№ 7 (2018)

Иммунотерапия представляет собой наиболее перспективный метод лечения злокачественных опухолей в настоящее время. В данном обзоре рассмотрены основные принципы его работы: универсальность, инертность, дуализм и комплексность направленного действия. Приведена оригинальная классификация методов иммунотерапии по механизму их действия, позволяющая лучше понять особенности отдельных методов лечения. Более подробно рассмотрены способы оценки эффективности иммунотерапевтических средств и иммуноопосредованные нежелательные явления. Понимание и применение принципов иммунотерапии, рассмотренных в статье, позволит оптимизировать использование иммуноонкологических препаратов и максимально обезопасить пациента от возможных нежелательных явлений, связанных с их применением.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с аутоТГСК) является современным стандартом лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов лимфомы Ходжкина (ЛХ). ВДХТ с аутоТГСК эффективна для 50-60% пациентов при первом позднем химиочувствительном рецидиве ЛХ. Химиорезистентность определена как предиктивный фактор неблагоприятного прогноза. Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) могут проводиться при рецидивах ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК с сохраненной химиочувствительностью, предпочтительно у молодых пациентов в рамках проспективных клинических исследований. Наибольшая терапевтическая активность из изучаемых моноклональных антител выявлена у брентуксимаба ведотина. Брентуксимаб ведотин зарегистрирован для лечения пациентов с классической ЛХ после неудачи (прогрессирование или ранний рецидив) ВДХТ с аутоТГСК или пациентов, не являющихся кандидатами для ВДХТ, при неудаче двух и более линий ХТ, для консолидации после ВДХТ с аутоТГСК у пациентов с ЛХ с высоким риском возникновения рецидива или прогрессирования. Высокая активность отмечена у ингибиторов контрольных точек PD-1/ PD-L1, активирующих противоопухолевый иммунитет (ниволумаб, пембролизумаб), у пациентов с рецидивами ЛХ. Перспективные направления терапии ЛХ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.

У каждого четвертого пациента с впервые выявленной меланомой кожи имеет место метастатическая или местнораспространенная неоперабельная стадия этой опухоли, что определяет неблагоприятный прогноз течения заболевания. В данной статье представлен опыт СПбГБУЗ ГКОД в лечении метастатической меланомы у взрослых пациентов с оценкой эффективности применения ниволумабА., ингиботора PD-1. Методы. Под наблюдением находились 12 пациентов с диагнозом диссеминированной меланомы кожи, получавших лечение в СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» с 2002 г. по настоящее время. Время от момента регистрации IV стадии заболевания до начала терапии ниволумабом варьировалось от 4 до 31 месяца. Результаты. К настоящему моменту времени (май 2018 г.) только у 3 пациентов из 12 (25%) зарегистрировано прогрессирование процесса. Среднее время без прогрессирования на этапе данного анализа составляет 25,75±3,13 месяца (95% ДИ - 19,61-31,89), живы 10 (83,33%) из 12 пациентов. Среднее значение общей выживаемости сейчас составляет 28,27±2,49 месяца (95% ДИ - 23,30-33,03). Представлен клинический пример пациентки с метастатической меланомой, в т.ч. с поражением головного мозга., получавшей терапию ниволумабом. Общая выживаемость пациентки с момента установления 4-й стадии заболевания составила 3,5 годА., из них на фоне терапии ниволумабом - 2,5 года. Общая выживаемость пациентки с момента установления 4-й стадии заболевания составила 3,5 годА., из них на фоне терапии ниволумабом - 2,5 года. На данный момент состояние пациентки стабильное и клинически, и по результатам объективных методов обследования. Заключение. Предоставленные данные подтверждают высокую эффективность использования иммуноонкологических препаратов, таких как блокатор PD-1 ниволумаб, в лечении метастатической меланомы. Важно отметить, что применение ниволумаба помимо достижения объективного ответа позволяет длительно удерживать достигнутый эффект.

Обоснование. У подавляющего большинства больных с подозрением на метастазирование рака молочной железы (РМЖ) при постановке диагноза определяется люминальный тип опухоли - гормоночувствительный (HR+) с отсутствием значимой экспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2-). Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивает таким больным значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении достаточно высокого качества жизни. Однако с течением времени заболевание прогрессирует в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Появление препаратов, направленно воздействующих на регуляторы клеточного циклА., дало начало новому этапу в лечении пациентов с распространенным HR+ HER2-РМЖ. Рибоциклиб (Кискали, LEE001) является пероральным высокоселективным ингибитором циклин-зависимых киназ (CDK4/6), что приостанавливает прогрессирование клеточного цикла в фазе G1/S. Описание клинического случая. Пациентке в постменопаузе с РМЖ через 3 года после окончания адъювантной терапии летрозолом диагностирована генерализация процесса с наличием костных метастазов и висцеральным поражением. В данном клиническом опыте мы подтвердили быструю реализацию ответа на терапию рибоциклибом в сочетании с летрозолом. Частичный ответ зарегистрирован через 3 месяца (сокращение опухоли на 31%) с дальнейшей редукцией опухоли до 42% к 6-му месяцу лечения. Клинически значимое улучшение качества жизни и купирование болевого синдрома в костях отмечены уже к 8-й неделе терапии. Переносимость терапии удовлетворительная. Заключение. Пероральный высокоселективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб в реальной клинической практике представляет собой прекрасную терапевтическую опцию для пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным РМЖ.

