СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИО- И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: ЧТО ДОЛЖЕН ЗНАТЬ КАРДИООНКОЛОГ (ЧАСТЬ I)

Полный текст

Сердечно-сосудистая патология, наряду с онкологическими заболеваниями, занимает лидирующие позиции по смертности и инвалидизации во всем мире. В связи с тем, что эти заболевания имеют общие факторы риска, к 2030 году ожидается увеличение до 23,6 миллионов новых случаев онкозаболеваний [1, 2]. За последние годы достигнуты значительные успехи в противоопухолевой терапии, что отразилось на снижении количества негативных исходов от различных форм онкологических заболеваний. Терапевтические возможности для онкологических больных в настоящее время включают в себя сложные комбинации медикаментозной, лучевой терапии и хирургических вмешательств. К сожалению, большинство из этих методов лечения имеют неблагоприятные плейотроп-ные эффекты на сердечно-сосудистую систему, что оказывает значительное влияние на течение онкологического заболевания и прогноз пациента [3]. Ведение таких пациентов требует междисциплинарного подхода, затрагивающего как онкологов, так и кардиологов, что привело к появлению новой специальности -кардиоонкологии, целью которой является обеспечение всеобъемлющей кардиоваскулярной помощи онкологическим пациентам, с момента постановки диагноза и на весь период выживания. Сердечно-сосудистые осложнения, которые в отличие от левожелудочковой (ЛЖ) дисфункции, ассоциированной с некоторыми видами химиотерапии, в доступной литературе имеют ограниченную информацию [4]. Классическая химиотерапия. К «традиционным» противоопухолевым препаратам, которые действуют на супрамолекулярном уровне, относятся: антиметаболиты, антимикротрубочковые, алкилироподобные препараты и противоопухолевые антибиотики. Все они, в большей или в меньшей степени, ассоциированы с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Антиметаболиты. Механизм действия группы антиметаболитов заключается в имитации пуринов и пиримидинов, необходимых для синтеза ДНК, либо прямом вмешательстве в нативный синтез. Антиметаболиты наиболее часто поражают клетки в S-фазе клеточного цикла, когда происходит репликация ДНК. Среди группы антиметаболитов принято различать: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрек-сед), аналоги пиримидинов (5-фторурацил, капецита-бин, цитарабин, гемцитабин и децитабин) и аналоги пуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, флударабин, пентостатин) [5]. Наиболее часто, в качестве цитотоскической химиотерапии используют 5-фтор-урацил, который может оказывать кардиотоксический эффект, уступая в этом лишь антрациклинам [6]. Частота фторпиримидин-индуцированной кардиотоксичности составляет 1-19 % с частотой смерти 0-13 %. В 40-60 % случаев основными жалобами являются стенокардия и/или ее эквиваленты. В литературе имеются указания о достаточно частом возникновении (до 18 %) случаев ангинозной боли, при этом тяжелые клинические события случались лишь не чаще 2 % случаев. Это связывают с недостатком статистической мощности и отсутствием контроля дополнительных ассоциированных факторов, что прослеживается во многих других наблюдениях. В проспективном исследовании J. Peng и соавт. (2018) [7], в котором участвовало 527 пациентов, у 161 (30,6 %) развивались кардиотоксические эффекты при применении 5-фтор-урацила и капецитабина. У 105 (19,9 %) отмечены ишемические изменения в миокарде и у 6 (1,1 %) случился инфаркт миокарда (ИМ). Фторпиримидины способны формировать реактивные формы кислорода, в результате чего развивается оксидативный стресс с митохондриальной дисфункций, активируется каспаза-3, которая индуцирует апоптоз и некроз гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, с последующей секрецией вазоактивных субстанций, вызывая, тем самым, дозозависимый и эндотелиально-независимый вазоспазм [8, 9]. Вазо-констрикция также может быть связана с влиянием препаратов данной группы на протеинкиназу С [10]. 