CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH GOUTY ARTHRITIS IN COMBINATION WITH METABOLIC SYNDROME

Full Text

Gout arthritis, metabolic syndrome, tumor necrosis-а, interleukin-6, interleukin-10. Подагра - системное метаболическое заболева- ных медиатров-цитокинов, играющих важнейшую роль ние, которое характеризуется воспалением суставов, в альтерации тканей суставов [2]. связанное с отложением кристаллов моноуратов на- Выделение метаболического синдрома имеет трия (МУН) у лиц с гиперурикемией [3]. Основной ме- большое клиническое значение, поскольку, с одной ханизм патогенеза хронического и острого подагри- стороны, это состояние является обратимым, а с друческого артрита - отложение кристаллов МУН в сус- гой - значительно увеличивает риск возникновения татавах и периартрикулярных тканях [9]. При ких социально значимых заболеваний, как сахарный подагрическом артрите кристаллы моноурата натрия диабет 2-го типа и атеросклероз. активируют классический и альтернативный пути ком- Существующее ныне представление о подагре плимента, фагоцитируются моноцитами и нейтрофи- соединяет в себе все разнообразие клинических проявлами, что приводит к мощному воспалительному от- лений нарушения обмена мочевой кислоты (МК): от прявету с выработкой широкого спектра провоспалитель- мого повреждающего действия на суставы и почечную 72 Выпуск 3 (67). 2018 ткань до опосредованного - через усугубление дефектов липидного и углеводного обмена (с реализацией их в клинические синдромы). Адипоциты продуцируют эстрогены, лептин, анги-онтензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, ли-попротеинлипазу, адипсин, адинопектин, ряд цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ТФР-ß) и др. ФНО-а воздействует на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, способствуя развитию ИР причем при ожирении в адипоцитах продуцируется большее количество ФНО-а. Предполагают, что локус гена ФНО-а влияет на распределение жира в организме в зависимости от пола [1, 8]. При патологическом ожирении уровни лептина коррелируют с повышенными уровнями факторов воспаления [5, 8]. Острое подагрическое воспаление развивается вследствие отложения в суставной полости уратовых микрокристаллов, способных активизировать фактор Хагемана, компоненты комплемента, кинины, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости, притоку нейтрофилов [2]. В последнее время изучается вклад субклиническо-го воспаления («low grade»), развивающегося при подагре, и отдельных воспалительных цитокинов в патогенезе метаболического синдрома, а следовательно, их влияние на суммарный риск сердечно-сосудистой патологии [2, 3]. Несмотря на различия в этиологии и патогенезе, разнообразие клинических проявлений ревматических заболеваний (РЗ), в основе большинства из них лежит хроническое воспаление. Важная роль в его развитии отводится вырабатываемым при иммунных реакциях преимущественно макрофагами и Т-лимфоцитами ци-токинам, многие из которых обладают провоспалитель-ным действием и, кроме того, участвуют в регуляции обменных процессов [1, 2, 6, 7]. Именно с гиперпродукцией цитокинов, в том числе ФНО-а, связано увеличение риска развития атеросклероза и ассоциируемых с ним сосудистых осложнений [2, 4]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценка особенности цитокинового статуса у больных подагрическим артритом (ПА) в сочетании с метаболическим синдромом (МС). МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Под наблюдением находилось 60 больных с достоверным ПА (диагноз устанавливался согласно классификационным критериям ACR/EULAR, 2015 г). Метаболический синдром выставлялся на основании критериев Международного института метаболического синдрома, «Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома ВНОК» диагностики МС 2009). Пациенты, страдающие подагрой, имели хронический подагрический артрит вне обострения. Все больные были разделены на две группы: 1-я группа - 40 человек с изолированной подагрой, во вторую группу включены больные с ПА, имеющие МС (75 % женщины, 25 % мужчины). Среди пациентов 1-й группы - 23 женщины (57,5 %) и 17 мужчин (42,5 %), средний возраст больных составил 52 года. Средняя продолжительность заболевания составила (8,2 ± 3,5) года. У 25 больных прослеживался семейный анамнез. Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, форме и выраженности заболевания. Проводились общеклиническое, лабораторное обследование. Оценивались гемограмма, СОЭ по Вестергрену, уровень мочевой кислоты. Антропометрическое исследование включало также измерение окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и определение индекса распределения жировой ткани - индекс талия-бедра (ИТБ). ОТ измеряли на уровне пупка, окружность бедер - на уровне подвздошного гребня. Критерием абдоминального ожирения считалось ОТ выше 94 см у мужчин и свыше 80 см у женщин, ИТБ более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин. Всем пациентам производился расчет индекса массы тела (ИМТ), проводился забор крови для биохимического анализа, ежедневно утром проводилось измерение артериального давления методом Короткого. Лабораторное определение концентраций данных цитокинов осуществляли с использованием наборов реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», «ИНТЕРЛЕЙКИН-10 -ИФА-БЕСТ», «ИНТЕРЛЕЙКИН-6 - ИФА-БЕСТ» АО «Век-тор-бест» для иммуноферментного анализа в сыворотке крови человека. Лабораторные исследования выполняли на многоканальном микропланшетном спектрофотометре «MULTISCAN EX» (Thermo Electron Corporation) в клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии имени А.