CARDIOVASCULAR EFFECTS OF CHEMIO- AND RADIATION THERAPY IN CANCER PATIENTS: WHAT A CARDIO-ONCOLOGIST SHOULD KNOW (PART I)

Full Text

Сердечно-сосудистая патология, наряду с онкологическими заболеваниями, занимает лидирующие позиции по смертности и инвалидизации во всем мире. В связи с тем, что эти заболевания имеют общие факторы риска, к 2030 году ожидается увеличение до 23,6 миллионов новых случаев онкозаболеваний [1, 2]. За последние годы достигнуты значительные успехи в противоопухолевой терапии, что отразилось на снижении количества негативных исходов от различных форм онкологических заболеваний. Терапевтические возможности для онкологических больных в настоящее время включают в себя сложные комбинации медикаментозной, лучевой терапии и хирургических вмешательств. К сожалению, большинство из этих методов лечения имеют неблагоприятные плейотроп-ные эффекты на сердечно-сосудистую систему, что оказывает значительное влияние на течение онкологического заболевания и прогноз пациента [3]. Ведение таких пациентов требует междисциплинарного подхода, затрагивающего как онкологов, так и кардиологов, что привело к появлению новой специальности -кардиоонкологии, целью которой является обеспечение всеобъемлющей кардиоваскулярной помощи онкологическим пациентам, с момента постановки диагноза и на весь период выживания. Сердечно-сосудистые осложнения, которые в отличие от левожелудочковой (ЛЖ) дисфункции, ассоциированной с некоторыми видами химиотерапии, в доступной литературе имеют ограниченную информацию [4]. Классическая химиотерапия. К «традиционным» противоопухолевым препаратам, которые действуют на супрамолекулярном уровне, относятся: антиметаболиты, антимикротрубочковые, алкилироподобные препараты и противоопухолевые антибиотики. Все они, в большей или в меньшей степени, ассоциированы с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Антиметаболиты. Механизм действия группы антиметаболитов заключается в имитации пуринов и пиримидинов, необходимых для синтеза ДНК, либо прямом вмешательстве в нативный синтез. Антиметаболиты наиболее часто поражают клетки в S-фазе клеточного цикла, когда происходит репликация ДНК. Среди группы антиметаболитов принято различать: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрек-сед), аналоги пиримидинов (5-фторурацил, капецита-бин, цитарабин, гемцитабин и децитабин) и аналоги пуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, флударабин, пентостатин) [5]. Наиболее часто, в качестве цитотоскической химиотерапии используют 5-фтор-урацил, который может оказывать кардиотоксический эффект, уступая в этом лишь антрациклинам [6]. Частота фторпиримидин-индуцированной кардиотоксичности составляет 1-19 % с частотой смерти 0-13 %. В 40-60 % случаев основными жалобами являются стенокардия и/или ее эквиваленты. В литературе имеются указания о достаточно частом возникновении (до 18 %) случаев ангинозной боли, при этом тяжелые клинические события случались лишь не чаще 2 % случаев. Это связывают с недостатком статистической мощности и отсутствием контроля дополнительных ассоциированных факторов, что прослеживается во многих других наблюдениях. В проспективном исследовании J. Peng и соавт. (2018) [7], в котором участвовало 527 пациентов, у 161 (30,6 %) развивались кардиотоксические эффекты при применении 5-фтор-урацила и капецитабина. У 105 (19,9 %) отмечены ишемические изменения в миокарде и у 6 (1,1 %) случился инфаркт миокарда (ИМ). Фторпиримидины способны формировать реактивные формы кислорода, в результате чего развивается оксидативный стресс с митохондриальной дисфункций, активируется каспаза-3, которая индуцирует апоптоз и некроз гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, с последующей секрецией вазоактивных субстанций, вызывая, тем самым, дозозависимый и эндотелиально-независимый вазоспазм [8, 9]. Вазо-констрикция также может быть связана с влиянием препаратов данной группы на протеинкиназу С [10]. 