BRCAI-ассоциированные опухоли демонстрирую уникальную чувствительность к препаратам платины, однако общая эффективность лечения остается ограниченной. Несмотря на выраженный регресс опухоли, стандартная терапия на основе препаратов платины редко приводит к патоморфологическим полным ответам. Цель исследования: оценить клиническую эффективность, безопасность, частоту полных патоморфологических ответов новой схемы неоадъювантной терапии больных BRCA1-ассоциированного рака яичников (РЯ) комбинацией митомицина С и цисплатина. Методы. В исследование вошли 217 больных РЯ, которые проходили лечение в течение 2015-2017 гг. В исследовании участвовали три онкологических центра. Все больные РЯ были подвергнуты тестированию методом полимеразной цепной реакции на предмет наличия мутаций: BRCA1 c.5266dupC [5382insC], c.4034delA [4153delA], c.181T> G [C61G], c.68_69delAG [185delAG] до начала лечения. Из 217 больных была идентифицирована 21 (10%) носительница мутаций, 12 (57%) пациенток получали комбинацию митомицина С 10 мг/м2 и цисплатина 100 мг/м2 каждые 4 недели в неоадъювантном режиме. Результаты проспективного исследования НАХТ BRCA1-ассоциированного с РЯ комбинацией митомицина С и цисплатина были сопоставлены с ретроспективными данными (n=62) НАХТ BRCA1 -ассоциированного с РЯ, подвергнутой стандартной неоадъювантной терапии. Результаты. Все 12 больных РЯ продемонстрировали объективный клинический ответ на лечение. Полная циторедуктивная операция была достигнута в отношении всех пациенток, включенных в исследование. Патологическая оценка тканей, удаленных во время операции, установила полный патоморфологический ответ (pCR) в 2 (17%) из 12 случаев. Кроме того, у одной больной был зафиксирован полный патологический ответ в яичниках и почти полный ответ в сальнике. В целом от 5 (42%) больных получен выраженный патоморфологический ответ (оценка 3, согласно [12]). Заключение. Сочетание платиновых дуплетов в сочетании с другими препаратами, активность которых не ограничивается клетками с дефицитом BRCA1, может стать перспективным химиотерапевтическим подходом. Использование платино-таксановых схем, которые являются текущим «золотым» стандартом, по-видимому, не превосходит другие режимы по эффективности у носительниц мутаций в гене BRCA1.

Рак молочной железы (РМЖ) представляет серьезную медицинскую и социальную проблему для общества. Лечение метастатического РМЖ (мРМЖ) предполагает назначение нескольких линий химиотерапии. Клинические рекомендации содержат массу вариантов для выбора схемы лечения. Однако существующие ограниченные ресурсы не всегда позволяют применять наиболее эффективную схему лечения мРМЖ. Цель исследования. Оценка влияния пероральной формы винорелбина (капсулы) на бюджет Российской Федерации по сравнению с наиболее часто используемыми и сопоставимыми по клинической эффективности парентеральными схемами лекарственной терапии распространенного мРМЖ для больных, ранее получавших антрациклины и таксаны. Методы. Для выбора оптимальной терапии распространенного РМЖ был проведен анализ затрат и «влияния на бюджет» для перорального винорелбина по сравнению с эрибулином и иксабепилоном, вводимыми внутривенно. Результаты. Анализ затрат и «влияния на бюджет» продемонстрировал положительный экономический эффект от применения перорального винорелбина в качестве альтернативной терапии распространенного РМЖ. Прогнозируемая экономия бюджетных средств в результате проведенного анализа «влияния на бюджет» на одного пациента при замене эрибулина и иксабепилона на пероральный винорелбин составляет 860 870,2руб. в год по сравнению с эрибулином и 137 615,8 руб. для иксабепилона. Заключение. Применение перорального винорелбина во 2-3-й линиях терапии распространенного мРМЖ целесообразно с позиции экономики здравоохранения.

