Nutritional support in the complex of medical rehabilitation at the stage of adjuvant radiation therapy of breast cancer.

Full Text

Обоснование

С 2018 года одним из приоритетных направлений деятельности здравоохранения является повышение доступности и качества онкологической помощи [1]. Благодаря применению высокотехнологичных методов диагностики и лечения, совершенствованию программ лучевой и лекарственной терапии отмечается улучшение результатов онкологического лечения, что повышает требования к качеству жизни пациентов. Медицинская помощь онкологическим больным нуждается в системном подходе, в том числе к программам реабилитации, направленным не только на восстановление трудовой и бытовой активности по завершению комплексного лечения, но и на поддержание резервов и функций организма во время проведения специализированной терапии [2, 3]. Это обусловлено тем, что длительный и многоступенчатый подход часто влечет за собой неблагоприятные последствия, которые, могут вызывать затруднения в осуществлении предусмотренного лечения. Лучевая терапия является одним из эффективных методов лечения злокачественных новообразований молочной железы, однако современные схемы и техники лучевой терапии полностью не исключили лучевых повреждений кожи, в особенности у пациентов с полихимиотерапией в анамнезе [4]. Кроме того, во время проведения лучевой терапии повышается потребность организма в энергетическом и пластическом обеспечении, что при неоптимальном питании может способствовать развитию нутритивной недостаточности [5]. Это в свою очередь вызывает нарушение обменных процессов и снижение иммунитета, приводящее к обострению хронических заболеваний, ухудшению переносимости специализированного лечения, увеличению частоты тяжелых лучевых реакций [6]. Таким образом, многоэтапный процесс онкологического лечения требует соответствующей медицинской реабилитации, в том числе нутритивной поддержки.

В настоящее время предложены различные методы физической терапии в реабилитации пациентов со злокачественными заболеваниями. Перспективным методом является воздействие низкотемпературной плазмой (НТП), которая счет полифункциональности позволяет предупредить как ранние, так и поздние нежелательные реакции, возникающие в процессе онкологического лечения. НТП образуется за счет ионизации рабочего газа и состоит из заряженных частиц, свободных электронов, ионов, инфракрасного, а также ультрафиолетового излучения. Составляющие плазменного потока оказывают антимикробное действие, способствуют синтезу коллагена и пролиферации фибробластов, образованию грануляционной ткани, а также, участвуя в процессах регуляции апоптоза, предотвращают патологическое рубцевание. [7, 8]. Все вышеперечисленное обуславливает эффективность воздушно-плазменного потока и при развитии лучевых реакций на фоне адъювантной лучевой терапии рака молочной железы (РМЖ) [9].

Высокую эффективность в лечении лучевых реакций показала общая магнитотерапия (ОМТ) [10]. За счет устранения гипоксии тканей, улучшения микроциркуляции, снижения отеков, ОМТ оказывает не только выраженный обезболивающий эффект, но и благоприятно влияет на качество сна, эмоциональное состояние и общее состояние пациентов [11].

В настоящее комплексное применение физических факторов и нутритивной поддержки разработано недостаточно, что обуславливает необходимость поиска новых методических технологий.

Цель

Оценить эффективность специализированного лечебно-профилактического питания у пациентов со злокачественными заболеваниями молочной железы и полихимиотерапией в анамнезе на этапе адъювантной лучевой терапии в комплексной медицинской реабилитации с применением низкотемпературной плазмы и общей магнитотерапии.

Методы

Дизайн исследования

Проведено простое проспективное рандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Исследование проведено с участием пациенток с диагнозом рак молочной железы в возрасте от 30-65 лет в процессе адъювантной лучевой терапии.

Критерии включения в исследование:

- рак молочной железы (С50.0-9 Злокачественное новообразование молочной железы) после проведенной полихимиотерапией в анамнезе;

- возраст от 30 -65 лет;

- этап адъювантной лучевой терапии;

- информированное согласие на участие в исследовании в письменной форме.

