INFLUENCE OF BASIC AND EXTRACORPOREAL THERAPY ON THE LEVEL OF THYROID HORMONES AND ANTITHYROID ANTIBODIES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS WITH THYROID INVOLVEMENT

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) в настоящее время рассматривается большинством экспертов как хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению не только суставов и околосуставных тканей, но и вегетативной, центральной нервной и эндокринной систем, с возможным нарушением их взаимосвязи, которая приводит к дополнительному осложнению течения основного заболевания [1, 2]. В основе патогенеза РА лежит хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке суставов, обусловленный развитием местной иммунной реакции с образованием агрегированных иммуноглобулинов, к Fc-рецепторам которых образуются аутоантитела, называемые ревматоидными факторами. Аутоантитела могут формировать иммунные комплексы, включающие как dq-компонент комплемента, так и другие белки. Патогенез большинства внесуставных (системных) проявлений РА связан с развитием иммунокомплексного васкулита, а также с непосредственным повреждением различных тканей активированными лимфоцитами и аутоантителами. Развитие и течение РА связано с изменением общей и иммунологической реактивности организма, сложными ферментативными и обменными сдвигами, в регуляции которых большое значение имеет эндокринная система. Клиницистам известны частые проявления эндо-кринопатий у больных РА в виде зоба, гипотиреоза, хронической надпочечниковой недостаточности и др. [3, 4]. Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) увеличивают активность метаболических процессов, стимулируют липогенез, усиливают поглощение глюкозы жировой и мышечной тканью, активизируют глюконеогенез и гликогенолиз. Известно, что гормоны щитовидной железы являются регуляторами трофических функций организма, метаболизма, оказывают влияние на адаптационно-приспособительные процессы. Тирео-идные гормоны регулируют процессы развития, созревания, специализации и обновления почти всех тканей организма, причем оказывают более выраженное влияние на деление клеток, чем на их восстановление, повышают активность метаболических процессов, стимулируют липогенез, глюконеогенез и гликогенолиз и др. Гормоны щитовидной железы усиливают как резорбцию, так и синтез костной ткани, выработку гликозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани. Избыточная концентрация тиреоид-ных гормонов способствует усилению воспалительных реакций и дискордантности обмена веществ [5, 6, 7, 8, 9]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить влияние лечебно-реабилитационных мероприятий на динамику антител к тиреоидным гормонам у больных ревматоидным артритом с поражением щитовидной железы. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Из 104 пациентов с диагнозом ревматоидный артрит, поступивших на стационарное лечение в отделение ревматологии ГКБ СМП № 25 г. Волгограда, 27 человек имели сочетанную патологию щитовидной железы: хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) в фазе эутиреоза, первичный гипотиреоз на фоне атрофической формы ХАИТ, гипертиреоз на фоне ХАИТ, смешанный токсический зоб (табл. 1). Таблица 1 Параметр 1-я группа 2-я группа 3-я группа р Пол: м/ж 7/0 15/0 5/0 - Средний возраст ho LO 1 +1 ,1 LO LO 54,3 ± 14,8 55,5 ± 14,3 0,05 Средний индекс DAS28 4,3 ± 3,1 4,8 ± 2,9 4,4 ± 3,4 0,05 Количество не эутиреоидных пациентов 5 11 2 - Средняя продолжительность РА 5,0 ± 3,2 5,6 ± 2,9 5,2 ± 3,5 0,05 Средняя продолжительность заболевания щитовидной железы 3,0 ± 1,7 2,9 ± 1,8 3,1 ± 1,5 0,05 Средняя доза базисного препарата (метотрексат/ лефлуномид), мл/нед. 7,5-15 7,5-15 7,5-15 0,05 Средняя доза ГКС, мг/сут. 15-40 15-40 15-40 0,05 Средняя продолжительность манифестного забо- Наиболее частыми висцеральными