Использование в отношении 20-25% больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) последовательного подхода к применению цитостатической терапии в виде монотерапии в качестве 1-й линии лечения позволяет достигать аналогичной выживаемости, как и при полихимиотерапии. В перечень стандартных режимов лекарственной терапии мКРР для различных линий лечения входят монотерапия фторпиримидинами и цетуксимабом. Эффективность цетуксимаба и панитумумаба показана пациентам с опухолями, не имеющим мутационных изменений в генах KRas, NRas и BRAF. В настоящее время нет данных об эффективности монотерапии цетуксимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов, селектированных по молекулярным факторам. Методы. Проведено проспективное исследование 2-й фазы терапии цетуксимабом в монорежиме пациентов с нерезектабельным мКРР без мутаций в генах KRas, NRas и BRAF, у которых не наблюдалось симптоматических проявлений опухоли. После проведения молекулярного анализа в исследование включены пациенты, ранее не получавшие лекарственной терапии по поводу распространенного заболевания, у которых не выявлено мутационных изменений ни в одном из перечисленных генов опухоли. Больные получали монотерапию цетуксимабом в стандартном режиме: нагрузочная доза - 400 мг/м2, далее - 250 мг/м2 1 раз в неделю внутривенно капельно до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП). Для независимой валидации результатов использованы ретроспективные данные об эффективности стандартной монохимиотерапии фторпиримидинами в аналогичной популяции пациентов с диким типом генов KRas, NRas и BRAF в опухолевой ткани. Результаты. Образцы опухолевой ткани 73 пациентов проанализированы на предмет наличия мутаций в генах KRas, NRas и BRAF. В 33 из 73 опухолей не обнаружено мутаций во всех 3 генах. Терапия цетуксимабом начата 21 из 33 пациентов. Данные для оценки эффекта лечения и выживаемости получены для 19 пациентов. Медиана продолжительности терапии цетуксимабом составила 3,9 месяца (95% ДИ - 2,18-5,69). Через 6 месяцев от начала терапии у 11 (57,9%) из 19 пациентов не зафиксировано прогрессирования заболевания. Медиана ВБП составила 6,4 месяца (95% ДИ - 4,31-8,39). У 2 из 19 больных отмечен частичный регресс опухолевых очагов, полных ответов на терапию не отмечено. Контроль заболевания (частичный регресс или стабилизация) достигнут в отношении 68% пациентов. Медиана общей выживаемости составила 14,9 месяца (95% ДИ - 13,1-16,7). Подгрупповой анализ не показал значимых корреляций ВБП или контроля заболевания с какими-либо из клинических характеристик пациентов. По сравнению с ретроспективными данными об эффективности монотерапии фторпиримидинами в 1-й линии терапии 19 пациентов с диким типом генов KRas, NRas и BRAF в опухолевой ткани ВБП и общая выживаемость пациентов, получавших лечение цетуксимабом, в данном исследовании значимо не различались. Заключение. Это исследование показало эффективность монотерапии цетуксимабом в 1-й линии лечения отобранных по известным молекулярным факторам больных нерезектабельным мКРР., не требующих безотлагательного проведения агрессивной полихимиотерапии. Необходимы дальнейшие исследования факторов селекции больных колоректальным раком для повышения эффективности терапии антителами к рецептору эпидермального фактора роста у пациентов отобранной подгруппы.

Проблема коррекции моторно-эвакуаторных нарушений пищеварительного трактА., развивающихся в послеоперационном периоде, крайне злободневна и актуальна в современном здравоохранении. Несмотря на возможность развития пареза кишечника после любого оперативного вмешательствА., чаще всего последний служит следствием увеличения объема операции, выполнения мультивисцеральных резекций с множественными анастомозами, а также расширенных вариантов лимфодиссекции при онкохирургических вмешательствах. Следует признать, что на сегодняшний день общепризнанной адекватной схемы профилактики и лечения послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта не разработано и требуется проведение дальнейших углубленных изучений с созданием алгоритмов действия и клинических рекомендаций.

Обоснование. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) как онкопатология давно известны онкологам. Достигнуты хорошие результаты лечения при осложненном течении НХЛ пищеварительного трактА., однако до сих пор часто регистрируется летальный исход, т.к. НХЛ пищеварительного тракта диагностируется практически на этапе развития осложнений. Описание клинического случая. Представлен клинический случай НХЛ у пациента 34 лет. На основании клинических, инструментальных, лабораторных, интраоперационных и морфологических данных установлен диагноз «неходжкинская лимфома слепой кишки». Осложнения: перфорация полого органА., разлитой каловый гнойный перитонит. Несмотря на наличие у пациента такого грозного вплоть до смертельного осложнения, как перфорация полого органа с разлитым каловым гнойным перитонитом, носящим вторичный характеР., проведено лекарственное лечение по жизненным показаниям по схеме R CHOP-21. После проведенных четырех курсов I линии химиотерапии с полным регрессом опухолевого процессА., с сформированным тонкокишечным свищом госпитализирован в хирургическое торакоабдоминальное отделение, где проведена операция в объеме комбинированно-расширенной правосторонней гемиколэктомии с обширной резекцией тонкой кишки с формированием илеотрансверзоанастомоза по типу «конец в бок». В настоящее время больной жив, при контрольном обследовании признаков рецидива и прогрессирования заболевания не зарегистрировано. Заключение. Описанный клинический случай доказывает, что лечение осложненного течения НХЛ пищеварительного тракта не бесперспективно, т.к. осложнение не является признаком запущенности онкологического процесса.