5-фторурацил напрямую воздействует на пролиферативную способность клеток, блокируя их в G1 и G2/M фазах митотического цикла. Было отмечено увеличение уровней эндотелина-1 и фактора Виллебранда плазмы у пациентов, получающих 5-фторурацил с или без манифестаций кардиотоксичности, что вместе с активацией тромбоцитов и накоплением фибрина может привести к тромбозу [8]. Фторпиримидины трансформируют эритроциты в эхиноциты, повышая тем самым вязкость крови и снижая способность переносить кислород, вызывая ишемию тканей [6]. Антимикротрубочковые препараты. Мишенью антимикротрубочковых препаратов являются микротрубочки, которые являются частью цитоскелета клетки, участвующего в митотическом делении. Повреждение этих структур путем полимеризации тубулина в М-фазе клеточного цикла ведет к гибели клетки. Различают: микротрубочковые дестабилизаторы - алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин, винорелбин) и колхицин-подобные препараты. Микротрубочковые дестабилизаторы - таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны (иксабепилон) и галихондрин (эрибулин) [5]. Кардиотоксическое действие паклитакселя проявляется в основном в виде нарушения ритма и проводимости сердца. По данным исследования E.K. Rowinsky и соавт. (1991) [11], ишемия миокарда наблюдалась в 5 % случаев. В другом наблюдении J.B. Vermorken и соавт. [12] у пациентов, у которых применялся доцетаксел, частота ишемиии миокарда составляла 1-7 %. Таксаны обладают значительными антиангио-генезными свойствами, вызывая ухудшение эндотелиальной функции. В низких дозах препараты этой группы блокируют критические сигнальные пути, предотвращая межклеточные взаимодействия, а в более высоких дозах могут вызывать снижение плотности микротрубочек с отслойкой и апоптозом эндотелиальных клеток сосудов. Паклитаксель замедляет миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, оказывает протромбичес-кий эффект посредством усиления экспрессии эндотелиального тканевого фактора через селективную активацию c-jun-киназы. Кроме того, препарат индуцирует секрецию гистамина с последующей стимуляцией гистаминовых H1 и H2 рецепторов сердца, что сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде, коронарной вазоконстрикцией (H1) и хроно-тропной недостаточностью (H2). Доцетаксель ингибирует эндотелиальную функцию in vitro и ангиогенез in vivo и оказывает дозозависимую сосудистую токсичность [13, 14]. Основные сердечно-сосудистые побочные эффекты алкалоидов барвинка розового: ишемия и инфаркт миокарда, которые наблюдаются во время или некоторое время спустя после начала терапии. Другие проявления сосудистой токсичности включают в себя артериальную гипертонию, синдром Рейно, вазокон-стрикцию, тромбоэмболические осложнения. Предполагают, что возможными механизмами вазотоксичности может быть каскад-индуцированный апоптоз и ингибирование пролифирации эндотелиальных клеток [13, 4]. Rosine Gros и соавт. (2017) [16] сообщает о документально подтвержденном с помощью коронароангио-графии коронарном вазоспазме у пациента с ангинозной болью и элевацией сегмента ST, принимавшего винкристин. Алкилирующие и алкилироподобные препараты. Алкилирующие препараты формируют ковалентные связи между нитями ДНК. Алкилирование приводит JOURNAL ОГ VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY к аномальной нукледотидной последовательности, неправильному кодированию мессенджевой РНК, блокаде репликации ДНК и разрыву ее нитей. Опухолевые клетки становятся не способными к делению, и развивается в апоптоз. К алкилирующим препаратам относят: циклофосфамид, ифосфамид, ломустин, дакарбазин, темозоломид и прокарбазин, а также производные платины, цисплатин, карбоплатин и ок-салиплатин [16]. Применение циклофосфамида ассоциировано с кардиотоксичностью в 7-28 % случаев. В дозе 170-200 мг/кг в/в в течение 4-7 дней циклофосфамид (ЦФ) вызывал острый кардиотоксический эффект у 22-25 % пациентов, в 11 % случаев развивалась фатальная кардиотоксичность [17]. Наиболее раннее и длительное наблюдательное исследование, проведенное L. Makinen и соавт. (1990) [18] указало на кардиотоксические эффекты циклофосфамида, в виде нарушения ритма и проводимости, депрессии сегмента ST и развития/прогрессировании сердечной недостаточности (СН). В исследовании J. Klein и соавт. (2000) [19] из 105 человек с 1-4-й стадией рака молочной железы у пациентов, которым вводились высокие дозы ЦФ после доксорубицина и паклитакселя, развивались ЛЖ-дисфункция, вазоконстрикция и застойная СН [20]. Циклофосфамид и его метаболиты оказывают прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки, индуцируя оксидативный стресс, который увеличивает проницаемость сосудистого эндотелия и