проявления Характеристика исследуемых групп левания щитовидной железы свидетельствует о разви- заболевания явились: поражения мышц (миозит, митии/обострении тиреоидной патологии на фоне уже алгии) 25 %, суставов, почек 20 %, легких, сердца 16 % имеющегося РА. Диагноз верифицировали согласно и синдром Рейно 14 %. данным критериям Национального руководства по эндо- В качестве контроля были 30 практически здоро-кринологии. Оценка активности РА проводилась с ис- вых лиц - доноры станции переливания крови, пропользованием индекса DAS28. шедшие тщательное обследование (рис.). Пациенты с верифицированным диагнозом «ревматоидный артрит» с сочетанной патологией щитовидной железы, получавшие базовую терапию (метотрексат/лефлуномид) п=27 и УЗИ щитовидной железы, ИсследованиеТТГ, свободныхТЗ,Т4 Т 1Г Исследование антител кТ4 и кТЗ Исследование свободныхТЗ,Т4 Рис. Схема-дизайн проводимого исследования Все больные РА, имевшие сопутствующую тирео-идную патологию, с момента поступления в стационар находились под наблюдением в течениe (17 ± 5) дней. В зависимости от проводимой терапии пациенты были распределены в три группы. В состав первой группы (п = 7) вошли пациенты, которые получали НПВС перорально или внутримышечно в дополнение к базисным препаратам (метотрексату или лефлуно-миду). Вторую группу составили 15 пациентов, которым, помимо базисных препаратов, были назначены НПВП и ГКС per os в дозе 15-40 мг/сут. В третью группу были включены 5 человек, для лечения которых использовали НПВП, ГКС, базисные препараты в сочетании с методами экстракорпоральной терапии (плазмаферез, 5 процедур на курс, в объеме 0,5 ОЦП). Пациентам с гипотиреозом назначали препараты тиреоидных гормонов, дозы которых подбирали с учетом значений концентраций тир еоидных маркеров. При гипертиреозе назначали тиреоста-тические препараты согласно общепринятым принципам лечения. Для расчета референтных интервалов АТ к Т3 и Т4 использовали образцы крови, полученные от 30 практически здоровых лиц. Антитела к Т3 и Т4 определяли методом непрямого иммуноферментного анализа с использованием антигенов, иммобилизированных на магнитных полиакриламидных гранулах (МПГ) [8]. В сосуд, содержащий гексан и эмульгатор, подается под давлением по трубке химически инертный газ таким образом, чтобы создавать интенсивное перемешивание. В колбу для полимеризации вносится раствор окиси железа с гидрофильными свойствами и персульфат аммония, затем добавляется раствор, содержащий мономеры акриламида, метилен-бисакриламида, растворимая форма тиреоидного гормона (полученная из коммерческого препарата, «Берлин-Хеми», Германия) и КК^^'-тетраметил-этилендиамина. После завершения полимеризации гранулы отмываются от непрореагировавших мономеров, эмульгатора и гексана. Далее проводится этап активации гранул 20%-м водным раствором глутаро-вого альдегида (pH 7,4), что обеспечивает «сшивку» полиакриламида с тиреоидным гормоном, включенным в гранулу. Затем активированные гранулы снова инкубируют в течение 18 часов с тироксином или трийодтиронином для создания двойного слоя препарата в грануле и отмывают 10 объемами забуференного физраствора (pH 7,4). В 2 мл 0,15 М раствора натрия хлорида растворяли соответственно 100 мг и 300 мг метиленбисакрил-амида и акриламида (Реанал, Венгрия), а также 0,2 мг тироксина или трийодтиронина. В сосуд, содержащий JOURNAL ОГ VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY 100 мл гексана и 0,5 мл эмульгатора SPAN-85, подавали под давлением 0,2-1 атм. газообразный азот по трубке сечением 0,8 мм таким образом, чтобы создавать интенсивное перемешивание в течение 5 мин. В колбу для полимеризации вносили 1 мл физиологического раствора pH 7,4 с 200 мг окиси железа с гидрофильными свойствами и 10 мг персульфата аммония, через 1-2 мин добавляли 2 мл раствора, содержащего мономеры