Б. Зборовского» (г. Волгоград). После измерения оптической плотности раствора в лунках планшета на основании соответствующего калибровочного графика рассчитывали концентрацию исследуемого цитокина в анализируемых образцах согласно инструкции по применению (табл. 1). Таблица 1 Допустимые значения исследуемых цитокинов Цитокины Уровни цитокинов в сыворотке условно здоровых доноров, пг/мл ФНО-а 0-6 ИЛ-6 0-10 ИЛ-10 0-20 Статистический анализ данных выполнялся с помощью программы «STATISTICA 6.0». Выборочные характеристики выражались как среднее (М). В качестве меры неопределенности применялся расчет 95 % доверительных интервалов (ДИ). Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в исследовании принимался за 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУ ЖДЕНИЯ Все больные находились на лечении в больнице ГУЗ «ГКБ СМП № 25». Дебют подагрического артрита Выпуск 3 (67). 2018 73 ЩШгорСз в среднем наблюдался в (35,6 ± 10) лет. У 40 (66,7 %) больных диагностирована тофусная форма, 20 (33,3 %>) -не имели тофусов. В 1-й группе ожирение I степени имели 10 (25 %) больных, ожирение II ст. - 8 (20 %) больных, у 2 (5 %) больных диагностировано ожирение III ст, 15 (37,5 %) больных имели избыточную массу тела, у 5 (12,5 %) больных диагностирована нормальная масса тела; во 2-й группе: избыточную массу тела имели 25 % (5 больных), ожирение I ст. имели 35 % (7 больных), ожирение II ст. -25 % (5 больных), ожирение III ст. - 15 % (3 больных). Масса тела у пациентов 2-й группы составила 96,0 (85,5-109,0) кг, в группе пациентов, не имеющих признаков МС - 90,0 (84,5-94,0) кг. В 1-й группе индекс массы тела колебался от 28,0 до34,25 кг/м2, во 2-й группе -29,05-49,39 кг/м2 (рис.). Рис. Распределение больных с нарушением массы тела В последние годы в качестве индикаторов риска патологии, связанной с ожирением, кроме индекса Кет-ле (ИК), используются показатели, характеризующие распределение жира - индекс «талия/бедро» (ИТБ), окружность талии (ОТ). Ряд данных свидетельствует о том, что распределение жира - это более достоверный показатель риска развития патологических изменений, связанных с ожирением [6, 9], табл. 2. Таблица 2 Сравнение антропометрических показателей у пациентов с подагрическим артритом и в сочетании с метаболическим синдромом Показатель ОТ, см ОБ, см ИТБ ПА Муж. 86 100 0,86 Жен. 86,5 96 0,9 ПА+МС Муж. 98 118 0,83 Жен. 88 120 0,73 Примечание. ОБ - объем бедер, ОТ - объем талии, ПА-подагрический артрит, МС - метаболический синдром. При анализе ИТБ было установлено, что у женщин независимо от наличия признаков метаболического синдрома данный показатель превышал норму: в группе с изолированной подагрой - 0,9, у пациентов, имеющих МС, - 0,73. Среди мужчин вне зависимости от признаков МС ИТБ не превышал допустимых норм. Но ИТБ бывает не всегда достаточно информативным, что связано с соотношением увеличенного объема талии с чрезмерно увеличенным объемом бедер. В связи с этим для оценки абдоминального типа ожирения возникает необходимость в оценке такого дополнительного показателя, как ОТ. У больных с изолированной подагрой объем талии у мужчин - 86 (94,0-100,0) см, у женщин 86,5 (83,0-90,0) см. Во 2-й группе средний объем талии у мужчин составил 98 (95,0-102,0) см, у женщин - 88 (86,0-90,0) см. Средний объем бедер у больных с изолированным подагрическим артритом у мужчин 100 (95-105) см, у женщин 96 (85-100) см. Во второй группе средний ОБ у мужчин - 118 (89-204) см, у женщин - 120 (90-126) см. Таблица 3 Сравнение цитокинов у пациентов с ПА с МС и группы контроля, пг/мл Цитокины ПА, М ПА+МС, М Р ИЛ-6 4,03 14,6 0,047 ИЛ-10 1,70 5,67 0,036 ФНО-а 0,506 1,277 0,15 По данным из табл. 3, средний уровень ИЛ-6 в первой группе составил 4,03 пг/мл, во второй группе этот показатель равен 14,6 пг/мл. Жировой тканью секретируется также ИЛ-6, причем в адипоцитах сальника его продуцируется в 3 раза больше, чем в подкожной жировой клетчатке. Более высокие уровни ИЛ-6 отмечались у лиц с ожирением, особенно абдоминальным. У больных подагрическим артритом в сочетании с МС ИЛ-10 равен 5,67 пг/мл, в группе сравнения составляет 1,70 пг/мл. Стоит отметить значение противовоспалительных цитокинов: ИЛ-10 обладает мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим, иммуносупрессив-ным эффектом, основным действием которого является ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов, что, вероятно, объясняет более высокие средние значения ИЛ-10 пациентов в группе 2. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В результате проведенного исследования установлено, что у больных подагрой с высокой частотой наблюдаются признаки МС, наиболее часто - абдоминальное ожирение. У пациентов с признаками метаболического синдрома происходит существенное увеличение продукции ключевых провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-6, ФНО-a. Таким образом, наличие МС у больных подагрой обуславливает более выраженный каскад воспалительных реакций, что, в свою очередь, может утяжелять течение основной патологии и вызывать развитие различных коморбидных состояний, чаще всего поражение сердечно-сосудистой системы. 74 Выпуск 3 (67). 2018

About the authors

K. V Zhigulina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation

Email: kristya_87@inbox.ru

L. N Shilova

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation; FSBSI «Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after А. B. Zborowski»

A. V. Alexandrov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation; FSBSI «Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after А. B. Zborowski»

A. V. Sabanov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of Public Health Ministry of the Russian Federation; FSBSI «Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after А. B. Zborowski»

References

Supplementary files