стимулирует лейкоцитарную адгезию, приводя к повреждению сигнальных путей клеток эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и вазоконстрикции [21]. Отмечено влияние циклофосфамида и его метаболиты на снижение количества эндотелиальных кле-ток-предшественниц посредством депрессии в костном мозге, что ведет к снижению репродукции поврежденных клеток [22]. Токсическое действие циклофосфамида и его метаболитов формирует белковые аддукты в тромбоцитах, вызывая их активацию и секрецию тромбоцитарного фактора 4 (ТФ-4), индуцируя каскад тромбообразования [23]. Данная группа препаратов ингибирует фосфолирирование эндотелиальной син-тазы оксида азота (eNOS), что ведет к снижению синтеза оксида азота (NO), повышению эндотелина-1 [24]. Таким образом, применение циклофосфамида и его метаболитов провоцирует развитие вазоконстрикции и вазоспазм, ИБС, СН и артериальную гипертензию (АГ) [25, 20]. Другой препарат этой группы - цисплатин - обладает мощным химиотерапевтическим эффектом и широким спектром противоопухолевой активности в отношении различных опухолей. Основной фактор, ограничивающий его применение, является его способность к развитию острой и кумулятивной кардиотоксичности, которая выражается в виде появления стенокардии, ИМ, прогрессирования ИБС, нестабильности гемодинамики, нарушений ритма сердца, миокардитов, кардиомиопатий и застойной СН [14]. Имеются данные, что цисплатин, особенно в комбинации с блеомицином и/или алкалоидами барвинка розового, в 40 % случаев способен провоцировать стенокардию [26]. Имеются данные, что ИМ, стенокардия напряжения и цереброваскулярная ишемия встречаются у 2 % пациентов [27]. A. Rao и соавт. (2015) [28] и A.J. Morrow и соавт. (2020) [29] сообщают о случаях ИМ без признаков атеросклеротического поражения на коронарной ангиографии (КАГ). У 30 % пациентов может развиваться ишемия конечностей, которая проявляется в виде синдрома Рейно, вплоть до периферического некроза [30]. В своем исследовании M.N. Zahir и соавт. (2017) [30] отмечают трехкратное увеличение частоты венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно в течение первых 100 дней лечения цисплатином. В метаанализе с участием 8216 пациентов в группе больных, получавших цисплатин, относительный риск ВТЭ был выше на 67 % по сравнению с группой без цисплатина [31]. Имеются сведения об обнаружении моно- и мультисосудистого коронарного тромбоза без признаков атеросклероза при выполнении КАГ [14]. Цисплатин, индуцируя апоптоз, нарушает целостность эндотелиальных клеток, снижает биодоступность оксида азота, вызывает гипомагние-мию, вазоспазм и оказывает антиангиогенную активность [14, 29]. Кроме того, он стимулирует секрецию тромбоксана, тканевого фактора, фактора Виллебранда, что ведет к усилению прокоагулянтной активности и активации, агрегации тромбоцитов с формированием тромба [31, 32]. Противоопухолевые антибиотики. Противоопухолевые антибиотики - это естественные продукты жизнедеятельности бактерий рода Streptomyces [5]. Они обычно являются цикл-неспецифичными препаратами и применяются для замедления роста опухоли. Механизмы их действия заключаются в индукции разрыва цепей ДНК, интерсекции между ДНК пар оснований и ингибировании топоизомеразы 2. Это семейство цитотоксичных препаратов включает: группу антрациклинов (доксорубицин, липо-сомальный док-сорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), а также блеомицин, митомицин и митоксантрон [16]. Частыми побочными эффектами антрациклино-вой терапии является кумулятивная, перманентная и дозозависимая кардиотоксичность с развитием JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE j MEDICAL UNIVERSITY ЛЖ-дисфункции и СН12 [13]. Согласно результатам исследования Childhood Cancer Survivors Study, с участием 14 358 пациентов, распространенность застойной СН была значительно выше в группе больных, получавших антрациклины по сравнению с контрольной группой (1,7 и 0,2 %, р < 0,001). У выживших детей ИМ встречался на 0,5 % чаще, чем у контрольной группы (р < 0,001) [33]. Отмечено повышение кумулятивной частоты неблагоприятных сердечнососудистых исходов у 10 724 выживших детей после противоопухолевой терапии к достижению 45 лет. Распространенность ИБС составляла 5,3 % в сравнении с 0,9 % контрольной группой [34]. Современная клиническая практика подразумевает