акриламида, ме-тиленбисакриламида, тироксина и 20 мкл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина. После завершения полимеризации гранулы в течение 10 мин отмывали ацетоном и физиологическим раствором с детергентом Твин-20 (0,05 %) от непрореагировавших мономеров, эмульгатора и гексана. Затем проводится активация гранул 20%-м водным раствором глутарового альдегида (pH 7,4), что обеспечивает сшивку полиакриламида с тиреоидным гормоном. Гранулы имели стандартную сферическую форму с размером частиц геля 10-100 мкм. Соотношение полимерный носитель: железо = 2 : 1 (в пересчете на сухую массу). Средний диаметр гранул, определенный микроскопически, был равен (55,0 ± 6,2) мкм. Полученные значения концентраций выражали в единицах оптической плотности (е.о.п.) и считали положительными при превышении величин экстинк-ции, найденных для здоровых лиц, более чем на 2а. Статистическая обработка данных проводилась с применением программного пакета Statistica 6.0 for Windows. Выборочные характеристики выражали как среднее арифметическое и среднее квадратическое отклонение (М ± а), либо как среднее арифметическое и стандартная ошибка выборки (М ± m). Статистически значимыми считали показатели при уровне р < 0,05. Концентрацию свободного тироксина в плазме крови определяли путем иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы ЗАО «Алкор-Био» (Санкт-Петербург, Россия) согласно инструкции изготовителя. Концентрацию свободного трийотиронина в плазме крови определяли путем иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы ООО «Хема-Медика» (Москва, Россия) также согласно инструкции изготовителя. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При исследовании крови в группе больных РА с патологией щитовидной железы у 95 % из них обнаружен повышенный уровень антител к Т4 и у 81 % - ВЕСТНИК = ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА антитела к Т3. Содержание специфических антител отличается от уровня таковых в группе здоровых и концентрация тиреоидных гормонов достоверно лиц (табл. 2). Различия уровней тиреоидных гормонов и АТ к ним в изучаемых группах Таблица 2 Показатель Больные РА с АТП Здоровые лица р Количество пациентов 27 30 - ТТГ, ЕД/л (M ± m) 4,94 ± 1,85 2,68 ± 0,01 0,022 Свободный Т4, пмоль/л (M ± m) 31,42 ± 1,06 15,20 ± 0,74 <0,001 Свободный Т3, пмоль/л (M ± m) 5,39 ± 0,13 3,49 ± 0,20 0,035 Антитела к Т4, е.о.п. (M ± m) 0,198 ± 0,016 0,051 ± 0,004 <0,001 Антитела к Т3, е.о.п. (M ± m) 0,160 ± 0,011 0,043 ± 0,004 <0,001 Динамическое исследование показателей содержания АТ к тиреоидным гормонам в крови больных РА с аутотиреоидной патологией позволило установить, что к концу пребывания пациентов в стационаре происходило достоверное их снижение (р < 0,001). В первой группе, представленной, в основном, пациентами с умеренной активностью, в процессе лечения наблюдалось снижение уровня антител к Т3 и Т4, но к концу выписки нормализации этих показателей полностью не происходило. Более выраженный эффект лечения наблюдался у больных, принимавших ГКС. В этой группе, по данным ИФА, наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению количества АТ к тиреоидным гормонам. Снижение уровня антител под влиянием ГКС вполне объяснимо их иммуносупресивным воздействием, а также выраженным противовоспалительным свойством. Отсутствие нормализации показателей АТ при лечении ГКС определяется, вероятно, тяжестью течения, высокой активностью, наличием в несуставных проявлений, то есть значительными сдвигами показателей иммунного статуса у больных, вошедших в эту группу. Наиболее выраженный эффект лечения наблюдался у больных с применением плазмафереза в сочетании с преднизолоном, то есть в III группе, отмечалась отчетливая тенденция к уменьшению количества антител к Т3 и Т4 и перед выпиской из стационара содержание антител к специфическим гормонам было на уровне показателей границы нормы (табл. 3). Таблица 3 Показатель Группа 1 (НПВС), n = 7 Группа 2 (НПВС, ГКС), n = 15 Группа 3 (НПВС, ГКС, плазмаферез), n = 5 долечения после лечения долечения после лечения до лечения после лечения Свободный Т4, пмоль/л (M ± m) 17,9 ± 2,1 14,0 ±1 ,5 18,1 ± 1,9 14,7 ± 1,8 19,6 ± 5,4 15,8 ± 2,5 Свободный Т3, пмоль/л (M ± m) 3,96 ± 0,87 4,30 ± 1,10 3,74 ± 1,80 3,31 ± 0,64 3,59 ± 0,43 4,05 ± 0,46 Антитела к Т4, е.о.п. (M ± m) 0,139 ± 0,1172 0,114 ± 0,1023 0,131 ± 0,0262 0,104 ± 0,0203 0,224 ± 0,088^ 2 0,056 ± 0,0121: Антитела к Т3, е.о.п. (M ± m) 0, 12 1 ± 0,0835 0,111 ± 0,0216 0,124 ± 0,0225 0,094 ± 0,0296 0,198 ± 0,0234 5 0,049 ± 0,016 4 6 1 р < 0,001; 2 р = 0,033; 5р = 0,012, непарный критерий Стьюдента; 4р = 0,011, парный критерий Стьюдента; 5 р = 0,066; 6 р = 0,022, ANOVA. Динамика уровней тиреоидных гормонов и АТ к ним в изучаемых группах в ходе проводимой терапии Таким образом, уровни антител к тиреоидным гормонам в подгруппе № 3 после лечения достоверно снизились на 75 % от исходных значений. В двух других подгруппах также отмечались снижения уровней антител, однако они были статистически не значимыми. Несколько более высокий уровень антител в третьей подгруппе, по сравнению с первыми двумя, можно объяснить малым объемом группы; несмотря на это, наиболее выраженное снижение показателя отмечалось именно в этой группе. Снижение уровня свободного Т4 в результате лечения, которое обнаруживается во всех трех группах, не достигает уровня статистической значимости. Это может быть связано с благоприятным эффектом неспецифической противовоспалительной терапии, направленной на снижение активности ревматоидного артрита, что одновременно уменьшило выраженность аутоиммунного процесса в щитовидной железе. Другим возможным объяснением выраженного снижения уровня Т4 может быть нарушение функции передней доли гипофиза. Прием ГКС приводит к снижению концентрации тироксинсвязывающего глобулина, являющегося основным белком крови, который связывает до 85 % Т3 и Т4 и ограничивает в строгих пределах фракцию свободных гормонов, регулируя скорость их доставки в свободный кровоток [1]. Уровень антител к тиреоидным гормонам у больных РА с сопутствующей аутотиреоидной патологией продемонстрировал достоверные различия между показателями до и после лечения у пациентов в трех группах. Изменение количества антител к тиреоидным гормонам является объективными тестами для уточнения клинических диагнозов у больных ревматоидным артритом с поражением щитовидной железы и, что особенно важно, при назначении патогенетической терапии и последующей ее коррекции. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, базисная терапия РА, а также дополнительные методы снижения активности РА при помощи НПВС, ГКС, плазмафереза способны оказывать влияние на уровни тиреоидных гормонов у пациентов с поражением щитовидной железы. Наиболее выраженное влияние на концентрации антител к тиреоидным гормонам было зафиксировано у пациентов, получавших курс плазмафереза в дополнение к прочим методам лечения. Уровень тироксина после лечения пропорционально снижался у пациентов всех трех групп, оставаясь при этом в пределах нормы. Для трийодотиронина отчетливой динамики после лечения выявлено не было. Полученные результаты свидетельствуют о преимущественно аутоиммунном генезе поражения щитовидной железы при РА.

About the authors

O. A Rusanova

Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after A.B. Zborovsky

Email: olga-rusanova28@rambler.ru

A. S Trofimenko

Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after A.B. Zborovsky

Email: a.s.trofimenko@mail.ru

O. I Emelyanova

Scientific Research Institute of Clinical and Experimental Rheumatology named after A.B. Zborovsky

Email: emelyanova.vlg@mail.ru

References

Supplementary files