ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ДИАЗИНОНА ПЯТD1 НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ КРЫС ОБОЕГО ПОЛА

Полный текст

В настоящее время при лечении многих заболеваний, особенно хронических, все чаще отмечается риск развития острых гемолитических состояний, возникающих в связи с длительным приемом лекарственных препаратов. Наиболее часто этот побочный эффект возникает при приеме противомикробных препаратов [5]. По литературным данным, дапсон (4,4'-сульфонилбис [безноламин]) - производное сульфона - является одним из препаратов выбора в схемах лечения лепры. Вместе с тем, он используется при терапии многих других заболеваний, таких как туберкулез, герпетиформный дерматит Дюринга, пнев-моцистная пневмония, а также для профилактики малярии, токсоплазмоза и др. Самые частые побочные эффекты данного препарата: дозозависымый гемолиз с понижением уровня гемоглобина и повышением числа ретикулоцитов, метгемоглобинемия, агранулоцитоз, гипопластическая анемия [3, 8]. В связи с этим представляется актуальным поиск новых соединений, обладающих фармакологической активностью в отношении микобактерии лепры, но проявляющих меньшую токсичность по сравнению с дапсоном. Новое соединение, принадлежащее к классу ациклических предшественников 1,3-диазинона-4 под шиф ром ПЯТd1, как показывает первичный скрининг in vitro, обладает антимикобактериальной активностью [1, 4], что позволяет считать его перспективным для дальнейшей разработки. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Оценка влияния 30-дневного применения соединения ПЯТd1 на некоторые показатели периферической крови крыс. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на 60 крысах линии «Wistar» обоего пола, весом 190-205 г (на момент начала эксперимента). Животные содержались на стандартном пищевом рационе со свободным доступом к корму и воде. После двухнедельного карантина крысы были распределены на 6 групп по 10 особей в каждой. Группы 1 (самцы) и 2 (самки) являлись контрольными и получали эквивалентный объем дистиллированной воды из расчета 2 мл на 200 г веса животного. Животным групп 3 (самцы) и 4 (самки) вводили дапсон, 5 (самцы) и 6 (самки)-соединение ПЯТd1. Вещества вводили через зонд в желудок 1 раз в день в утреннее время в течение 124 Выпуск 4 (56). 2015 30 дней в дозе 25 мг/кг (соответствует по эффективности 100 мг/кг в день для человека) [3]. Забор крови осуществляли из подъязычной вены. Кровь стабилизировали гепарином (50 ЕД/мл). Показатели крови определяли с использованием системы ветеринарного автоматического гематологического анализа BC 2800vet (Mindray). Все манипуляции проводили согласно требованиям по гуманному обращению с животными [6, 7]. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ «BIOSTAT 2009». Показатель достоверности различий определяли по /-критерию Стьюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты проведенного исследования показали, что введение соединения ПЯТС1 в течение 30 дней у крыс-самцов не вызывает изменения количества эритроцитов и уровня гемоглобина периферической крови, в то время как при применении препарата сравнения (дапсон) данные показатели статистически значимо снижаются (табл. 1). Среднее содержание гемоглобина в эритроците, коэффициент вариации остаются идентичными контролю, уровень гемотокрита сопоставим с количеством эритроцитов и аналогичным показателем у крыс, не подвергавшимся воздействию. У животных, получавших дапсон, наблюдается повышение среднего содержания гемоглобина, что вполне согласуется со значительным снижением в крови количества эритроцитов. Коэффициент вариации эритроцитов статистически достоверно увеличивается, что свидетельствует о негативной нагрузке на систему крови [9]. Как известно, морфофункциональные характеристики, обеспечивающие целостность эритроцитов, способны изменятся под влиянием ряда факторов, в том числе под воздействием лекарственных препаратов, что может привести к снижению их резистентности. Распаду эритроцитов предшествует их сферуляция и набухание, что характеризует такой показатель крови, как средний объем эритроцита [9]. Под действием соединения ПЯТС1 после 30-дневного курса у крыс-самцов наблюдается в сравнении с контролем незначительное (на 3 %), но статистически достоверное повышение среднего объема эритроцитов, по-видимому, компенсированное, что подтверждается тенденцией к повышению их количества. В сравнении, такой же курс препарата дапсон способствует увеличению среднего объема эритроцитов на 35 % (табл. 1) при снижении их количества