выявление в данной когорте больных миокардиальной дисфункции, в то же время признаки сосудистой токсичности учитываются реже [4]. Механизмы влияния антрациклинов на кардиомиоциты хорошо изучены, при этом существует мало работ, посвященных их сосудистым эффектам [35]. Антрациклины способствуют накоплению железа в митохондриях, что ведет к нарушению окислительновосстановительного цикла и увеличению образования активных форм кислорода (АФК), которые повреждают ДНК и клеточную мембрану [27, 34, 36]. Поврежден ие ДНК вызывается также ингибированием топоизо-меразы-2р, что активирует р53-опосредствованный апоптоз клетки и препятствует митохондриальному биогенезу [27], фрагментацией гистон-связанной ДНК АФК1-ГТФазой с последующей активацией никотин-амид-аденин-динуклеотид-фосфат-оксидазы и каспа-зы-3 [34]. Доксорубицин инактивирует глутатионперок-сидазу и супероксиддисмутазу, элиминируя анти-оксидантные клеточные механизмы защиты [36]. К р о ме того, доксорубицин воздействует на контакты между эндотелиальными клетками, увеличивает сосудистую проницаемость, что вместе с повышением симпатической активности и снижением с-КД+сердечных клеток-предшественниц ведет к сосудистому повреждению [35, 34, 37]. При использовании доксорубицина отмечается повышение эндотелиальных микрочастиц, эндотелина-1 (ET-1) и субъединиц ETA и ETB ET-1-рецепторов, которые являются маркерами сосудистой дисфункции и эндотелиального повреждения [35, 37, 38]. Применение блеомицина сопровождается развитием перикардитов, ИБС и ишемической кардиомиопатии, обусловленные токсическими и воспалительными эффектами препарата на эндотелиальные клетки и прогрессирующим атеросклеротическим поражением [14]. Блеомицин вызывает дозозависимое замедление роста эндотелиальных клеток. Эти токсические эффекты частично объясняют такие осложнения, как ишемию и инфаркт миокарда, тромбоз и тромбоэмболию, легочный фиброз и синдром Рейно [13]. Таргетная терапия. Таргетная терапия замедляет опухолевой рост, действуя на специфические молекулярные мишени, задействованные в опухолевой прогрессии, оказывая только цитостатический эффект. Выделяют следующие группы препаратов: ингибиторы тирозинкиназы и моноклональные антитела (mAb) [16]. В свою очередь, ингибиторы тирозинкиназы включают: ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы - BCR-ABL (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и босутиниб) и ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, мишенями которых являются: рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), (ErbB/HER) - гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб;сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) - сорафениб, семаксиниб, вата-ланиб и др.; тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) -лефлуномид [5, 39]. К моноклональным антителам относятся: бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт, брентуксимаб и др. [4, 5, 39]. Ингибиторы BCR-ABL. В работе I. Fujioka и соавт. (2018) [40] у 6,2 % пациентов с хроническим миело-лейкозом (ХМЛ) в хронической фазе, получавших ингибиторы тирозинкиназы, наблюдались неблагоприятные сосудистые эффекты, включая ИБС, цереброваскулярные события и периферический атеросклероз. В исследовании DASISION дазатиниб вызывал 5 % ишемических событий, в то время как иматиниб -2 % [41]. Кроме того, дазатиниб вызывает легочную артериальную гипертензию [42]. Dahlen T и соавт. (2014) [43] сообщает, что у пациентов с ХМЛ риск артериальных и венозных тромбоэмболических событий, ИМ был выше при лечении нилотинибом и дазати-нибом, по сравнению с группой больных, получавших иматиниб. Артериальная сосудистая токсичность больше у нилотиниба, чем у иматиниба [44]. Так, F.J. Giles и соавт. (2013) [45] описывают увеличение частоты периферических артериальных окклюзивных событий у нилотиниба (1,3 %) по сравнению с химиотерапией без ингибиции тирозинкиназы (0,6 %) и иматинибом (0,2 %). В долгосрочном исследовании ENESTnd у 10 % пациентов наблюдали сердечно-сосудистые события, включая 4 % периферических артериальных окклюзивных событий, при использовании нилотиниба 600 мг/сутки [46]. Увеличение сосудистых осложнений наблюдалось и у понатиниба [47, 48, 49]. Дазатиниб вызывает не зависимую от Src-киназ митохондриальную продукцию активных форм кислорода, индуцируя стресс эндоплазматиче-ского