Критерии невключения:

• Возраст моложе 30 лет и старше 65 лет.
• Состояния, сопровождающиеся тяжелыми двигательными и координационными расстройствами, когнитивными нарушениями.
• Лихорадка неясного генеза.
• Отказ пациента от участия в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследования:    

• Отказ пациента от продолжения участия в исследовании.

Отсутствие приверженности пациента к лечению (несоблюдение рекомендаций по лечению, сроков визитов к врачу).

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Клиники им.проф. Ю.Н. Касаткина ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»(РМАНПО) Минздрава России Продолжительность исследования

Исследование выполнено в период с сентября 2022 по февраль 2023г.

Описание медицинского вмешательства

Пациентки методом простой рандомизации были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, клинико-функциональным показателям.

Пациентки основной группы (n=30) во время проведения всего курса адъювантной лучевой терапии принимали специализированный пищевой продукт лечебного профилактического питания (ЛПП) «Коктейль белковый детоксикационный для онкологических больных» (Свидетельство о государственной регистрации СГРAM.01.48.01.004.R.000088.04.20от21.04.2020) производства отечественной компании ООО «Леовитнутрио». Помимо приема ЛПП пациентам на фоне стандартной терапии проводилось воздействие низкотемпературной плазмой по сканирующей методике с помощью аппарата «Плазма 200» (Закрытое акционерное общество «Руднев-Шиляев», Москва, рег. уд. №РЗН 2019/8192 от 11.03.2019) курсом из 10 процедур, а так же общая магнитотерапия на установке магнитотерапевтической с регулировкой частоты, модуляции и индукции вращающегося магнитного поля «Магнитотурботрон» (ООО НПФ «ММЦ «МАДИН», Россия; рег. уд. № ФСР 022а2004/0613-04 от 21.09. 2004 г.), создающей равномерно вращающиеся вокруг продольной оси пациента импульсные магнитные поля с вариациями индукции от 0-3,5 мТл, с частотой 50-150 Гц, курсом из 10 процедур.

Пациентам группы сравнения (n=30) в курс медицинской реабилитации была включена общая магнитотерапия, по той же методике, что и в основной группе. Пациентки группы сравнения не получали ЛПП.

Для всех групп в программу реабилитации входили ежедневные занятия лечебной физкультурой (ЛФК) и курс индивидуальных занятий с медицинским психологом.

Пациенткам перед началом курса реабилитации, после его окончания и через 1,5 месяца проводились клинико-функциональное и лабораторное обследования, анкетирование.

Основной исход исследования

Доказана положительная роль комплексной медицинской реабилитации у пациентов с диагнозом рак молочной железы на этапе адъювантной лучевой терапии.

Анализ в подгруппах

Результаты сравнивали между двумя группами. В исследовании учитывали возраст, диагноз, локализацию поражения, степень лучевой реакции кожи, изменения состояния микроциркуляторного русла, динамику биохимических показателей крови, динамику изменений общего анализа крови. Проводилась оценка выраженности симптомов тревожности и депрессии, болевого синдрома, качества жизни.

Методы регистрации исходов

Регистрация исследуемых клинико-лабораторных, инструментальных показателей на каждого пациента в формализованную базу данных, которую затем обрабатывали статистическими методами.

Клинико-функциональное обследование включало в себя:

• общеклиническое обследование;
• оценка кожного покрова на наличие лучевых реакций по шкале оценки острых осложнений лучевой терапии RTOG;
• исследование микроциркуляции области воздействия лучевой терапии;
• оценка общего и биохимического анализа крови;

Для оценки состояния микроциркуляторного русла проводили исследование микроциркуляции с помощью аппарата лазерного диагностического «ЛАЗМА СТ», состоящего из анализатора периферического кровотока, лимфотока и коферментов ткани «ЛАЗМА-Д» И блока для температурных и электростимуляционных функциональных проб «ЛАЗМА-ТЕСТ» по ТУ 9442-011-13232373-2016.