5-фторурацил напрямую воздействует на пролиферативную способность клеток, блокируя их в G1 и G2/M фазах митотического цикла. Было отмечено увеличение уровней эндотелина-1 и фактора Виллебранда плазмы у пациентов, получающих 5-фторурацил с или без манифестаций кардиотоксичности, что вместе с активацией тромбоцитов и накоплением фибрина может привести к тромбозу [8]. Фторпиримидины трансформируют эритроциты в эхиноциты, повышая тем самым вязкость крови и снижая способность переносить кислород, вызывая ишемию тканей [6]. Антимикротрубочковые препараты. Мишенью антимикротрубочковых препаратов являются микротрубочки, которые являются частью цитоскелета клетки, участвующего в митотическом делении. Повреждение этих структур путем полимеризации тубулина в М-фазе клеточного цикла ведет к гибели клетки. Различают: микротрубочковые дестабилизаторы - алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин, винорелбин) и колхицин-подобные препараты. Микротрубочковые дестабилизаторы - таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны (иксабепилон) и галихондрин (эрибулин) [5]. Кардиотоксическое действие паклитакселя проявляется в основном в виде нарушения ритма и проводимости сердца. По данным исследования E.K. Rowinsky и соавт. (1991) [11], ишемия миокарда наблюдалась в 5 % случаев. В другом наблюдении J.B. Vermorken и соавт. [12] у пациентов, у которых применялся доцетаксел, частота ишемиии миокарда составляла 1-7 %. Таксаны обладают значительными антиангио-генезными свойствами, вызывая ухудшение эндотелиальной функции. В низких дозах препараты этой группы блокируют критические сигнальные пути, предотвращая межклеточные взаимодействия, а в более высоких дозах могут вызывать снижение плотности микротрубочек с отслойкой и апоптозом эндотелиальных клеток сосудов. Паклитаксель замедляет миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, оказывает протромбичес-кий эффект посредством усиления экспрессии эндотелиального тканевого фактора через селективную активацию c-jun-киназы. Кроме того, препарат индуцирует секрецию гистамина с последующей стимуляцией гистаминовых H1 и H2 рецепторов сердца, что сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде, коронарной вазоконстрикцией (H1) и хроно-тропной недостаточностью (H2). Доцетаксель ингибирует эндотелиальную функцию in vitro и ангиогенез in vivo и оказывает дозозависимую сосудистую токсичность [13, 14]. Основные сердечно-сосудистые побочные эффекты алкалоидов барвинка розового: ишемия и инфаркт миокарда, которые наблюдаются во время или некоторое время спустя после начала терапии. Другие проявления сосудистой токсичности включают в себя артериальную гипертонию, синдром Рейно, вазокон-стрикцию, тромбоэмболические осложнения. Предполагают, что возможными механизмами вазотоксичности может быть каскад-индуцированный апоптоз и ингибирование пролифирации эндотелиальных клеток [13, 4]. Rosine Gros и соавт. (2017) [16] сообщает о документально подтвержденном с помощью коронароангио-графии коронарном вазоспазме у пациента с ангинозной болью и элевацией сегмента ST, принимавшего винкристин. Алкилирующие и алкилироподобные препараты. Алкилирующие препараты формируют ковалентные связи между нитями ДНК. Алкилирование приводит JOURNAL ОГ VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY к аномальной нукледотидной последовательности, неправильному кодированию мессенджевой РНК, блокаде репликации ДНК и разрыву ее нитей. Опухолевые клетки становятся не способными к делению, и развивается в апоптоз. К алкилирующим препаратам относят: циклофосфамид, ифосфамид, ломустин, дакарбазин, темозоломид и прокарбазин, а также производные платины, цисплатин, карбоплатин и ок-салиплатин [16]. Применение циклофосфамида ассоциировано с кардиотоксичностью в 7-28 % случаев. В дозе 170-200 мг/кг в/в в течение 4-7 дней циклофосфамид (ЦФ) вызывал острый кардиотоксический эффект у 22-25 % пациентов, в 11 % случаев развивалась фатальная кардиотоксичность [17]. Наиболее раннее и длительное наблюдательное исследование, проведенное L. Makinen и соавт. (1990) [18] указало на кардиотоксические эффекты циклофосфамида, в виде нарушения ритма и проводимости, депрессии сегмента ST и развития/прогрессировании сердечной недостаточности (СН). В исследовании J. Klein и соавт. (2000) [19] из 105 человек с 1-4-й стадией рака молочной железы у пациентов, которым вводились высокие дозы ЦФ после доксорубицина и паклитакселя, развивались ЛЖ-дисфункция, вазоконстрикция и застойная СН [20]. Циклофосфамид и его метаболиты оказывают прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки, индуцируя оксидативный стресс, который увеличивает