ретикулума и апоптоз легочных эндотелиальных клеток, что отражается в повышении уровней ключевых плазменных маркеров эндотелиальной JOUHNAL ОГ VOLGOGHAI) STATE MEDICAL UNIVERSITY дисфункции или увеличения сосудистого повреждения - растворимых молекул межклеточной адгезии-1, молекул адгезии сосудистых клеток-1 и E-селектина [42]. Нилотиниб снижает уровни miR-3121-3p и индуцирует экспрессию IL-1p в сосудистом эндотелии, что стимулирует адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, тем самым ускоряя проатеросклеротические изменения и нарушение ангиогенеза, что ведет к снижению пролиферации и дисфункции эндотелиальных клеток [40]. Следствием потери белка ABL становится н е только нарушение формирования новых сосудов, но и дисфункционирование и нестабильность уже существующих. Это связано с трансдукцией клеточного сигнала посредством ^е2-рецепторов и ангиопоэ-тин1-опосредственным выживанием эндотелиальных клеток [32]. Понатиниб вызывает адгезию тромбоцитов и вторичную микроваскуляторную ангиопатию [50]. Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-TKI) могут индуцировать артериальную гипертензию, повреждение артерий и венозную тромбоэмболию [51]. В метаанализе Abdel-Oadir H. и соавт. тяжелая гипертензия наблюдалась у 7,4 % пациентов, артериальная тромбоэмболия - у 1,8 %, ИБС - у 1,7 %, сердечная дисфункция - у 2,3 % [52]. АГ - класс-эффект ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста и наиболее частая манифестация сердечно-сосудистой токсичности [53]. Так, частота АГ у пациентов, получавших сунитиниб и со-рафениб, в различных исследованиях составляла от 15 до 47 % и от 17 до 42 %, соответственно [54]. Согласно данным опубликованных регистров у 73 % пациентов, получавших таргетную терапию (преимущественно VEGFR-TKIs) по поводу почечно-клеточного рака, развивались признаки сердечно-сосудистой токсичности, и чаще выявлялась АГ [53]. M. Takada и соавт. (2018) [55] сообщают об аортальной диссек-ции во время лечения сорафенибом и акситинибом по поводу почечно-клеточной карциномы. Сердечнососудистые события, включая ИМ, СН или сердечнососудистую смерть, наблюдались у 11 % пациентов, получавших сунитиниб в течение 30,5 недель [56]. D. Sudasena и соавт. (2019) [57] описывают двустороннюю ишемию нижних конечностей и диффузную ИБС вследствие сорафениб-индуцированной васкулопатии. VEGFR-TKIs связаны с геморрагическими и, в большей степени, тромботическими и осложнениями [53]. В метаанализе T.K. Choueiri и соавт. (2010) [58] частота артериальных тромбоэмболических событий составляла 1,4 и 1,7 % для сорафениба и сунитиниба соответственно. Сунитиниб и сорафениб, блокируя VEGF - VEGFR сигнальные пути, вызывают эндотелиальную дисфункцию, нарушения в метаболизме оксида азота и снижение капиллярной плотности. Ингибирование VEGFR1-3, FMS-подобной тирозинкиназы-3, Kit-тирозинкиназы (KIT) и PDGFR, разрушение перицитов ведет к гипердилатации и кровоизлиянию сосудистой стенки. Увеличение активности киназы фибросаркомы или ее гомолога Б повреждает клетки в следствие оксидативного стресса и вызывает их апоптоз [54]. Механизмы, лежащие в основе АГ, остаются недостаточно изученными. Важную роль играют изменения в сосудистом тонусе и снижение капиллярной плотности, а также снижение образования оксида азота и увеличение уровней эндотелина-1 [53]. Ваталаниб вызывает дисрегуляцию антиокси-дантной системы организма, что усиливает оксида-тивный стресс [51]. Помимо снижения уровней эндотелиальных клеток, наблюдается снижение колоний клеток-предшественниц эндотелия [26].

About the authors

Vladimir C. Bespalov

Volgograd State Medical University

Email: egypt632@gmail.com
Clinical Resident of the Department of Cardiology, Cardiovascular and Thoracic Surgery, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

Dmitry A. Kirakozov

Volgograd State Medical University

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Cardiology, Cardiovascular and Thoracic Surgery, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

Oleg V. Ilyukhin

Volgograd State Medical University

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Cardiology, Cardiovascular and Thoracic Surgery, Department of Radiation, Functional and Laboratory Diagnostics, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

References

Supplementary files