Анкетирование включало в себя: оценку выраженности симптомов тревожности и депрессии (госпитальная шкала тревоги и депрессии; HospitalAnxietyandDepressionScale [HADS]), определение общего состояния онкологического пациента (шкала Европейской онкологической группы; EasternCooperativeOncologyGroup [ECOG]PerformanceStatusScale) и оценку выраженности болевого синдрома (БС) (визуальная аналоговая шкала [ВАШ]).

Этическая экспертиза

Исследование проводили в соответствии с принципами GCP и применимыми национальными нормами, с соблюдением прав и обеспечением безопасности и благополучия участников исследования, которые находились под защитой этических принципов, сформулированных в Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписали добровольное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после разъяснения целей, характера, продолжительности лечебных мероприятий и ожидаемых результатах реабилитации. Данное исследование было утверждено на локальном этическом комитете (протокол №13 от 27.09.22) ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Статистический анализ

В ходе исследования результаты оценивали непосредственно после окончания курса медицинской реабилитации и через 1,5 месяца. Статистическая обработка результатов осуществлялась в программе Microsoft Statistica 10.0. Для сравнения выборок использовали методы параметрического (t-критерий Стьюдента) и непараметрического анализа (критерии Краскела-Уоллиса Манна-Уитни, Вилкоксона, χ² Пирсона, χ² множественного правдоподобия). Для выявления взаимосвязи показателей использовали метод ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при значении p<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Пациенты, включенные в исследование (n=60), были разделены на 2 группы: основную (n=30) и группу сравнения (n=30). В исследуемых группах пациенты находились на этапе адъювантного дистанционного лучевого лечения на ложе удаленной молочной железы/ на оставшуюся часть молочной железы разовой очаговой дозы (РОД) 2,2Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) изоэффективной 48 - 50Гр. с ритмом облучения 5 раз в неделю и имели в анамнезе проведение неоадъювантной или адъювантной полихимиотерапии. Для пациенток всех групп начало комплекса медицинской реабилитации был с полученной СОД 13,2 Гр. Пациентки основной группы с первого дня начала ДЛТ и до завершения курса медицинской реабилитации принимали специализированный пищевой продукт диетического лечебного и диетического профилактического питания «Коктейль белковый восстанавливающий для онкологических больных». Средний возраст пациенток составлял 52±2 года. Показатель определения степени тяжести лучевых реакций по шкале RTOG в обеих группах до начала исследования составлял 0 – отсутствие лучевых реакций. Между группами не было статистически значимых различий.

Основные результаты исследования

Во всех исследуемых группах к концу проведения адъювантной ДЛТ наблюдаются симптомы местной лучевой реакции в виде лучевого дерматита, однако их интенсивность в основной группе выражена меньше, чем в группе сравнения. Результаты определения степени тяжести лучевых реакций по шкале RTOG представлены на Диаграмме 1.

 

Диаграмма 1. Динамика выраженности лучевых реакций по шкале RTOG.

Diagram 1. Dynamics of the severity of radiation reactions according to the RTOG scale

 

Во всех подгруппах до начала ДЛТ не наблюдалось лучевых реакций, однако, как видно из Диаграммы 1, по завершении курса ДЛТ и, соответственно, реабилитации в основной группе отмечались следующие результаты: II ст кожных лучевых реакций по шкале RTOG отмечалась у 13,33% (4) пациентов, I ст у 50,0% (15), отсутствие лучевого дерматита – 36,66% (11). В то время как в группе сравнения эти показатели были выше: II ст кожных лучевых реакций – 23,3% (7) пациентов, I ст у 76,6% (23), отсутствие лучевого дерматита – 0% (0). Через 1,5 месяца показатели основной группы составляли: II ст - 0% (0) пациентов, I ст у 20,0% (6), отсутствие лучевого дерматита – 80,0% (24). В то время как в группе сравнения эти показатели были выше: II ст кожных лучевых реакций – 3,3% (1) пациентов, I ст у 53,3% (16), отсутствие лучевого дерматита – 43% (13).