проницаемость сосудистого эндотелия и стимулирует лейкоцитарную адгезию, приводя к повреждению сигнальных путей клеток эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и вазоконстрикции [21]. Отмечено влияние циклофосфамида и его метаболиты на снижение количества эндотелиальных кле-ток-предшественниц посредством депрессии в костном мозге, что ведет к снижению репродукции поврежденных клеток [22]. Токсическое действие циклофосфамида и его метаболитов формирует белковые аддукты в тромбоцитах, вызывая их активацию и секрецию тромбоцитарного фактора 4 (ТФ-4), индуцируя каскад тромбообразования [23]. Данная группа препаратов ингибирует фосфолирирование эндотелиальной син-тазы оксида азота (eNOS), что ведет к снижению синтеза оксида азота (NO), повышению эндотелина-1 [24]. Таким образом, применение циклофосфамида и его метаболитов провоцирует развитие вазоконстрикции и вазоспазм, ИБС, СН и артериальную гипертензию (АГ) [25, 20]. Другой препарат этой группы - цисплатин - обладает мощным химиотерапевтическим эффектом и широким спектром противоопухолевой активности в отношении различных опухолей. Основной фактор, ограничивающий его применение, является его способность к развитию острой и кумулятивной кардиотоксичности, которая выражается в виде появления стенокардии, ИМ, прогрессирования ИБС, нестабильности гемодинамики, нарушений ритма сердца, миокардитов, кардиомиопатий и застойной СН [14]. Имеются данные, что цисплатин, особенно в комбинации с блеомицином и/или алкалоидами барвинка розового, в 40 % случаев способен провоцировать стенокардию [26]. Имеются данные, что ИМ, стенокардия напряжения и цереброваскулярная ишемия встречаются у 2 % пациентов [27]. A. Rao и соавт. (2015) [28] и A.J. Morrow и соавт. (2020) [29] сообщают о случаях ИМ без признаков атеросклеротического поражения на коронарной ангиографии (КАГ). У 30 % пациентов может развиваться ишемия конечностей, которая проявляется в виде синдрома Рейно, вплоть до периферического некроза [30]. В своем исследовании M.N. Zahir и соавт. (2017) [30] отмечают трехкратное увеличение частоты венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно в течение первых 100 дней лечения цисплатином. В метаанализе с участием 8216 пациентов в группе больных, получавших цисплатин, относительный риск ВТЭ был выше на 67 % по сравнению с группой без цисплатина [31]. Имеются сведения об обнаружении моно- и мультисосудистого коронарного тромбоза без признаков атеросклероза при выполнении КАГ [14]. Цисплатин, индуцируя апоптоз, нарушает целостность эндотелиальных клеток, снижает биодоступность оксида азота, вызывает гипомагние-мию, вазоспазм и оказывает антиангиогенную активность [14, 29]. Кроме того, он стимулирует секрецию тромбоксана, тканевого фактора, фактора Виллебранда, что ведет к усилению прокоагулянтной активности и активации, агрегации тромбоцитов с формированием тромба [31, 32]. Противоопухолевые антибиотики. Противоопухолевые антибиотики - это естественные продукты жизнедеятельности бактерий рода Streptomyces [5]. Они обычно являются цикл-неспецифичными препаратами и применяются для замедления роста опухоли. Механизмы их действия заключаются в индукции разрыва цепей ДНК, интерсекции между ДНК пар оснований и ингибировании топоизомеразы 2. Это семейство цитотоксичных препаратов включает: группу антрациклинов (доксорубицин, липо-сомальный док-сорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), а также блеомицин, митомицин и митоксантрон [16]. Частыми побочными эффектами антрациклино-вой терапии является кумулятивная, перманентная и дозозависимая кардиотоксичность с развитием JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE j MEDICAL UNIVERSITY ЛЖ-дисфункции и СН12 [13]. Согласно результатам исследования Childhood Cancer Survivors Study, с участием 14 358 пациентов, распространенность застойной СН была значительно выше в группе больных, получавших антрациклины по сравнению с контрольной группой (1,7 и 0,2 %, р < 0,001). У выживших детей ИМ встречался на 0,5 % чаще, чем у контрольной группы (р < 0,001) [33]. Отмечено повышение кумулятивной частоты неблагоприятных сердечнососудистых исходов у 10 724 выживших детей после противоопухолевой терапии к достижению 45 лет. Распространенность ИБС составляла 5,3 % в сравнении с 0,9 % контрольной группой [34]. Современная клиническая практика подразумевает выявление в данной когорте больных миокардиальной дисфункции, в то же время признаки сосудистой токсичности учитываются реже [4]. Механизмы влияния антрациклинов на кардиомиоциты хорошо изучены, при этом существует мало работ, посвященных их сосудистым эффектам [35]. Антрациклины способствуют накоплению железа в митохондриях, что ведет к нарушению окислительновосстановительного цикла и увеличению образования активных форм кислорода (АФК), которые повреждают ДНК и клеточную мембрану [27, 34, 36]. Поврежден ие ДНК вызывается также ингибированием топоизо-меразы-2р, что активирует р53-опосредствованный апоптоз клетки и препятствует митохондриальному биогенезу [27], фрагментацией гистон-связанной ДНК АФК1-ГТФазой с последующей активацией никотин-амид-аденин-динуклеотид-фосфат-оксидазы и каспа-зы-3 [34]. Доксорубицин инактивирует глутатионперок-сидазу и супероксиддисмутазу, элиминируя анти-оксидантные клеточные механизмы защиты [36]. К р о ме того, доксорубицин воздействует на контакты между эндотелиальными клетками, увеличивает сосудистую проницаемость, что вместе с повышением симпатической активности и снижением с-КД+сердечных клеток-предшественниц ведет к сосудистому повреждению [35, 34, 37]. При использовании доксорубицина отмечается повышение эндотелиальных микрочастиц, эндотелина-1 (ET-1) и субъединиц ETA и ETB ET-1-рецепторов, которые являются маркерами сосудистой дисфункции и эндотелиального повреждения [35, 37, 38]. Применение блеомицина сопровождается развитием перикардитов, ИБС и ишемической кардиомиопатии, обусловленные токсическими и воспалительными эффектами препарата на эндотелиальные клетки и прогрессирующим атеросклеротическим поражением [14]. Блеомицин вызывает дозозависимое замедление роста эндотелиальных клеток. Эти токсические эффекты частично объясняют такие осложнения, как ишемию и инфаркт миокарда, тромбоз и тромбоэмболию, легочный фиброз и синдром Рейно [13]. Таргетная терапия. Таргетная терапия замедляет опухолевой рост, действуя на специфические молекулярные мишени, задействованные в опухолевой прогрессии, оказывая только цитостатический эффект. Выделяют следующие группы препаратов: ингибиторы тирозинкиназы и моноклональные антитела (mAb) [16]. В свою очередь, ингибиторы тирозинкиназы включают: ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы - BCR-ABL (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и босутиниб) и ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, мишенями которых являются: рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), (ErbB/HER) - гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб;сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) - сорафениб, семаксиниб, вата-ланиб и др.; тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) -лефлуномид [5, 39]. К моноклональным антителам относятся: бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт, брентуксимаб и др. [4, 5, 39]. Ингибиторы BCR-ABL. В работе I. Fujioka и соавт. (2018) [40] у 6,2 % пациентов с хроническим миело-лейкозом (ХМЛ) в хронической фазе, получавших ингибиторы тирозинкиназы, наблюдались неблагоприятные сосудистые эффекты, включая ИБС, цереброваскулярные события и периферический атеросклероз. В исследовании DASISION дазатиниб вызывал 5 % ишемических событий, в то время как иматиниб -2 % [41]. Кроме того, дазатиниб вызывает легочную артериальную гипертензию [42]. Dahlen T и соавт. (2014) [43] сообщает, что у пациентов с ХМЛ риск артериальных и венозных тромбоэмболических событий, ИМ был выше при лечении нилотинибом и дазати-нибом, по сравнению с группой больных, получавших иматиниб. Артериальная сосудистая токсичность больше у нилотиниба, чем у иматиниба [44]. Так, F.J. Giles и соавт. (2013) [45] описывают увеличение частоты периферических артериальных окклюзивных событий у нилотиниба (1,3 %) по сравнению с химиотерапией без ингибиции тирозинкиназы (0,6 %) и иматинибом (0,2 %). В долгосрочном исследовании ENESTnd у 10 % пациентов наблюдали сердечно-сосудистые события, включая 4 % периферических артериальных окклюзивных событий, при использовании нилотиниба 600 мг/сутки [46]. Увеличение сосудистых осложнений наблюдалось и у понатиниба [47, 48, 49]. Дазатиниб вызывает не зависимую от Src-киназ митохондриальную продукцию активных форм кислорода, индуцируя стресс эндоплазматиче-ского ретикулума и апоптоз легочных эндотелиальных клеток, что отражается в повышении уровней ключевых плазменных маркеров эндотелиальной JOUHNAL ОГ VOLGOGHAI) STATE MEDICAL UNIVERSITY дисфункции или увеличения сосудистого повреждения - растворимых молекул межклеточной адгезии-1, молекул адгезии сосудистых клеток-1 и E-селектина [42]. Нилотиниб снижает уровни miR-3121-3p и индуцирует экспрессию IL-1p в сосудистом эндотелии, что стимулирует адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, тем самым ускоряя проатеросклеротические изменения и нарушение ангиогенеза, что ведет к снижению пролиферации и дисфункции эндотелиальных клеток [40]. Следствием потери белка ABL становится н е только нарушение формирования новых сосудов, но и дисфункционирование и нестабильность уже существующих. Это связано с трансдукцией клеточного сигнала посредством ^е2-рецепторов и ангиопоэ-тин1-опосредственным выживанием эндотелиальных клеток [32]. Понатиниб вызывает адгезию тромбоцитов и вторичную микроваскуляторную ангиопатию [50]. Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-TKI) могут индуцировать артериальную гипертензию, повреждение артерий и венозную тромбоэмболию [51]. В метаанализе Abdel-Oadir H. и соавт. тяжелая гипертензия наблюдалась у 7,4 % пациентов, артериальная тромбоэмболия - у 1,8 %, ИБС - у 1,7 %, сердечная дисфункция - у 2,3 % [52]. АГ - класс-эффект ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста и наиболее частая манифестация сердечно-сосудистой токсичности [53]. Так, частота АГ у пациентов, получавших сунитиниб и со-рафениб, в различных исследованиях составляла от 15 до 47 % и от 17 до 42 %, соответственно [54]. Согласно данным опубликованных регистров у 73 % пациентов, получавших таргетную терапию (преимущественно VEGFR-TKIs) по поводу почечно-клеточного рака, развивались признаки сердечно-сосудистой токсичности, и чаще выявлялась АГ [53]. M. Takada и соавт. (2018) [55] сообщают об аортальной диссек-ции во время лечения сорафенибом и акситинибом по поводу почечно-клеточной карциномы. Сердечнососудистые события, включая ИМ, СН или сердечнососудистую смерть, наблюдались у 11 % пациентов, получавших сунитиниб в течение 30,5 недель [56]. D. Sudasena и соавт. (2019) [57] описывают двустороннюю ишемию нижних конечностей и диффузную ИБС вследствие сорафениб-индуцированной васкулопатии. VEGFR-TKIs связаны с геморрагическими и, в большей степени, тромботическими и осложнениями [53]. В метаанализе T.K. Choueiri и соавт. (2010) [58] частота артериальных тромбоэмболических событий составляла 1,4 и 1,7 % для сорафениба и сунитиниба соответственно. Сунитиниб и сорафениб, блокируя VEGF - VEGFR сигнальные пути, вызывают эндотелиальную дисфункцию, нарушения в метаболизме оксида азота и снижение капиллярной плотности. Ингибирование VEGFR1-3, FMS-подобной тирозинкиназы-3, Kit-тирозинкиназы (KIT) и PDGFR, разрушение перицитов ведет к гипердилатации и кровоизлиянию сосудистой стенки. Увеличение активности киназы фибросаркомы или ее гомолога Б повреждает клетки в следствие оксидативного стресса и вызывает их апоптоз [54]. Механизмы, лежащие в основе АГ, остаются недостаточно изученными. Важную роль играют изменения в сосудистом тонусе и снижение капиллярной плотности, а также снижение образования оксида азота и увеличение уровней эндотелина-1 [53]. Ваталаниб вызывает дисрегуляцию антиокси-дантной системы организма, что усиливает оксида-тивный стресс [51]. Помимо снижения уровней эндотелиальных клеток, наблюдается снижение колоний клеток-предшественниц эндотелия [26].

Об авторах

Владимир Геннадьевич Беспалов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: egypt632@gmail.com
клинический ординатор кафедры кардиологии, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования; врач-кардиолог Волгоград, Россия

Дмитрий Анатольевич Киракозов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования Волгоград, Россия

Олег Владимирович Илюхин

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: sim_ilyukhin@mail.ru
кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, кафедры лучевой, функциональной и лабораторной диагностики, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования Волгоград, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы