ДВОЙНАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ: ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Аннотация

В статье представлены основные подходы к показаниям двойной антитромбоцитарной терапии, которая является на сегодняшний день наиболее приемлемым способом лечения острого коронарного синдрома (ОКС), описаны ее преимущества и недостатки, используемые лекарственные препараты.

Полный текст

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место в структуре летальности населения промышленно развитых стран [1]. При этом наибольшее значение имеет ишемическая болезнь сер дца (ИБС). К настоящему времени известен ряд патогенетических механизмов формирования атеросклеротической бляшки: дислипидемия, генетическая предрасположенность, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, табакокурение и др. [2]. Атероскле- ЩЭэгщуСз роз характеризуется длительным хроническим течением, образованием жировых, а затем и фибропролиферативных бляшек с последующим кальцинозом. Бляшки могут осложняться пристеночным тромбообразованием, что лежит в основе острого коронарного синдрома (ОКС). Согласно руководству Американской коллегии кардиологов и Ассоциации сердца [3] ОКС представляет собой любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Понятие включает в себя ОИМ, инфаркт с подъемом сегмента ST по ЭКГ, ИМ без подъема сегмента ST по ЭКГ, инфаркт, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам, и НС. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучение эффективности использования двойной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленной цели мы использовали аналитический метод, а именно обзор имеющейся на сегодняшний день в свободном доступе научной литературы, особенно зарубежной, по вышеозначенной тематике. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Как известно, в последние годы двойная антитром-боцитарная терапия (ДАТТ), подразумевающая сочетание ацетилсалициловой кислоты (АСК) и блокатора P2Y12-рецепторов тромбоцитов, обоснованно считается обязательным элементом лечения абсолютного большинства больных с любым вариантом ОКС [1-4]. До недавнего времени фактически единственным вариантом ДАТТ при ОКС было сочетание АСК и клопи-догрела. Последний, имея свою серьезную доказательную базу, стал объектом сравнения в крупных исследованиях, посвященных оценке новых антиагрегантов с похожим механизмом действия, призванных вытеснить клопидогрел из ДАТТ. В большинстве своем эти исследования оказались успешными для новых блока-торов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Эффективность комбинированной терапии клопи-догрелом (нагрузочная доза 300 мг, а затем 75 мг/сут) и аспирином была впервые установлена в исследовании CURE у 12562 больных ОКС без подъема сегмента ST [4]. В этом исследовании двойная антитромбоцитарная терапия привела к достоверному снижению риска первичной конечной точки (нефатальные инфаркт миокарда и инсульт или сердечно-сосудистая смерть) по сравнению с монотерапией аспирином (9,3 % и 11,4 %, соответственно; p < 0,001). Одновременно было отмечено увеличение частоты больших кровотечений, однако польза комбинированной антитромбоцитарной терапии перевешивала возможный риск геморрагических осложнений. В том же исследовании (PCI-CURE) была показана эффективность двойной антитромбоцитарной терапии у больных ОКС, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [7]. Результаты последующих исследований подтвердили эффективность комбинированной терапии аспирином и клопидог-релом при плановых ЧКВ (CREDO) [6] и при ОКС с подъемом сегмента ST (COMMIT, CLARITY) [7, 8]. В то же время преимущество двойной антитромбоцитарной терапии перед одним аспирином у пациентов с другими проявлениями атеротромбоза (ишемический инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклероз периферических артерий, сопровождавшийся клиническими симптомами) и более низким риском сердечно-сосудистых исходов в исследовании CHARISMA было небольшим и нивелировалось увеличением риска больших кровотечений [4]. После публикации перечисленных исследований двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелом стала стандартом профилактики неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС со стойким подъемом и без подъема сегмента ST независимо от тактики ведения (инвазивная или консервативная), а также при плановых ЧКВ. Для дальнейшего улучшения результатов лечения ОКС предпринимались попытки усиления активности двойной антитромбоцитарной терапии путем увеличения нагрузочной дозы клопидогрела (с 300 до 600 мг в первый день и с 75 до 150 мг/сут в течение 7 дней). Хотя подобная терапия вызывала более мощное подавление агрегации тромбоцитов, в исследовании CURRENT-OASIS 7 у 25087 больных ОКС, которым планировалось раннее (<24 ч) инвазивное вмешательство, она не имела преимуществ перед терапией аспирином и клопидог-релом в стандартной дозе по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов в течение 30 дней (4,4 и 4,2 %, соответственно; р = 0,370) [8]. В то же время применение клопидогрела в более высокой нагрузочной дозе привело к достоверному снижению риска комбинированной первичной конечной точки, а также инфаркта миокарда и тромбоза стента (на 42 %) в выборке больных, которым было выполнено ЧКВ [7]. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что стандартная двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелом в дозе 300/75 мг обеспечивает оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью у большинства больных ОКС, а увеличение нагрузочной дозы клопидогрела оправдано только в том случае, если больному проводится ЧКВ. Следует отметить, что при плановом ЧКВ у больных хронической ИБС клопидогрел назначают в стандартной дозе. Ни один из новых ингибиторов P2Y12-рецептора тромбоцитов к аденозиндифосфату (тикагрелор) не имеет столь широких показаний для использования при ОКС, как клопидогрел, и сведения об эффективности и безопасности каждого из этих подходов в основном получены в ходе одного достаточно крупного («регистрационного») клинического испытания (табл.). Выпуск 4 (52). 2014 107 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Клопидогрел и тикагрелор в добавлении к ацетилсалициловой кислоте при остром коронарном синдроме Контингент больных Клопидо грел Тикагрелор ОКСбпЭТ: больные с низким риском неблагоприятного исхода + Не изучен ОКСбпЭТ: больные с умеренным и высоким риском неблагоприятного исхода + ++ ОКС первичное ЧКВ + ++ (планируемое первичное ЧКВ) ОКС тромболитическая терапия + Не изучен ОКСспЭТ: отсутствие ре-перфузионного лечения + Не изучен Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий + Не изучен Следует отметить, что в рекомендациях по анти-тромбоцитарной терапии Европейского общества кардиологов, Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов, Всероссийского научного общества кардиологов указывается, что через год после ИМ следует перейти на монотерапию АСК, при ее непереносимости - на клопидогрел [1, 4]. В сравнительном анализе безопасности медикаментозных вмешательств в исследовании CAPRIE была установлена значительно меньшая частота развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании клопидогрела по сравнению с АСК: на 69 % меньше была частота развития язвы желудочно-кишечного тракта и на 76 % меньше - частота развития гастритов. По данным российских регистров ОКС РЕКОРД и РЕКОРД-2, доля больных, которые за время стационарного лечения получали ДАТТ, в 2007-2008 гг. составила 29 %, в 2009 г. - 48 % (р < 0,001 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 49 % (р = 0,66 по сравнению с предыдущим периодом). Среди больных, которым в связи с ОКСбпSТ была выбрана инвазивная стратегия лечения и в первые 72 ч от поступления в стационар было проведено ЧКВ, частота назначения ДАТТ в 2007-2008 гг. была 95 %, в 2009 г. - 97 % (р = 0,12 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 87 % (р = 0,98 по сравнению с предыдущим периодом). Среди больных, получивших ЧКВ в первые 72 ч от поступления, частота назначения ДАТТ при выписке в 2007-2008 гг. составляла 82 %, в 2009 г. - 97 % (р = 0,01 по сравнению с предыдущим периодом), а в 2010-2011 гг. - 86 % (р = 0,09 по сравнению с предыдущим периодом). Таким образом, существуют весомые доказательства необходимости использования ДАТ с самых ран них сроков ОКСбпSТ. Анализ регистров РЕКОРД и РЕКОРД-2 показал, что ДАТТ достаточно редко применяется в клинической практике тех стационаров, которые участвовали в этих регистрах. Вместе с тем такое положение касается не только не всех стационаров, но и даже не всех больных внутри стационаров одного типа. Обращает на себя внимание, что в тех стационарах, где проводятся инвазивные коронарные вмешательства («инвазивные» стационары), ДАТТ использовалась достоверно чаще по сравнению с «неинвазивными» стационарами. Причем надо заметить, что это различие отмечалось как для ДАТ во время стационарного лечения, так и для назначения ДАТТ, прописанного при выписке из стационара [4]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, блокаторы агрегации тромбоцитов играют ведущую роль в лечении и длительной профилактике атеротромботических осложнений, в частности инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Стандартными антиагрегантами являются аспирин и клопидогрел, которые имеют самый широкий спектр показаний, включающих в себя фактически все проявления атеросклероза - от хронической ИБС и цереброваскулярной болезни до ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST. Эффективность и безопасность аспирина и клопидогрела установлены в многочисленных исследованиях и подтверждаются многолетним опытом применения в клинической практике. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что больные с более высоким риском сердечно-сосудистых исходов нуждаются в более интенсивной профилактике. Дальнейшая эволюция антитром-боцитарной терапии была связана с разработкой новых блокаторов P2Y12-рецепторов, оказывающих более быстрое и выраженное действие на АДФ-инду-цированную агрегацию тромбоцитов. При выборе ан-титромбоцитарного препарата у больных ОКС следует учитывать, что усиление антитромбоцитарной терапии не всегда приводит к улучшению результатов лечения, но неизбежно сопровождается увеличением частоты геморрагических осложнений. Соответственно, при лечении любыми антитромбоцитарными препаратами необходимо обеспечивать баланс между эффективностью и безопасностью терапии. Доказательная база тикагрелора пока основывается только на анализе подгрупп пациентов, принимавших участие в исследовании PLATO. В то же время каждое показание к применению клопидогрела проверялось в отдельном крупномасштабном исследовании, а за последние 15 лет в клинической практике тикагрелор получали более 130 млн пациентов. Необходимо продолжать изучение новых блокаторов P2Y12-рецеп-торов у пациентов в возрасте старше 75 лет или некоторых побочных эффектов тикагрелора и других обратимых блокаторов тромбоцитов, механизм которых в настоящее время не установлен.