итоге будет способствовать как развитию инфекционных и воспалительных заболеваний, так и их хронизации. Поэтому иммуногенети-ческое исследование полиморфизмов ключевых генов позволит прогнозировать атипичное течение заболевания и может быть основой для индивидуализации лечения у данных больных, что является важным направлением персонифицированной медицины [14, 16, 18]. Существенным следствием хронического влияния антигенов является прогрессирующая активация макрофагов и связанных с ними клеток многих органов и тканей, что обусловливает неустойчивые кооперативные взаимодействия между провоспалительным ответом и активностью противовоспалительных белков. Это и есть основа существования так называемого статуса хронического вялотекущего воспалительного процесса. Это состояние характеризуется повышением уровней многих провоспалительных цитокинов в тканях, других маркеров воспаления, в частности, компонентов коагуляционного каскада, а также присутствием вирусной инфекции [8, 15, 19]. Длительное действие цитокинов, хемокинов, эйко-заноидов и других близких им провоспалительных медиаторов может приводить к развитию вялотекущего воспаления. В состав клеток, ответственных за статус хронического вялотекущего воспалительного процесса, входят не только клетки иммунной системы, но и другие переживающие клетки, перенесшие генотоксические стрессовые влияния и (декретирующие многочисленные провоспалительные цитокины. Но нарушение процессов репарации и хронизация многих воспалительных заболеваний наблюдается также и при дефиците таких противовоспалительных и проразрешающих медиаторов, как резолвины, протектины, липоксины [4]. Устойчивость вялотекущих воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области к традиционным методам лечения обусловлена сложным многофакторным механизмом их развития. В основе патогенеза этих болезней лежит понятие об адаптационном комплексе, ответственном за сохранение постоянства внутренней среды под воздействием внешних факторов. Адаптационные реакции обеспечиваются функциони рованием иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой систем, объединенных в единую «стрессовую ось» [5, 7, 10-14, 18]. Так, лимфо- и моноциты в очаге хронического воспаления вырабатывают пептиды, регулирующие синтез ИЛ-1, который определяет уровень продукции кор-тикотропин-релизинг-фактора в гипоталамусе. Последний контролирует процессы образования АКТГ и глюкокортикоидов, детерминирующих реакции в очаге хронического воспаления. Результатом патологического нейроэндокринного влияния на иммунную систему является подавление активности натуральных киллеров, клеточно-опосредованных иммунных реакций (ци-тотоксическая реакция, реакция гиперчувствительности замедленного типа) и относительная активация гуморального звена иммунитета [18, 19]. «Мукозный» тип гуморального ответа, присущий гнойно-воспалительным заболеваниям челюстно-лицевой области, характеризуется высоким уровнем IgA на разных этапах исследования при относительно низких уровнях IgG и IgM, что соответствует более тяжелому, затяжному течению флегмон. Уменьшение уровня IgG у больных с абсцессами и флегмонами челюстно-лицевой области является признаком арективности и обусловленной ею тенденции к затяжному течению заболевания [15]. Большой интерес в последние годы представляет изучение вопросов апоптоза - индуцированного, активационного и генетически детерминированного отмирания клеток. С одной стороны, апоптоз выполняет регуляторную функцию, а с другой - изменение интенсивности апоптоза характеризует состояние других звеньев реактивности и отражает неблагоприятные тенденции развития воспалительного процесса. Полагают, что для успешного разрешения воспаления необходима эффективная система иммуносупрессии его ключевых клеток, таких как нейтрофилы, которые в норме подвергаются апоптозу, после чего распознаются и поглощаются макрофагами. Нарушение регуляции этого процесса вносит вклад в хронизацию воспалительных заболеваний [5, 7, 17]. В настоящее время разрабатываются новые перспективные фармакологические стратегии, которые могут использоваться для управления воспалительным процессом посредством усиления апоптоза воспалительных клеток, а также для терапии инфекционных заболеваний, не поддающихся традиционным методам лечения [10, 11, 13, 16, 20]. Раскрытие роли иммунной системы как защитной реакции против возбудителей болезней, так и в поддержании патологического процесса, создало предпосылки для ревизии тактических схем лечения вялотекущих гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области с направлением на иммунокоррекцию. При одонтогенной инфекции, вызываемой условно-патогенной флорой, нередко наблюдается неадекватный иммунный ответ организма. Кроме того, применяемые в указанных случаях антибактериальные препараты Выпуск 2 (62). 2017 5 ЩШгорСз [ЩшйТПМЩ также обладают выраженными иммунодепрессивными свойствами. Поэтому в плане комплексного лечения больных с вялотекущими воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области ключевая роль принадлежит мероприятиям по оптимизации реактивности организма.

About the authors

E. V. Fomichev

Volgograd State Medical University

A. T. Yakovlev

Volgograd State Medical University

E. N. Yarygina

Volgograd State Medical University

M. V. Kirpichnikov

Volgograd State Medical University

Email: kirpichnikov-m@yandex.ru

E. V. Efimova

Volgograd State Medical University

References

Supplementary files