Анализ результатов лазерной допплеровской флоуметрии (рис.1.) перед началом исследования не выявил различия гемодинамики между группами.

 

Рисунок 1. Лазерная допплеровская флоуметрия с помощью аппарата лазерного диагностического «ЛАЗМА СТ»

Picture 1. Laser Doppler flowmetry using a laser diagnostic apparatus "LASMA ST"

 

После курса ДЛТ и комплексной реабилитации показатели микроциркуляции в области воздействия лучевой терапии ухудшились во всех группах. При сравнении групп между собой выявлены следующие тенденции (таблица 1).

 

Таблица 1 Динамика состояния микроциркуляции в основной группе и группе сравнения.

Table 1 Dynamics of the state of microcirculation in the main group and the comparison group.

 

Группа	До реабилитации	После реабилитации		через 1,5 мес
Уровень средней тканевой перфузии (ПМ), пф.ед.
Основная (n=30)	17,19±2,09		20,66±2,12*	18,47±2,11
Сравнения (n=30)	17,29±2,08		25,32±2,11*	19,75±4,17
Среднее квадратичное отклонение амплитуды кровотока (СКО), пф. ед.
Основная (n=30)	2,35±0,26		2,07±0,13*	2,21±0,21
Сравнения (n=30)	2,21±0,21		1,88±0,22*	2,09±0,19

Примечание: данные представлены в виде М±m. Различия статистически значимы между основной и группой сравнения: ^* ‒ p<0,05.

 

Перед началом исследования результаты лазерной доплерографии у пациенток всех групп не выявили достоверной разницы. Однако сразу после проведения курса реабилитации во всех группах отмечаются расстройства микроциркуляции в виде увеличения уровня сигнала – параметра микроциркуляции (ПМ) и снижением уровня флакса (СКО), что свидетельствует о развитии застойных явлений в микроциркуляторно-тканевой системе, нарушении реологических свойств крови и замедлении кровотока. Выявлены различия в показателях микроциркуляции между основной группой и группой сравнения демонстрируют более тяжелые нарушения в группе сравнения. Через 1,5 месяца показатели во всех группах имели тенденцию к нормализации.

Динамика изменения биохимических показателей крови у пациенток всех групп представлена в табл. 2.

 

Таблица 2 Динамика биохимических показателей крови; Ме (Q1; Q3)

Table 2 Dynamics of biochemical parameters of blood; Me (Q1; Q3)

Группа	Период
	Да начала приема ЛПП	после курса реабилитации	через 1,5 мес после курса реабилитации
Концентрация общего белка, г/л
Основная группа (n=30)	63,5 (62,1‒66,0)	70,1 (64,4‒71,2)	71,5 (69,3‒74,8)
Группа сравнения(n=30)	64,0 (61,8‒68,1)	60,5 (58,9‒61,4)	63,7 (63,4‒65,8)
p	>0,05	<0,05	<0,05
Содержание альбумина, г/л
Основная группа (n=30)	37,5 (33,5‒40,5)	40,1 (36,9‒42,0)	43,9 (41,7‒45,2)
Группа сравнения(n=30)	36,7 (34,1‒38,8)	31,4 (29,6‒34,1)	33,8 (30,7‒34,9)
p	>0,05	<0,05	<0,05
Содержание α1-глобулинов, г/л
Основная группа (n=30)	3,3 (2,5‒3,7)	3,2 (2,1‒3,3)	3,1 (2,8‒3,5)
Группа сравнения(n=30)	3,4 (2,1‒3,5)	5,2 (4,0‒5,3)	4,7 (3,6‒4,7)
p	>0,051	<0,05	<0,05
Содержание α2-глобулинов, г/л
Основная группа (n=30)	4,9 (4,8‒6,0)	5,4 (4,8‒8,1)	5,0 (4,2‒7,1)
Группа сравнения(n=30)	4,7 (4,3‒6,3)	8,0 (6,9‒9,0)	6,6 (5,4‒7,3)
p	>0,05	<0,05	<0,05
Содержание γ-глобулина, г/л
Основная группа (n=30)	8,1 (7,9‒9,6)	9,8 (8,8‒10,8)	15,6 (12,7‒14,9)
Группа сравнения(n=30)	7,9 (6,9‒9,5)	6,7 (5,2‒7,5)	10,9 (10,2‒13,4
p	>0,05	<0,05	<0,05
АЛТ, МЕ/л
Основная группа (n=30)	19,3 (16,4‒23,0)	19,9 (17,9‒25,3)	14,5 (13,1‒17,0)
Группа сравнения(n=30)	21,0 (17,6‒27,2)	23,6 (22,2‒32,0)	18,8 (16,0‒24,0)
p	>0,05	<0,05	<0,05
АСТ, МЕ/л
Основная группа (n=30)	18,0 (16,1‒23,8)	17,4 (16,4‒22,0)	12,2 (11,5‒16,2)
Группа сравнения(n=30)	19,0 (15,7‒24,0)	23,1 (14,9‒24,9)	17,2 (13,63‒18,7)
p	>0,05	<0,05	<0,05

Примечание: АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатамино-трансфераза; p– достоверность различий между основной группой и группой сравнения.

Показатели общего белка и альбумина у пациенток не различались до начала приема ЛПП. Однако показатели основной группы, которые получали специализированный пищевой продукт лечебного профилактического питания «Коктейль белковый детоксикационный для онкологических больных» после курса реабилитации были достоверно выше по сравнению с группой сравнения (см. табл.2) и оставались высокими через 1,5 месяца. При анализе электрофореграмм белков установлено, что после окончания курса реабилитации показатели белков острой фазы в группах достоверно различались между собой, демонстрируя наиболее высокий уровень глобулина в группе сравнения, такая же тенденция сохранялась и через 1,5 месяцев.

Показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы крови до начала исследования не имели значимых различий между группами (р>0,05). После окончания курса реабилитации отмечаются достоверные различия (см. табл.2), наиболее высокими показатели были в группе сравнения. Через 1,5 месяца данные показатели нормализовались в обеих группах.

Показатели уровня тревожности и депрессии, интенсивности БС у пациенток на этапе адъювантной лучевой терапии РМЖ представлены в табл.3.

 

Таблица 3. Динамика показателей по данным опросников: HADS (уровень тревожности и депрессии), ECOG(общее состояние), ВАШ (интенсивность БС) у пациенток на этапе адъювантной лучевой терапии РМЖ; баллы

Table 3. Dynamics of indicators according to the questionnaires: HADS (level of anxiety and depression), ECOG (general condition), VAS (intensity of PS) in patients at the stage of adjuvant radiation therapy for breast cancer; points

Период	HADS		ECOG	ВАШ
	шкала тревоги	шкала депрессии
Основная группа(n=30)
До начала курса реабилитации	9,7±1,8	8,7±1,6	3,4±1,1	7,2±1,1
После курса реабилитации	6,1±1,4*	5,9±1,2*	2,0±1,5*	4,2±0,2*
Через 1,5 мес после курса реабилитации	4,9±1,2*	4,3±1,2*	0,4±0,2*	0,7±0,1*
Группасравнения(n=30)
До начала курса реабилитации	9,4±1,6	8,3±1,5	3,5±1,1	7,3±1,0
После курса реабилитации	6,7±1,2*, #	6,2±1,3*	2,5±0,1*	4,3±1,5*
Через 1,5 мес после курса реабилитации	4,6±1,2*	4,4±1,1*	0,8±0,1*	1,9±0,4*

Примечание.^*– достоверные различия (р<0,05) внутри группы.

При анализе исходных показателей тревоги, депрессии, выраженности болевого синдрома выявлены повышенные показатели в обеих группах без значимых различий. После курса реабилитации у пациенток всех групп отмечено снижение уровня тревоги и депрессии, уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния по сравнению с исходным уровнем. Через 1,5 месяца отмечается такая же тенденция.

Нежелательные явления

Переносимость комплекса медицинской реабилитации во всех группах была хорошая, нежелательных явлений выявлено не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Полученные результаты демонстрируют эффективность комплексной медицинской реабилитации с включением нутритивной поддержки, низкотемпературной плазмы, общей магнитотерапии, а также ЛФК и занятий с медицинским психологом у пациенток с диагнозом рак молочной железы на этапе адъювантной ДЛТ.

Обсуждение основного результата исследования

В результате исследования выявлены статистически значимые различия между основной группой и группой сравнения по следующим параметрам:

тяжесть лучевых реакций по шкале оценки острых осложнений лучевой терапии RTOG, показатели гемомикроциркуляции, биохимические показатели.

Изменения кровотока в артериолах, капиллярах, венулах и артериовеннулярных анастомозах регистрируют развитие застойных явлений в тканях при лучевом воздействии и взаимосвязаны с интенсивностью клинических проявлений. Отмечено, что выраженность кожных лучевых реакций в основной группе достоверно ниже, чем в группе сравнения, что подтверждается полученными данными лазерной допплеровской флоуметрии. Это может свидетельствовать об эффективности применения ЛПП, поддержании энергетических и пластических потребностей организма на этапе адъювантной лучевой терапии. Аргоновая НТП вносит вклад в предупреждении развития лучевых дерматитов, оказывая противовоспалительное, ранозаживляющее действие, улучшая тканевую перфузию.

В исследовании продемонстрировано, что ЛПП в виде «Коктейля белкового детоксикационного для онкологических больных» положительно влияет на нутритивный статус пациентов, улучшает общее состояние пациента и переносимость терапии. Это связано с нормализацией обменных процессов, восстановлением репаративных возможностей организма, повышением иммунитета [12].

После курса комплексной медицинской реабилитации у пациенток всех групп отмечено снижение уровня тревоги, депрессии, болевого синдрома, улучшение общего самочувствия. Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии на качество жизни пациенток комплексной медицинской реабилитации. Это обусловлено действием ОМТ за счет благоприятного влияния на состояние вегетативной и центральной нервной системы, а также нормализации психоэмоционального статуса [13]. Кроме того, большой вклад оказывает работа с пациентом специалистов различных специальностей (онколог, врач-физиотерапевт, врач по ЛФК, медицинский психолог).

Заключение

В результате проведенного исследования можно сделать вывод, что включение комплексной медицинской реабилитации на этапе адъювантного лучевого лечения оказывает благоприятный эффект как на предупреждение и снижение кожных лучевых реакций, так и на поддержание нутритивного статуса. Совместное воздействие таких физических факторов как НТП и ОМТ в комплексе с ЛПП благоприятно влияет на непосредственные результаты лечения и улучшает качество жизни.

 

Дополнительная информация

 

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

 

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

Вклад авторов: И.С. Евстигнеева – концепция и дизайн статьи, физиотерапевтическое лечение пациента, написание текста и редактирование статьи; В.О. Козырева - сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание текста статьи; Е.Б. Кудрявцева - курация, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

 

Author contribution: I. S. Evstigneeva - designed the study, physiotherapy treatment of the patient, writing the text and editing the article; V. O. Kozyreva - collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the text of the article; E.B. Kudryavtseva - oversaw the project, literature review, collection and analysis of literary sources, writing and editing of the article. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Inna Evstigneeva

Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Email: evstigneevais@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9128-0965
SPIN-code: 5163-7726
Russian Federation

Valeriia Kozyreva

Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: kvo03@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1103-704X
SPIN-code: 6936-0576
Russian Federation

Elena Kudryavtseva

Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

Email: evstigneevais@mail.ru
Russian Federation

References

Supplementary files