на 25 %, что свидетельствует о необратимости гемолитического влияния дапсона [9]. У крыс-самок после курсового введения соединения ПЯТd1 не выявлено каких-либо значимых изменений показателей красной крови (табл.1). В условиях же применения дапсона у животных наблюдали тенденцию к снижению количества эритроцитов и гемоглобина, а средний объем и коэффициент вариации эритроцитов были статистически достоверно выше, чем в контрольной группе самок. Наряду с эритроцитами, важным клеточным элементом внутреннего гемостаза являются тромбоциты, которые представляют собой не только компоненты свертывающей системы крови, но и оказывают ангио-трофическое действие и участвуют, выделяя факторы роста, в регенерации поврежденных тканей. Известно, что некоторые лекарственные препараты способны влиять на количественные и качественные характеристики Таблица 1 Влияние курсового введения соединения ПЯТd1 и дапсона на показатели гемограммы крыс Показатели Г руппы контроль, n = 10 дапсон, n = 10 ПЯТСІ1, n = 10 самцы Эритроциты, 10|2/л 6,6 ± 0,2 4,95 ± 0,20**** 6,8 ± 0,2 Гемоглобин, г/л 140,6 ± 4,6 127,30 ± 2,95* 138,0 ± 2,7 Гематокрит, % 33,6 ± 1,2 33,9 ± 0,2 35,8 ± 1,1 Средний объем эритроцита, фл 50,7 ± 0,7 68,86 ± 1,50**** 53,12 ± 0,60**#### Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг 21,2 ± 0,3 26,1 ± 1,1**** 20,5 ± 0,4 Средняя концентрация гемоглобина в эритроците, г/л 419,8 ± 10,7 379,9 ± 12,5** 386,6 ± 5,7** Коэффициент вариации эритроцитов, % 10,9 ± 0,3 14,8 ± 0,4**** 11,1 ± 0,3 самки Эритроциты, 1012/л 6,0 ± 0,2 5,8 ± 0,2 6,5 ± 0,3 Гемоглобин, г/л 131,3 ± 2,7 124,6 ± 2,5 136,6 ± 2,9 Гематокрит, % 32,5 ± 1,1 32,7 ± 1,2 35,0 ± 1,3 Средний объем эритроцита, фл 53,9 ± 0,4 56,6 ± 0,7*** 52,7 ± 0,4 Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг 21,9 ± 0,4 21,6 ± 0,6 18,5 ± 2,1 Средняя концентрация гемоглобина в эритроците, г/л 405,9 ± 6,9 383 ± 7,4 * 387,6 ± 10,3 Коэффициент вариации эритроцитов, % 10,4 ± 0,2 12 2 ± 0 2**** 10,4 ± 0,06 *рк < 0,05; **рк < 0,02; **рк < 0,01; ****рк < 0,001 относительно контроля. < 0,001 относительно «дапсона». Выпуск 4 (56). 2015 125 ІШторСз [ЩсмкПГКЩ тромбоцитов [2]. Нами был проведен сравнительный анализ влияния курсового введения соединения ПЯ^ и дапсона на некоторые показатели тромбоцитов. Введение препарата дапсон в течение 30 дней приводило к изменению количественных и качественных характеристик тромбоцитов как у самцов, так и у самок (табл. 2). В частности, в сравнении с контролем у крыс обоего пола наблюдали статистически достоверное уменьшение их числа и снижение показателей тромбок-рита. При этом средний объем тромбоцитов и широта их распределения по объему (коэффициент вариации) возрастали, что свидетельствует о нарушении процесса мегакариоцитопоэза по действием дапсона [9]. Курсовое введение соединение ПЯТС1 значимых изменений показателей тромбоцитов не вызывало (табл. 2). Таблица 2 Показатели тромбоцитов крыс при курсовом введении соединения ПЯТй1 и дапсона Показатели Г руппы контроль, n = 10 дапсон, n = 10 пятс1, n = 10 самцы Тромбоциты, 109/л 450,2 ± 30,5 311,1 ± 22,2** 453,9 ± 38,5 Средний объем тромбоцитов, фл 4,8 ± 0,07 5,7 ± 0,3*** 5,0 ± 0,1 Коэффициент вариации тромбоцитов, % 16,2 ± 0,1 17,3 ± 0,5** 16,5 ± 0,2 Тромбокрит, % 0,21 ± 0,01 0,16 ± 0,01** 0,23 ± 0,02 самки Тромбоциты, 109/л 489,5 ± 39,9 258,5 ± 59,6 *** 524,6 ± 26,6 Средний объем тромбоцитов, фл 4,70 ± 0,07 5,9 ± 0,2**** 4,7 ± 0,1 Коэффициент вариации тромбоцитов, % 16,20 ± 0,08 17,5 ± 0,3**** 16,1 ± 0,1 Тромбокрит, % 0,23 ± 0,02 0,14 ± 0,03 ** 0,26 ± 0,01 *рк < 0,05; **рк < 0,02; ***рк < 0,01; ****рк < 0,001 относительно контроля. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, проведенное исследование показало, что 30-дневное введение производного диазино-на под шифром ПЯТd1, в отличие от основного проти-волепрозного препарата дапсон, не оказывает токсического влияния на морфофункциональные характеристики эритроцитов и мегакариоцитопоэз, что обусловливает его перспективность для дальнейшей разработки.

Об авторах

Андрей Владиславович Воронков

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

Email: prohor.77@mail.ru
доцент, заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии

С. А. Лужнова

ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России

г. Астрахань, Россия

С. А. Осыченко

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

Н. М. Габитова

ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры» Минздрава России

г. Астрахань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы